Neurosterydy w stresie cyklach reprodukcyjnych, ciazy, okresie postpartum wyklad 3

1
Neurosterydy w stresie cyklach reprodukcyjnych,
ciazy, okresie postpartumwyklad 3

• Maria Dorota Majewska
• Instytut Psychiatrii i Neurologii
• Katedra Marii Curie Komisji Europejskiej

2
Stres

• Zaburzenie homeostazy spowodowane czynnikami
  fizycznym lub psychicznymi choroba, trauma,
  zagrozenie zycia swego lub bliskich,
  przemeczenie, utrata bliskich, utrata lub zmiana
  pracy, slub, rozwód etc.
• Towarzyszy im zespól mobilizujacych
  fizjologicznych i psychologicznych reakcji
  organizmu zmierzajacych do przywrócenia
  homeostazy badz dostosowania sie do stanu
  zaburzonej równowagi (allostaza).

3
Stresy
4
Hans Selye ojciec stresu(Dr. Stres)

• Kanadyjski fizjolog wegierskiego pochodzenia,
  stworzyl pojecie stresu. Badaniom stresu
  poswiecil 50 lat pracy naukowej.
• Jako pierwszy stworzyl hipoteze, ze szereg chorób
  somatycznych jest skutkiem niezdolnosci czlowieka
  do radzenia sobie ze stresem.
• Zjawisko to nazwal mianem niewydolnosci syndromu
  ogólnej adaptacji i opisal je w pierwszej swojej
  ksiazce na temat stresu w roku 1956 pt. The
  Stress of Life.

5
Rodzaje stresu
6
Reakcje stresowe

• Ostry stres Natychmiastowa skoordynowana
  mobilizacja calego organizmu w celu unikniecia
  lub pokonania zagrozen, lub szybkiej adaptacji do
  nich.
• Mobilizuje organizm do walki lub ucieczki,
  umozliwia przetrwanie.
• Chroniczny stres moze powodowac zmiany
  patologiczne, wynikajace z nadmiernej stymulacji
  OUN oraz ukladu hormonalnego, które prowadza do
  przyspieszonego zuzycia organizmu.

7
Typowe objawy ostrego stresu

• pobudzenie emocjonalne
• wzrost cisnienia krwi
• przyspieszenie akcji serca
• ból glowy
• ból brzucha
• przyspieszenie oddechu
• suchosc w ustach
• "gesia skórka"
• wzrost stezenia cukru we krwi

8
Choroby indukowane przez stres

• Choroby krazenia, nadcisnienie
• Udary mózgu
• Cukrzyca, zaburzenia ukladu pokarmowego
• Osteoporoza, choroby reumatyczne
• Zwiekszona podatnosc na choroby infekcyjne i
  nowotworowe
• Zaburzenia ukladu reprodukcyjnego
• Choroby psychiczne depresja, PTSD, alkoholizm,
  narkomania
• Przemeczenie, szybsze zuzycie organizmu,
  przedwczesna smierc
• W Japonii karoshi- smierc z przepracowania

9
Neuro-hormonalne reakcje stresowe

• Mózg odbiera sygnaly zagrozenia z otoczenia i
  organizmu.
• Natychmiastowe silne pobudzenie mózgu, wydziela
  sie noradrenalina (NE) i glutaminian.
• Nerwy wspólczulne stymuluja rdzen nadnerczy -
  wydziela sie adrenalina poprawia krazenie,
  zwiekszona dostawa substratów energii do miesni
  szkieletowych, mózgu i serca.
• Podwzgórze CRH (CRF)
• Przysadka ACTH (h. adrenokortykotropowy)
• Kora nadnerczy koryzol mobilizuje zródla
  energii, hamuje procesy zapalne.
• Takze neurosterydy P(S), DHEA(S) DOC, THDOC,
  Progesteron, THP

CRH
ACTH
Adrenalina NE
Ach
Kortyzol
THDOC Progesteron THP
DHEA
10
Strefy kory nadnerczy
ANGIO II VIP NPY
Strefa klebkowata (Zona glomerulosa)
5 g
ALDO
Strefa pasmowata (Zona fasciculata)
ACTH
DOC
THDOC
CORT
Strefa siatkowata (Zona reticularis)
DOC
Prog, THP
M
DHEA
ACTH
FEATAL Z
11
Os LHPAlimbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadner
czowa

• Glikokortykoidy aktywuja GR w mózgu
• Pobudzenie, czujnosc niepokój
• Wplyw na uczenie sie i pamiec
• Ujemnie sprzezenie zwrotne
• Zakonczenie reakcji stresowej
• Powrót do homeostazy

12
Neurosterydy w osiach LHPA i HPG
Os gonadalna
Os Stresowa
CRF
GnRH
(III)
THP
THP
(II)
Prog
Prog
(I)
DHEA
DHEA
Kortyzol
13
Neurosterydy i stres i mózg
Pobudzenie Niepokój Przyspieszone reakcje
Pobudzenie
Hamowanie
Hamowanie
PS DHEAS
Uspokojenie Ochrona neuronów Ujemna reakcja
zwrotna Wylaczenie reakcji stresowych
CRF
walka/ucieczka
ACTH
Kora nadnerczy
Progesteron
THP
Deoksykortykosteron
THDOC
14
Ostry stres i mózg

• Fazy stresu pogotowia, przetrwania, zmeczenia
• W róznych fazach - rózne hormony
• Silne pobudzenie neuronalne
• Hormony stresowe dzialajac na mózg uruchamiaja
  reakcje adaptacyjne.
• Zmieniaja fizjologie i zachowanie pobudzaja
  procesy niezbedne dla przezycia, hamuja
  niekonieczne dla tego (np. rozrodcze).
• Pogotowie stresowe walka lub ucieczka
• Adrenalina, noradrenalina, glutaminian
  stymuluja
• Kortyzol, PS, DHEAS stymuluja
• Faza przetrwania
• THDOC, THP hamuja, chronia mózg przez nadmierna
  stymulacja, która bylaby zabójcza, uspokajaja.
• Faza zmeczenia nadmierne zuzycie systemów

15
Chroniczny stres zmienia architekture neuronów

• Moze zmniejszac lub zwiekszac rozgalezienia
  neuronów, zaleznie od regionu mózgu.
• Dlugotrwale zmienia komunikacje neuronalna,
  wplywa na zjawiska kognitywne i emocje.
• Moze prowadzic do oslabienia koncentracji,
  procesów uczenia sie, pamieci i depresji.
• Silny, przedluzajacy sie stres moze prowadzic do
  degeneracji i obumierania neuronów.

16
Chroniczny stres remodeluje hipokamp i jadro
migdalowate
Hipokamp Krytyczny dla zwrotnego hamowania osi
LHPA przez glikokortykoidy
Atrofia Hipokamp
Hipertrofia Jadro migdalowate
Oslabienie pamieci przestrzennej, neutralnej
Wzmocnienie pamieci emocjonalnej Awersyjne
kondycjonowanie
Odwracalne
17
Chroniczny stres remodeluje hipokamp i jadro
migdalowate
CIS Chroniczny stres (immobilizacja 21 dni, 6
godz, dziennie szczur)
Hipokamp Atrofia Neurony piramidalne, region
CA3
Jadro migdalowate Hipertrofia Neurony
piramidalne (i gwiazdziste)
18
Chroniczny stres
Atrofia
Hipertrofia

• Grasica
• Gonady
• Neurony hipokampa (CA3, CA1, takze w kory
  mózgowej glutamatergiczne).
• Zahamowanie neurogenezy i przezywalnosci neuronów
  hipokampa
• Efekty
• Zaburzenia pamieci przestrzennej w sytuacjach
  neutralnych
• Adaptacyjna ochrona neuronów hipokampa i kory
  mózgowej przed nadmierna stymulacja (szkodliwa)
  

• Kora nadnerczy
• Neurony jadra migdalowatego
• Efekty
• Nasilenie stanów niepokoju, czujnosci i leku
• Wzmocnienie pamieci emocjonalnej dotyczacej
  kontekstu zagrozen
• Znaczenie adaptacyjne i ochronne
• Indukowanie depresji, apatii (negatywne)

19
Mechanizmyrestrukturyzacji neuronów podczas
stresu rola sterydów
20
Glikortykoidy w nadmiarze moga byc toksyczne dla
hipokampa

• U zwierzat poddanych chronicznemu stresowi albo
  dzialaniu glikokortykoidów atrofia hipokampa.
• Kurczenie sie drzewa dendrytów i utrata neuronów.
• Glikokortykoidy pogarszaja tez uszkodzenie
  neuronalne wynikajace z niedokrwienia i poteguja
  neurotoksyczne dzialanie glutaminianu.
• Efekty te moga byc przyczyna zaburzen
  kognitywnych i afektywnych u ludzi.
• U osób z depresja oraz zespolem potraumatycznym
  (PTSD) - chronicznie podwyzszony poziom
  glikokortykoidów) hipokampy znacznie mniejsze
  niz u osób zdrowych.

21
THP indukuje regresje neurytówpoprzez GABA(A)R
THP 10 min
THP 20 min
Czas 0

• Obserwacje wideo-mikroskopowe
• Neurony hipokampa inkubowane in vitro z TPH.
• THP skraca filopodia
• Efekt odwracalny, zalezny od GABA(A)R, blokowany
  przez pikrotoksyne.

Brinton RD, 1994
22
DHEA(S) symuluje wzrost neurytów w neuronach
(embrionalnych)
Dendryty immunoznakowane na MAP-2 (microtubule
associated protein 2)
Aksony immunoznakowane na Tau-1
DHEA
DHEAS
DHEAS
DHEA
Rozrost neurytów indukowany przez DHEA i DHEAS
zalezny od aktywacji receptora NMDA i akumulacji
Ca2 wewnatrz neuronów.
Compagnone, 1998
23
Stres mechanizm modyfikacji OUN

• Stresowe zmiany architektoniczne w hipokampie
  oraz jadrze migdalowatym moga czesciowo wynikac z
  róznej regionalnej aktywnosci neurosterydów
  hamujacych i stymulujacych.
• Ekspresja mRNA enzymów syntetyzujacych
  neurosterydy hamujace jest wieksza w hipokampie
  niz w jadrze migdalowatym. Sprzyja to regresji
  neurytów i ochronie neuronów hipokampa podczas
  stresu.
• Stres zmniejsza synteze neurosterydów hamujacych
  w jadrze migdalowatym relatywnie zwieksza
  aktywnosc neurosterydów stymulujacych
  (hipertrofia neuronów).
• GABA(A)R w hipokampie i jadrze migdalowatym maja
  rózny sklad podjednostkowy, co tez determinuje
  ich rózna wrazliwosc na neurosterydy.

24
Stresowe modyfikacje strukturalne w OUN

• Odwracalna atrofia neuronów hipokampa podczas
  chronicznego stresu moze wynikac z relatywnie
  silniejszego lokalnego dzialania neurosterydów
  hamujacych, THP i THDOC, niz stymulujacych.
• Hipertrofia jadra migdalowatego moze wynikac z
  relatywnie wiekszej lokalnej aktywnosci
  neurosterydów stymulujacych, DHEAS i PS.

25
PTSD zespól stresu pourazowego

• Ponad 300,000 amerykanskich zolnierzy oraz
  miliony cywilów w Iraku i Afganistanie cierpia
  na powazne zaburzenia psychiczne wynikajace w
  wojen.

26
PTSD - zespól stresu pourazowego

• Utrzymujaca sie silna emocjonalna reakcja na
  przerazajace urazy fizyczne lub psychiczne
• U ofiar gwaltów, napadów, wojen, zolnierzy
• Powracajace wizje traumy, leki, depresja
• Mózgi weteranów wojen, ofiar gwaltów i znecania
  sie cierpiacych na PTSD - zmniejszone hipokampy,
  zwiekszone jadra migdalowate.
• Efekty te moga wynikac z nadmiernej aktywnosci
  glutaminianu, glikokortykoidów i neurosterydów.
  
• U osób cierpiacych na PTSD - chronicznie
  podwyzszony poziom DHEAS oraz obnizony poziom THP
  we krwi.
• DHEAS moze byc odpowiedzialny za hipertrofie
  jadra migdalowatego i powtarzajace sie ataki
  paniki.

27
Neurosterydy w cyklach reprodukcyjnych kobiet
28
Neurosterydy w cyklach miesiecznych u kobiet
owulacja
DHP
THP
PS
Progesteron
LH
f. lutealna
f. folikularna
29
Neurosterydy w cyklu miesiecznym
DHEA
THP
30
Progesteron i THP u kobiet w ciazy
THP
31
THP zwieksza aktywnosc GABA(A)R w mózgu
ciezarnych samic szczura uspokaja, dziala
nasenne
Wiazanie muscimolu
Majewska et al., 1989
32
W ciazy zmienia sie aktywnosc GABA(A)R w macicy
Majewska et al., 1989
33
Neurosterydy kontroluja kurczliwosc macicy
PS
THP
THP
THP
Majewska Vaupel, 1991
34
Neurosterydy w ciazy

• Wysoki poziom neurosterydów hamujacych (THP)
  podczas ciazy wplywa na funkcje mózgu
• Dziala uspokajajaco, nasennie, przeciwdrgawkowo
• Poprawia apetyt
• Hamuje kurczliwosc macicy, chroniac przed
  przedwczesnym porodem

35
Wymiana hormonów miedzy matka plodem

• Krazenie plodowe

• Kora nadnerczy plodu produkuje duze ilosci DHEAS.
• Wydzielanie DHEAS silnie wzrasta przed porodem.
• Poziom DHEAS we krwi noworodka najwyzszy
  kiedykolwiek w zyciu czlowieka.

36
DHEAS jeden z sygnalów inicjujacych poród

• Plodowy DHEAS i kortyzol sa sygnalami (m.in.)
  inicjujacymi rozpoczecie porodu.
• Wyzszy poziom DHEAS w krwi pepowinowej plynacej
  od plodu (tetniczej) niz do plodu.
• DHEAS zwieksza kurczliwosc macicy.
• Równoczesnie przed porodem zmniejsza sie synteza
  THP w macicy.
• Wyzsze stezenie DHEAS w krwi plodu i matki
  koreluje z szybszym porodem i lepszym stanem
  noworodka.

37
Hormony stresowe we krwi pepowinowej plodów
(tyg. 26-40)
Plód zahamowany w rozwoju
ACTH
Normalny plód
Kortyzol
DHEAS
38
THP wzrasta we krwi kobiet podczas porodu (w
macicy ilosc THP sie zmniejsza)
Spontaniczny
THP
Cesarski elektywny
Cesarski pogotowie
Wyzszy poziom Prog i THP podczas spontanicznego
porodu we krwi matki oraz pepowinowej
dzialanie uspokajajace
Progesteron
39
Depresja ponatalna (post partum depresion)

• 10-50 kobiet cierpi na jakas forme PPD.
• Po porodzie - gwaltowny spadek stezenia Prog i
  THP we krwi oraz zmniejszony poziom GABA i THP w
  mózgu matki.
• Nasilenie stanów niepokoju i depresji
• PPD moze byc forma naturalnego odstawiania
  uspokajajacego hormonu, THP, analogiczna do
  odstawiania leków anksjolitycznych (np.
  benzodiazepin).
• Moze miec znaczenie ewolucyjne zwieksza
  czujnosc matki oraz agresje wobec obcych i
  zwieksza bezpieczenstwo noworodka.

40
Progesteron, prekursor THP, skuteczny w leczeniu
PPD
Symptomy PPD przed i po terapii progesteronem
(N30)
41
Podsumowanie

• Neurosterydy uczestnicza w modyfikacji funkcji
  mózgu podczas stresu - w róznych fazach stresu
  aktywne rózne sterydy stymulujace lub hamujace,
  ochronne.
• Nadmiar DHEAS uczestniczy w PTSD.
• Dzialajac poprzez GABA(A)R i NMDA zmieniaja
  aktywnosc wielu neurotransmiterów.
• Remodeluja polaczenia synaptyczne w hipokampie i
  jadrze migdalowatym.
• Zmieniaja rózne funkcje mózgu podczas ciazy i po
  porodzie.
• Moga zmieniac je podczas cykli miesiecznych.
  

42
KONIEC
Dziekuje
43
END
44
Chroniczny stres zmienia neurony

• Atrofia neuronów hipokampa
• Hipertrofia neuronów jadra migdalowatego

Kontr.
Stres
Hipokamp
Jadro migdalowate
45
Synergiczne hamujace lub pobudzajace dzialanie
neurosterydów
Na
Stymulacja neuronów
Hamowanie neuronów