Meandry farmakoterapii w okresie ciazy i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszlym Uwarunkowania genetyczne terapii

1
Meandry farmakoterapii w okresie ciazy i
laktacji oraz w wieku rozwojowym i
podeszlymUwarunkowania genetyczne terapii

• Lek. Melania Mikolajczyk
• Klinika Chorób Wewnetrznych, Diabetologii i
  Farmakologii Klinicznej UM w Lodzi

2
Odrebnosci farmakoterapii w okresie ciazy
3
Pojecie teratogenu

• Czynnik zewnetrzny, który oddzialujac na
  tkanki we wczesnym okresie rozwoju powoduje
  powstawanie odchylen przekraczajacych granice
  osobniczych zmiennosci fenotypowych lub defektów
  czynnosci metabolicznych
• definicja Landauera z 1972 roku

4
Okresy zycia plodowego

• Stadium blastocysty (do 16. dnia od zaplodnienia)
  
• Organogeneza (od 17. do 60. dnia)
• Histogeneza i dojrzewanie funkcjonalne
• (od 60. dnia do porodu)

5
Rodzaje uszkodzen plodu

• gametopatie (sa wynikiem uszkodzen gamet przed
  zaplodnieniem, nastepstwem sa aberracje
  chromosomalne)
• blastopatie (moze nastapic obumarcie embrionu lub
  prawidlowy rozwój, wyjatek stanowi etanol moze
  pozostawic trwale nastepstwa)
• embriopatie ( wrodzone wady rozwojowe)
• fetopatie (uszkodzenie narzadów, ale nie ich
  wadliwe wyksztalcenie)

6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
Klasyfikacja leków wg FDA pod wzgledem ich
stosowania u kobiet w ciazy

• Kategoria A
• Kategoria B
• Kategoria C
• Kategoria D
• Kategoria X

9
Kategoria A

• Kontrolowane badania kliniczne u kobiet w ciazy
  nie wykazaly dzialania teratogennego leku.
• Lek bezpieczny w okresie ciazy.

10
Kategoria B

• Badania doswiadczalne na zwierzetach nie wykazaly
  ryzyka dzialania teratogennego leku.
• Nie przeprowadzono kontrolowanych badan u kobiet
  w ciazy.

11
Kategoria C

• Badania doswiadczalne na zwierzetach wykazaly
  dzialanie teratogenne lub embriotoksyczne leku.
• Brak potwierdzenia na podstawie kontrolowanych
  badan klinicznych u kobiet w ciazy.
• Lek moze byc stosowany u kobiet w ciazy tylko
  wówczas, gdy korzysci z jego podania przewyzszaja
  ryzyko niekorzystnego wplywu na plód.

12
Kategoria D

• Wystepuje potwierdzone ryzyko dzialania
  teratogennego na plód ludzki.
• Lek moze byc stosowany tylko w stanach zagrozenia
  zycia matki w sytuacji, gdy nie ma alternatywnych
  leków z wyzej wymienionych kategorii lub gdy leki
  te sa nieskuteczne.

13
Kategoria X

• Lek o wysokim ryzyku dzialania teratogennego.
• Stopien ryzyka zdecydowanie przewyzsza
  potencjalne korzysci ze stosowania leku.
• Lek bezwzglednie przeciwwskazany u kobiet w ciazy

14
Leki o szczególnie wysokim ryzyku dzialania teratogennego Leki najczesciej stosowane w okresie ciazy
leki cytotoksyczne metale ciezkie tyreostatyki retinoidy leki przeciwpadaczkowe leki przeciwcukrzycowe leki przeciwkrzepliwe NLPZ antybiotyki leki hipotensyjne leki przeciwcukrzycowe leki przeciwkrzepliwe leki przeciwpadaczkowe
15
NLPZ w ciazy

• Paracetamol lek z wyboru
• osrodkowy mechanizm dzialania brak hamowania
  syntezy PG na obwodzie
• kategoria B wg FDA (z dodatkiem kofeiny -
  kategoria C)
• dozwolony we wszystkich trymestrach ciazy
• wzglednie bezpieczny, jesli jest stosowany przez
  krótki okres w dawkach terapeutycznych
• UWAGA na dzialanie nefrotoksyczne i
  hepatotoksyczne

16
NLPZ w ciazy

• Kwas acetylosalicylowy
• standardowy teratogen dla zwierzat nie
  udowodniono takiego dzialania u plodów ludzkich
• stosowany w dawkach wyzszych niz antyagregacyjne
  stwarza wysokie ryzyko dzialan niepozadanych,
  zwlaszcza w III trymestrze i okresie
  okoloporodowym
• kategoria C wg FDA
• w III trymestrze i okresie okoloporodowym
  kategoria D

17
NLPZ w ciazy

• Kategoria C wg FDA
• Naproksen
• Ibuprofen
• Diklofenak (kat D w III trymestrze)
• Ketoprofen (kat D w III trymestrze)
• Indometacyna (kat D jesli stosowana dluzej niz 48
  godzin, po 34 hbd lub w okresie okoloporodowym)
• Kategoria D wg FDA
• Fenylbutazon (?)
• Metamizol (?)

18
Antybiotyki z wyboru u kobiet w ciazy

• Penicyliny
• Cefalosporyny (zwlaszcza I i II generacji)
• Makrolidy erytromycyna, azytromycyna kat B
• (z wyjatkiem klarytromycyny kat C)

19
Antybiotyki przeciwwskazane w ciazy

• Fluorochinolony
• Tetracykliny
• Aminoglikozydy
• Sulfonamidy
• Nitrofurantoina (nie stosowac w I trymestrze oraz
  krótko przed rozwiazaniem)
• Metronidazol (nie stosowac w I trymestrze)
• Kotrimoksazol (nie stosowac w I trymestrze oraz
  krótko przed rozwiazaniem)
• Chloramfenikol

20
Tetracykliny

• Hipoplazja ukladu kostnego
• Zaburzenia wzrostu kosci
• Niedorozwój i przebarwienia szkliwa zebów
• Uszkodzenie watroby plodu zóltaczka jader
  podkorowych mózgu
• Zwiekszenie ryzyka wystapienia stluszczenia
  watroby i uszkodzenia nerek u ciezarnych

21
Aminoglikozydy

• Ryzyko uszkodzenia ucha wewnetrznego plodu
• ? trwala gluchota

22
Fluorochinolony

• Ryzyko wystapienia zaburzen rozwoju chrzastek
  wzrostowych
• Ryzyko wystapienia artropatii

23
Sulfonamidy

• Wypieranie bilirubiny z polaczen z bialkami
  ?nasilenie zóltaczki jader podkorowych mózgu

24
Nitrofurantoina

• Niedokrwistosc hemolityczna u noworodka
• (w III trymestrze ciazy) ze wzgledu na
  niedojrzalosc ukladu
• enzymatycznego watroby

25
Metronidazol

• przeciwwskazany w I trymestrze ciazy (ryzyko
  uszkodzenia OUN i ukladu krwiotwórczego,
  zaburzenia czynnosci zoladka i jelit u plodu)
• bezpieczniejsze jest stosowanie miejscowo
  dzialajacych preparatów

26
Chloramfenikol

• aplazja szpiku u plodu
• zapasc sercowo-naczyniowa u noworodka (zespól
  szarego dziecka)

27

• Pytanie Czy bedziemy leczyc bezobjawowy
  bakteriomocz u kobiety ciezarnej?

28
Bezobjawowy bakteriomocz lub zakazenie pecherza
moczowego u kobiet w ciazy

• Leki przeciwbakteryjne I rzutu (3 -7 dni)
• amoksycylina
• amoksycylina/kwas klawulanowy
• cefaleksyna
• cefuroksym
• nitrofurantoina
• Leki przeciwbakteryjne II rzutu (jednorazowe
  podanie)
• fosfomycyna
• ww leki kat B

29
Odmiedniczkowe zapalenie nerek u kobiet w ciazy

• Antybiotyk (14 dni)
• amoksycylina z kwasem klawulanowym
• cefuroksym
• ceftriakson
• (nie nalezy zalecac nitrofurantoiny do
  stosowania tylko w zapaleniu
• dolnych dróg moczowych)
• Rozwazyc podaz antybiotyku dozylnie
• Wykonac posiew moczu
• Rozwazyc hospitalizacje
• W razie potrzeby nawodnic chora

30
Nadcisnienia tetnicze w ciazy

• Klasyfikacja
• Nadcisnienie tetnicze wczesniej istniejace -
  rozpoznawane do 20 hbd, zwykle utrzymujace sie
  gt42 dni po porodzie
• Nadcisnienie tetnicze ciazowe rozpoznawane po
  20 hbd, ustepuje w wiekszosci przypadków w ciagu
  42 dni po porodzie (st. przedrzucawkowy
  znaczny bialkomocz, uposledzona perfuzja
  narzadowa)
• Nadcisnienie tetnicze wczesniej istniejace z
  nalozonym nadcisnieniem tetniczym ciazowym z
  bialkomoczem nadcisnienie wczesniej istniejace
  z nalozonym nadcisnieniem ciazowym z bialkomoczem
• Nadcisnienie tetnicze niesklasyfikowane przed
  porodem rozpoznane po 20 hbd, nieznane
  wczesniejsze wartosci BP

Wytyczne ESH/ESC 2013
31
Kryteria rozpoznania

• Takie jak w populacji ogólnej
• SBP 140 mmHg i/lub DBP 90 mmHg

32
Nadcisnienia tetniczego w ciazy

• Nalezy rozwazyc wczesne leczenie hipotensyjne
  przy wartosciach
• BP 140/90 mm Hg u kobiet z
• Nadcisnieniem tetniczym wywolanym ciaza (z
  bialkomoczem lub bez niego)
• Z nadcisnieniem rozpoznanym przed ciaza z
  nakladajacym sie nadcisnieniem ciazowym
• Z nadcisnieniem tetniczym z powiklaniami
  narzadowymi lub z objawami
• Farmakoterapia jest wskazana u wszystkich
  pacjentek, jezeli
• BP jest 150/95 mm Hg

33
Nadcisnienia tetniczego w ciazy

• bezwzglednie przeciwwskazane sa
• ACE inhibitory
• sartany (kat D)
• inhibitory reniny

34
Nadcisnienia tetniczego w ciazy

• doustnie
• Leki I rzutu
• metyldopa (kat B)
• labetalol (kat C)
• nifedypina (kat C)
• Leki II rzutu
• mozna rozwazyc betaadrenolityki i diuretyki

35
Nadcisnienia tetniczego w ciazy stany nagle

• Gdy SBP 170 mmHg lub DBP 110 mmHg
• labetalol i.v (kat C)
• nitrogliceryna i.v. (kat --)
• nitroprusydku sodu i.v. (kat C) (przedluzone
  podawanie nitroprusydku sodu wiaze sie ze
  zwiekszonym ryzykiem zatrucia plodu cyjankami )

36
Cukrzyca w ciazy

• Klasyfikacja
• 1. Cukrzyca przedciazowa (PGDM, pregestational
  diabetes
• mellitus) gdy w ciaze zachodzi kobieta
  chorujaca
• juz na cukrzyce
• 2. Hiperglikemia po raz pierwszy rozpoznana w
  trakcie ciazy
• cukrzyca w ciazy 
• cukrzyca ciazowa (GDM gestational diabetes
  mellitus)

Zalecenia kliniczne PTD 2014
37
Kryteria rozpoznawania

• cukrzyca w ciazy 
• - glikemia na czczo 7 mmol/l (126 mg/dl)     -
  lub glikemia gt11,1 mmol/l (200 mg/dl) w 2. godz.
  OGTT 75 g - lub glikemia przygodna 11,1 mmol/l
  (200 mg/dl) z towarzyszacymi objawami
  hiperglikemii 
• b) cukrzyca ciazowa (GDM gestational diabetes
  mellitus)
• rozpoznawana miedzy 24-28. tygodniem ciazy na
  podstawie wyników 75 g OGTT- glikemia na czczo
  5,16,9 mmol/l (92125 mg/dl) - po 1 godz. 10,0
  mmol/l (180 mg/dl) - po 2 godz. 8,511,0 mmol/l
  (153199 mg/dl)

38
Cukrzyca w ciazy

• insuliny ludzkie - bezpieczenstwo jest
  udowodnione w ciazy
• insuliny analogowe - bezpieczenstwo stosowania
  insulin lispro i glarginy wykazano w szeregu
  badan obserwacyjnych, a insulin aspart i detemir
  takze w badaniach randomizowanych
• (kat C)

39
Cukrzyca w ciazy

• intensywna insulinoterapia metoda wielokrotnych
  wstrzykniec
• insulinoterapia metoda ciaglego podskórnego wlewu
  insuliny (CSII, continuous subcutaneous insulin
  infusion)
• kwalifikacja i prowadzenie chorych w
  osrodkach diabetologicznych
• posiadajacych doswiadczenie w terapii
  CSII
• terapie pompowa najlepiej rozpoczac na
  etapie planowania
• lub we wczesnej ciazy (do 12. tygodnia)

40
Cele leczenia

• Stezenie HbA1c u kobiet z cukrzyca przedciazowa
  nalezy oznaczac co 6 tygodni i dazyc do wartosci
  lt 6,0.
• Brak dowodów na uzytecznosc HbA1c jako narzedzia
  monitorowania kontroli metabolicznej w GDM.
• W samokontroli
• na czczo i przed posilkami 6090 mg/dl (3,35,0
  mmol/l)
• w 1. godz. po posilkach lt 120 mg/dl (lt 6,7
  mmol/l)
• miedzy godzina 2.00 a 4.00 gt 60 mg/dl (gt 3,3
  mmol/l).

41
Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w
ciazy

• Heparyne, zarówno HNF jak i HDCz, mozna stosowac
  w ciazy
• (kat. C ) - nie przechodzi przez lozysko.
• Moze powodowac jednak rozwój osteoporozy oraz
  wystapienie trombocytopenii u matek
• Wykazano zwiazek miedzy stosowaniem heparyny a
  podwyzszonym ryzykiem krwawien okoloporodowych

42
Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w
ciazy

• Kwas acetylosalicylowy (kat C)
• 75 mg/dobe do konca I trymestru ciazy u
  kobiet ciezarnych obciazonych duzym ryzykiem tzn.
  stan przedrzucawkowy we wczesnym okresie ciazy,
  która zakonczyla sie przedwczesnym porodem lub
  wiecej niz jedna ciaza powiklana stanem
  przedrzucawkowym

43
Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w
ciazy

• Pochodne kumaryny (acenokumarol, warfaryna) sa
  przeciwwskazane w ciazy (kat X)
• Stosowane pomiedzy 6. a 9. tyg. ciazy moga
  powodowac hipoplazje nosa oraz zaburzenia rozwoju
  kostnego
• Stosowane podczas II i III trymestru moga
  powodowac wylewy do OUN i stac sie przyczyna
  slepoty i gluchoty plodu oraz maloglowia,
  wodoglowia, czy atrofii nerwu wzrokowego.
• Stosowanie tych leków 24 tyg. przed porodem
  grozi okoloporodowymi krwawieniami u dziecka
• Dopuszczalne stosowanie doustnych leków
  przeciwzakrzepowych miedzy 14. a 34. tygodniem
  ciazy ???

44
Leki przeciwpadaczkowe w ciazy

• Badania wskazuja, ze ryzyko wystapienia powaznych
  wad u plodu wynosi okolo 3 w przypadku
  monoterapii i wzrasta do okolo 17 w przypadku
  stosowania dwóch lub wiecej preparatów
• Zaleca sie monitorowanie terapii (TDM) wzrost
  ryzyka dzialanie teratogennego wraz ze wzrostem
  dawki
• Koniecznosc stosowania najnizszej skutecznej
  dawki wylacznie w monoterapii
• Lek z wyboru lamotrygina? (kat C) (obserwacje
  na podstawie malych liczebnosci prób)

45
Leki przeciwpadaczkowe w ciazy

• Wysokie ryzyko dzialania teratogennego
• kwas walproinowy defekty cewy nerwowej (kat X)
• fenytoina rozszczep wargi i/lub podniebienia
  (kat D)
• karbamazepina rozszczep kregoslupa i
  spodziectwo (kat D)

46
Odrebnosci farmakoterapii w okresie laktacji
47

• Wspólczynnik podzialu mleko-osocze (M/P)
• Leki o wspólczynniku M/P powyzej 1 w wiekszym
  stopniu przenikaja do mleka i organizmu
  karmionego dziecka
• M/P zalezy od
• Rozpuszczalnosci leku w tluszczach
• Masy czasteczkowej leku
• Zdolnosci do wiazania z bialkami
• Dawki leku i wielokrotnosci jej podawania
• pH surowicy i mleka matki

48
Leki hamujace laktacje

• Lewodopa
• Pirydoksyna
• Doustne srodki antykoncepcyjne
• Atropina
• Bromokryptyna
• Kalcytonina
• Kodeina
• Leki moczopedne

49
Leki nasilajace laktacje

• Metoklopramid
• Cymetydyna
• Teofilina
• Amfetamina
• pochodne fenotiazyny
• Haloperidol
• Imipramina
• a-metyldopa

50
Odrebnosci farmakoterapii w wieku rozwojowym
51
Odrebnosci farmakodynamiki w okresie rozwojowym

• Przyklady
• kwas acetylosalicylowy ( 14r.z. Moze powodowac
  zespól Reya)
• fluorochinolony, glikokortykosteroidy
  (niekorzystny wplyw na chrzastki wzrostowe)
• tetracykliny (niekorzystny wplyw na rozwój zebów)

52
Metody obliczania dawek dla dzieci przyjmuja za
podstawe

• Mase ciala
• Powierzchnie ciala
• Zalezny od wieku odsetek dawki dla doroslego

53

• 1. Regula Frieda
• dziecko lt1 r.z. (wiek dziecka w miesiacach/150
  miesiecy) srednia dawka dla doroslego
• 2. Regula Jounga
• dziecko 1-12 r.z. (wiek dziecka w latach)/(wiek
  dziecka w latach 12)srednia dawka dla
  doroslego
• 3. Regula Clarka
• dawka dla dziecka (waga dziecka w
  funtach/150)srednia dawka dla doroslego
• 4. Regula powierzchni ciala
• dawka dla dziecka (powierzchnia ciala w
  m²/1,73)srednia dawka dla doroslego

54
Odrebnosci farmakoterapii w wieku podeszlym
55
Pacjent w wieku podeszlym

• 65 latek rózni sie od 85 latka
• wazny jest stan biologiczny a nie metryka pacjenta

56
Problemy terapeutyczne u pacjentów w wieku
podeszlym

• zmiana wrazliwosci na dzialanie leków (obnizenie
  kwasowosci soku zoladkowego, zmniejszenie
  powierzchni wchlaniania z jelit, spowolnienie
  perystaltyki jelit, stluszczenie watroby,
  obnizenie stezenia albumin w osoczu, spadek
  przeplywu nerkowego)
• polipatologia (wielochorobowosc)
• niespecyficznosc objawów chorobowych
• politerapia wzrost ryzyka interakcji i dzialan
  niepozadanych
• polipragmazja (niewlasciwa politerapia)
• terapia prowadzona przez kilku lekarzy (brak
  przeplywu informacji)
• problemy z przestrzeganiem zalecen lekarskich
• niewykupywanie leków
• naduzywanie leków OTC
• letnie pogorszenie stanu zdrowia

57
Leczenie pacjenta w wieku podeszlym

• Próba odpowiedzi na pytania
• Czego nie zdiagnozowano
• Ocena zasobów narzadowych
• Ocena funkcji mózgu, sily miesniowej, predkosci
  chodu
• Sprawdzenie czy pacjent realizuje zalecenia
  lekarskie
• INDYWIDUALIZACJA LECZENIA

58
Leczenie pacjenta w wieku podeszlym

• Decydujemy które leki usuwamy a które zostawiamy
• Podajemy leki o najmniejszym potencjale
  szkodliwosci (pomocna Lista Beersa)
• Zaczynamy leczenie od malych dawek - start low go
  slow
• Kontrolujemy pacjenta i dostosowujemy dawki leków
  do etapów chorób przewleklych

59
Kaskady leczenia

• Przyklady
• ACEI/ARB diuretyki petlowe NLPZ (Triple
  Whammy potrójny cios) ?niewydolnosc nerek ?zgon
• ACEI/ARBAA ? hiperkaliemia, niewydolnosc nerek ?
  zgon
• ACEI/ARB a-bloker ? ?RR ? upadki ? zlamania
• Bóle osteoporotyczne ? NLPZ ? zlamania
• ß-bloker ?bóle konczyn dolnych ? NLPZ ? ? RR

60
Nadcisnienie tetnicze

• 50 dawki stosowanej u ludzi mlodych
• Oslabienie odruchu z baroreceptorów ryzyko
  gwaltownych ortostatycznych spadków cisnienia
  (niedokrwienie mózgu, serca, nerek)
• Blokery kanalu wapniowego (zaparcia, obrzeki
  konczyn dolnych)
• ß-blokery (niekorzystny wplyw na profil lipidowy,
  stany hipoglikemiczne o nietypowym obrazie
  klinicznym)
• Preparaty zawierajace rezerpine (nasilenie
  depresji)

61
Zespól Wielofunkcyjnej Niewydolnosci Mózgu - ZWNM

• Wspólwystepowania u jednego pacjenta
• zespolu otepiennego
• zespolu parkinsonowskiego
• zespolu depresyjnego

62
Leki dzialajace na OUN preferowane u osób
starszych

• Zespól otepienny
• Inhibitory acetylocholinesterazy (ChEls)
  Donepezil, Riwastygmina, Reminyl
• Antagonista receptora NMDA Memantyna
• Zespól parkinsonowski
• Agonisci dopaminy Madopar, Nakom Sinemet,
  Bromokryptyna, Ropinirol
• Zespól depresyjny
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i
  noradrenaliny (SNRI)
• Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

63
Leki dzialajace na OUN preferowane u osób
starszych

• Leki przeciwpsychotyczne
• Preferowane neuroleptyki nowego typu Quetiapina,
  Olanzapina, Risperidon
• Unikamy starych neuroleptyków (Haloperidol,
  Promazyna, Fenactil nokaut mózgu)
• Leki przeciwdrgawkowe
• Preferowane Depakina, Amizepin

64
Leki dzialajace na OUN preferowane u osób
starszych

• Leki nasenne
• Pochodne benzodiazepiny (BDZ)
• preferujemy BDZ o krótkim okresie póltrwania
  (zolpidem, zopiklon, oksazepam)
• unikamy stosowania leków o dlugim okresie
  póltrwania (diazepam, tranxene)
• zaczynamy od malych dawek
• u pacjentów przyjmujacych przewlekle BDZ nie
  odstawiamy leków (zespól odstawienia)
• uposledzaja funkcje poznawcze, oslabiaja sile
  miesniowa, upadki, depresja, uzaleznienie

65
NLPZ

• Wysokie ryzyko dzialan niepozadanych ze strony
  przewodu pokarmowego i OUN
• Unikac leków silnie dzialajacych (indometacyna,
  fenylbutazon), o przedluzonym uwalnianiu
  (diklofenak) i dlugim okresie póltrwania
  (piroksykam)
• W razie wskazan stosowac pochodne kwasu
  fenylopropionowego (ibuprofen, naproksen)

66
Antybiotyki i chemioterapeutyki

• Tetracykliny (dzialanie kataboliczne na bialka)
• Fluorochinolony (dezorientacja, splatanie,
  psychozy)
• Aminoglikozydy (dzialanie oto- i nefrotoksyczne)

67
Ogólne zasady farmakoterapii w okresie ciazy i
laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszlym

• unikanie politerapii
• wybór prostych schematów dawkowania
• stosowanie leków dobrze znanych, o
  udokumentowanej skutecznosci i bezpieczenstwie
• stosowanie najnizszych skutecznych dawek leków
• stosowanie z ostroznoscia leków silnie
  dzialajacych o waskim indeksie terapeutycznym

68

• Uwarunkowania genetyczne terapii

69
Farmakogenetyka

• wplyw czynników dziedzicznych na dzialanie
  leków w organizmie
• polimorfizm genu dla enzymu lub genów
  regulacyjnych
• ?
• zmiana ilosci lub aktywnosci enzymu
• ?
• zmiana w zakresie dzialania leków
• ?
• konsekwencje kliniczne

70
cd. Farmakogenetyka

• Rodzaje enzymopatii genetycznych
• ilosciowe (brak lub niedobór enzymu)
• jakosciowe (zaburzenia syntezy)
• Odmienna reakcja na leki jako wynik
• zmian farmakodynamiki ? zmieniony wplyw leków na
  organizm
• zmian farmakokinetyki ? zmieniony wplyw organizmu
  na losy leków
• Konsekwencje enzymopatii
• zmniejszona aktywnosc lub brak enzymu
  metabolizujacego lek
• wystepowanie enzymów atypowych (rózne postaci
  cholinoesterazy)
• obecnosc enzymów, które fizjologicznie nie
  wystepuja (np. esteraza atropinowa)

71

• Najczestsze enzymopatie uwarunkowane genetycznie
  
• niedobór transferazy glukuronianowej
• rózna aktywnosc acetylotransferazy
• niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
• niedobór reduktazy methemoglobinowej
• niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy
• zaburzenia syntezy porfiryn
• rózna aktywnosc izoenzymów CYP450

72

• Konsekwencje kliniczne
• objawy przedawkowania leku po malych dawkach leku
  
• brak efektu terapeutycznego na skutek zbyt
  szybkiej dezaktywacji leku lub zmniejszonej
  zdolnosci aktywacji proleku
• bardzo rzadki lub niezwykly objaw niepozadany
• toksycznosc
• wplyw na czestosc wystepowania niektórych chorób,
  zwlaszcza niektórych typów nowotworów

73

• Niedobór transferazy glukuronianowej
• zmniejszona zdolnosc do powstawania
  rozpuszczalnych w wodzie i nieaktywnych
  biologicznie mono- i diglukuronianów, a w
  konsekwencji objawy toksyczne po podaniu leków
  wydalajacych sie tym sposobem
• leki przeciwbólowe i przeciwzapalne
  (paracetamol)
• chemioterapeutyki (sulfonamidy)
• leki wplywajace na OUN (opioidy)
• hormony (glikokortykosteroidy)
• witaminy (witamina K)
• inne (probenecyd)
• Leczenie fenobarbital

74

• Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
• zaburzenie metabolizmu glukozy w krwinkach
  czerwonych hemoliza po podaniu leków takich
  jak
• leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (salicylany)
  
• chemioterapeutyki (sulfonamidy)
• pochodne chinoliny (chinidyna)
• inne (probenecyd)

75

• Niedobór reduktazy methemoglobinowej
• methemoglobinemia po podaniu leków takich jak
• leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol)
  
• chemioterapeutyki (sulfonamidy)
• pochodne chinoliny (chinidyna)
• inne (sole bizmutu)

76

• Rózna aktywnosc acetylotransferazy
• zmniejszona aktywnosc ? zmniejszenie stopnia
  metabolizmu izoniazydu ? objawy zapalenia
  wielonerwowego po podaniu zwyklych dawek
• zapobieganie witamina B6
• Niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy
• przedluzenie dzialania zwiotczajacego po podaniu
  suksametonium (Chlorsuccilin)
• Zaburzenia syntezy porfiryn
• porfiria watrobowa po podaniu barbituranów,
  anksjolityków

77

• Rózna aktywnosc izoenzymów CYP450
• polimorfizm dotyczacy CYP2D6 (sparteiny-debryzochi
  ny)
• leki antyarytmiczne
• neuroleptyki
• opioidy
• polimorfizm dotyczacy CYP2C19 (mefenytoiny)
• barbiturany
• diazepam
• omeprazol

78
Farmakogenetyka - diagnostyka

• Wskazania ? objawy sugerujace enzymopatie
  genetyczne
• badanie genotypu
• badanie DNA limfocytów krwi obwodowej
• badanie fenotypu
• ocena stosunku stezen substancji testowanej
  (metabolizowanej przez dany enzym) i jej
  metabolitów posrednia informacja o aktywnosci
  enzymów