Glikoliz

1
Glikoliz

• Uzm. Dr. Kadir Okhan AKIN

2
GLIKOLIZ

• Glikolitik yol, glukozun enerji (ATP ve NADHH)
  ve diger metabolik yollara ara ürün saglamak için
  pirüvata kadar yikilmasidir.
• Glikoliz tüm dokularda olusur.
• Glukoz karbonhidrat (kh) metabolizmasinin
  merkezinde yer alir çünkü hemen hemen tüm
  sekerler glukoza dönüstürülebilir.
• Glukozun pirüvata kadar yikim sürecine glikoliz
  adi verilir. Pirüvatin bundan sonraki kaderi
  ortamin oksijenizasyon derecesine, dokunun
  mitokondrisi olup olmamasi gibi faktörlere bagli
  olarak belirlenir. Glikoliz hem aerob hem de
  anaerob sartlarda gerçeklesen bir süreçtir.
• Mitokondrisi ve yeterli oksijeni olan hücrelerde
  glikolizin son ürünü pirüvattir (aerobik
  glikoliz). Glukozun laktata dönüsümü ise
  anaerobik glikolizdir.

3

• 1. Kolaylastirilmis difüzyon GLUT glukoz
  transporter kullanilir.
• GLUT1 RBC, damar endotel hücrelerinde, beyin,
  böbrek, kolon ve plasentada yer alan ve bu
  dokularda glukoz yakalanmasi, bazal glukoz
  transportundan sorumlu olan tasiyicidir.
• GLUT2 Karaciger, pankres, incebarsak ve böbrek
  proksimal tüp hücrelerinde bulunan ve bu
  dokularda glukozun hizli yakalanmasi ve
  salinmasini saglayan tasiyicidir.

4

• GLUT3 Glukoza affinitesi en yüksek olan, temel
  olarak beyin nöronlarinda ve böbrek ve plasentada
  bulunan ve glukozun nöronlarda yakalanmasi ve
  transportunu gerçeklestiren tasiyicidir.
• GLUT4 Yag, kas hücrelerinde bulunan glukozun
  insülinle uyarilan yakalanmasini gerçeklestiren
  tasiyicidir. Insülinle uyarilabilen tek GLUT
  budur.
• GLUT5 Ince barsakta ve böbrekte yer alir. Ayni
  zamanda fruktozunda tasinimini gerçeklestirir.
• GLUT6 Nonfonksiyonel
• GLUT7 Karacigerde mikrozomal fraksiyonda yer
  alir. Endoplazmik retikulumdan glukozun
  salinimini gerçeklestirir.

5
2. Kotransport Konsantrasyon farkina karsi
tasima söz konusudur. Glukoz Na ile beraber
tasinir. Bu tip tasima islemi barsak epitel
hücreleri, böbrek tübülüslerinde ve coroid
pleksusda olusur. SGLT1 Ince barsaklarda ve
böbrekte yer alir. Glukozun ince barsakta Naa
bagli kotransport sistemi ile hücreye alinmasini
ve böbrek proksimal tübülünde konsantrasyon
gradiyentine karsi emilimini saglar.
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
Karaciger, Beyin ve eritrositlerde Glukoz
Transportu Insülinden Bagimsizdir.

• Glikoliz
• C6H12O6 6H2O ? 6CO2 6H2O enerji
  (isi-ATP-NADH) seklinde reaksiyon özetlenebilir.
• Sitoplazmada sitoplazmik enzimlerle gerçeklesir
• Temel amaç enerji elde etmektir.
• Aerobik ve anaerobik olarak ikiye ayrilir.
  Aerobikde pirüvat TCA siklusuna girer CO2 ve
  H2Oya kadar yikilir. Bu islemde NAD ve FAD
  hidrojenle birlestirilir ve indirgenmis NADHH ve
  FADH2 elde edilir. Bu moleküller solunum
  zincirine H tasirlar. Anaerobik glikolizde ise
  pirüvat laktata çevrilir ve son ürün laktattir.
  Mitokondrisi olmayan hücrelerde anaerobik
  glikoliz görülür çünkü aerobik glikoliz için
  gereken enzim sistemleri mitokondride
  yerlesmistir.

10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
Fruktoz 2,6-bifosfataz
Fruktoz 2,6 bifosfat
Fruktoz-6-fosfat
PFK-2
ATP
Sitrat

PFK-1in en güçlü aktivatörü
Fosfofruktokinaz-1 PFK-1

AMP
Fruktoz-1,6-bifosfat
14
glukoz-6-fosfat
Fruktoz 2,6 bifosfat
Fruktoz-6-fosfat
PFK-1
PFK-2
PFK-1
PFK-1
Fruktoz 1,6-bifosfataz
PFK-1
PFK-1
PFK-1in en güçlü aktivatörü
Fruktoz 1,6-bifosfataz
PFK-1
PFK-1
Fruktoz 1,6-bifosfataz
PFK-1
PFK-1
PFK-1
Fruktoz 1,6-bifosfataz
PFK-1
PFK-1
Fruktoz 1,6-bifosfat
15
Insülin
Tirozin spesifik protein kinaz
Protein fosfataz
Fruktoz 2,6-bifosfataz
Fruktoz 2,6 bifosfat
Fruktoz-6-fosfat
PFK-1
PFK-2
PFK-1
PFK-1
Fruktoz 1,6-bifosfataz
PFK-1
PFK-1
Fruktoz 1,6-bifosfataz
PFK-1
PFK-1
Fruktoz 1,6-bifosfataz
PFK-1
PFK-1
PFK-1
Fruktoz 1,6-bifosfataz
PFK-1
PFK-1
Fruktoz 1,6-bifosfat
16
GLUKAGON
INSÜLIN
Protein fosfataz
Fruktoz bifosfataz-2
F-2,6BP
Fruktoz 6-fosfat
Fosfofruktokinaz-2
Fosfofruktokinaz-1
Fruktoz 1,6-bifosfataz
Fruktoz 1,6-bifosfat
GLIKOLIZ HIZLI OLARAK ÇALISIR GLUKONEOGENEZ
INHIBE OLUR
17
GLUKAGON
INSÜLIN
Protein kinaz A
Fruktoz bifosfataz-2
Fruktoz 6-fosfat
F-2,6BP
Fosfofruktokinaz-2
Fosfofruktokinaz-1
Fruktoz 1,6-bifosfataz
Fruktoz 1,6-bifosfat
GLIKOLIZ INHIBE OLUR GLUKONEOGENEZ HIZLI OLARAK
ÇALISIR
18
Fruktoz 2,6-bifosfataz
Fruktoz 2,6 bifosfat
Fruktoz-6-fosfat
PFK-2
ATP
Sitrat

PFK-1in en güçlü aktivatörü
Fosfofruktokinaz-1 PFK-1

AMP
Fruktoz-1,6-bifosfat
19

• INSÜLIN HAKIMIYETINDE ÇALISAN METABOLIK
  YOLLARDAKI TÜM HIZKISITLAYICI ENZIMLER
  DEFOSFORILE AKTIFTIR
• Istisnasi
• SITRAT LIYAZ
• FOSFODIESTERAZ
• PROTEIN FOSFATAZ

Bu üç enzim insülin hakimiyetinde çalisir fakat
fosforile halleri aktiftir
20

• GLUKAGON HAKIMIYETINDE ÇALISAN METABOLIK
  YOLLARDAKI TÜM HIZ KISITLAYICI ENZIMLER FOSFORILE
  FORMDA AKTIFTIR

21
H3N
Kinaz domain
Fosfataz domain
COO-
Regülatuar ünite
PFK-2 ve Fruktoz bifosfataz-2
22
(No Transcript)
23
Eritrositlerde, asagidakilerden hangisi
glikolizin yan ürünü olarak olusur?

• Gliseraldehit-3-fosfat
• 2-fosfogliserat
• 3-fosfogliserat
• 1,3-difosfogliserat
• 2,3-bifosfogliserat

24
Aldolaz B ise fruktoz metabolizmasinda yer alir
ve fruktoz-1-fosfati DHAP ve gliserol olmak üzere
iki 3 karbonlu metabolite çevirir.
100 VERIM ARTISI
Fruktoz-1,6-bifosfat
ALDOLAZ A
Dihidroksiaseton fosfat
Gliseraldehit 3 fosfat
Trioz fosfat izomeraz
25
Glikolizin ilk üretim basamagi
2 x Gliseraldehit 3 fosfat
2 x NAD
Gliseraldehit 3 fosfat dehidrogenaz
2 x NADHH
IODOASETAT
2 x 1,3 bifosfogliserat
26
Glikolizin ilk substrat düzeyinde fosforilasyon
basamagi
1,3 bifosfogliserat
2 x ADP
Fosfogliserat kinaz
2 x ATP
3 fosfogliserat
27
3 fosfogliserat
Fosfogliserat mutaz
2 fosfogliserat
ENOLAZ
Florür
Fosfoenol pirüvat
28
Akut myeloblastik lösemisi olan bir hastada
glukoz yükleme testi yapilmak istenmektedir. Bu
hastada ölçülecek kan glukoz düzeylerinin dogru
olarak ölçülebilmesi için kan alinacak tüplere
asagidaki maddelerden hangisi konmalidir?

• Fosfoglikolik asit
• Sitrat
• EDTA
• Florür
• Klorid

29
Glikolizin 2. substrat düzeyinde fosforilasyon
basamagi
Fosfoenol pirüvat
2 x ADP
ATP

AMP/ADP
Pirüvat kinaz

Fruktoz 1,6-bifosfat
Uzun zincirli yag asitleri Asetil KoA Alanin
2 x ATP
Pirüvat
30
Glikolizde hangisinin islevi yoktur? Nisan 2002

1. Ribuloz-1,5-difosfat
2. Glukoz-6-fosfat
3. Fruktoz-1,6 bifosfat
4. 3-fosfogliserat
5. 1,3-bifosfogliserat

31
Laktat dehidrogenaz Sitozolde gerçeklesir Reversib
le reaksiyondur. RBC ve WBC benzeri hiç
mitokondrisi olmayan veya az olan ve yogun
egzersizdeki iskelet kasinda önemlidir. KC ve
kalp kasi gibi düsük NADH/NAD olan dokularda
fizyolojik olarak reversibledir.
NAD
NADHH
Laktat
Pirüvat
32
(No Transcript)
33
Pirüvat dehidrogenaz kompleksi Irreversible
reaksiyondur Mitokondride yer alir TCA ve yag
asidi sentezi için AKoA kaynagidir. Aktivite için
TPP, lipoik asit, FAD, NAD ve CoA gereklidir
Pirüvat
NAD
CO2
NADHH
Asetil KoA
34
Pirüvat karboksilaz Irreversible
reaksiyondur Mitokondride yer alir. AKoA
tarafindan uyarilir TCA ara ürünlerini
yeniler Glukoneogenez için substrat
saglar Prostetik grup olarak biotin gereklidir.
Pirüvat
CO2
ADP
ATP
Oksaloasetat
35
Etanol sentezi Maya mantari ve barsak florasi
bakterileri gibi bazi bakterilerde
gerçeklesir. TPP gereklidir Sitozolde gerçeklesir
CO2
NADHH
NAD
Tiamin PP
Pirüvat
Asetaldehit
Etanol
36
NADHH
NAD
Sistemik dolasim
Kas
Pirüvat
Laktat
Glukoz
NADHH/NAD orani yüksek doku
Karaciger ve kalp
NAD
NADHH
Laktat
Glukoz
Pirüvat
NADHH/NAD orani düsük doku
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
Egzersiz yapan iskelet kasinda NADHin NADye
dönüsümü hangi reaksiyonda gerçeklesir?

1. Malat ? Oksaloasetat
2. Pirüvat ? Laktat
3. Glukoz-6 fosfat ? Fruktoz-6 fosfat
4. Izositrat ? Alfa-ketoglutarat
5. Dihidroksiaseton ? Gliserol-3 fosfat

40
- 2 mol ATP ? Aktivasyon basamaklari 2 mol ATP
? Fosfogliserat kinaz 2 mol ATP ? Pirüvat
kinaz 2 mol NADH ? Gliseraldehit 3-fosfat
dehidrogenaz - 2 mol NADH ? Laktat dehidrogenaz
(Pirüvat ? laktat) ANAEROBIK GLIKOLIZ - 2 mol
ATP ? Aktivasyon basamaklari 2 mol ATP ?
Fosfogliserat kinaz 2 mol ATP ? Pirüvat kinaz
2 mol NADH ? Gliseraldehit 3-fosfat
dehidrogenaz. AEROBIK GLIKOLIZ
41
(No Transcript)
42
Glikolizin dogumsal enzim eksiklikleri

• PK eksikligi
• Normalde RBCde mitokondri yoktur ve enerji
  tamamen glikolize baglidir.
• Hastalarin RBCleri PK aktivitesinin 5-25ini
  tasirlar ve glikoliz hizi oldukça düsmüstür. Genç
  eritrositlerde PK düzeyi yüksektir. RBCnin yasi
  arttikça düzeyleri azalir.
• ATP hücre gereksinimini saglayamayinca hücreler
  zar bütünlügünü saglayamaz ve konjenital
  nonsferositik hemolitik anemi olusur.
• PK ve G6PD eksikligi konjenital nonsferositik
  konjenital anemilerin en sik rastlanan
  formlaridir.
• PK eksikligi OR olarak kalitilir
• Intravasküler hemoliz enfeksiyon, gebelik veya
  oral kontraseptif kullanimi ile ortaya çikar
• Kazanilmis PK eksikligi, Akut lösemi, anemiler,
  aplazide ortaya çikar ve hastaligin tedavisi ile
  geri döner.

43

• PK eksikliginde
• RBC 2,3 BPG düzeyleri artmistir.
• Osmotik frajilite testi osmotik frajilite artmis
  olarak izlenir.
• Osmotik frajilite testinde sferositler artmis
  osmotik frajilite gösterirken, hipokromik
  eritrositler ve target hücreleri azalmis osmotik
  frajilite göstermektedir.
• Artmis osmotik frajilite
• Herediter sfreositoz
• Kazanilmis immün hemolitik anemilerle ilgili
  sferositoz
• Herediter stomatositozda izlenir.
• Herediter aliptositoz ve PK eksikliginde artmis
  olabilir.
• Azalmis osmotik frajilite
• Hipokrom mikrositer anemiler (Demir eksikligi ve
  talasemi)
• Aspleni veya KC hastaligina bagli leptositoz
• Osmotik frajilite PNH, G6PD eksikliginde normal
  olarak izlenir.

44
Acil ATP kaynagi Anaerobik glikoliz
45
Laktat ve pirüvat

• Laktik asit iskelet kasi, beyin, RBC, renal
  medulla ve deri gibi dokularda karbonhidrat
  metabolizmasi onucu olusur. Kan laktat düzeyi bu
  dokularda olusum ve KC ile böbrekteki metabolizma
  oranlarina baglidir. Yaklasik olarak olusan
  laktatin 65I (75 gr) KCde özellikle
  glukoneogenezde kullanilir. Kori siklusu
  periferde glukozu laktata, KCde laktati glukoza
  çevirmektedir. Laktatin ekstrahepatik
  uzaklastirilmasi iskelet kasi ve renal korteksde
  olmaktadir. Orta derecede laktat artisi KCde ki
  laktat klirensini artirir. KCin laktat alma
  kapasitesi laktat konsantrasyonu 2 mmol/Lyi
  geçince doyurulmaktadir. Kan laktat düzeyi 5
  mmol/Lnin üzerinde ve pHlt7.25 ise HCO3-
  tamponsisteminin etkisi asilmistir ve laktik
  asidoz ortaya çikar.

46
Laktik asidoz iki klinik durumda ortaya çikar

• Tip A (hipoksik) Sok, sol kalp yetmezligi,
  hipovolemi gibi azalmis doku oksijenizasyonunda
  görülür. Daha sik olarak izlenen tipdir.
• Tip B (metabolik)
• Hastalik Dibetes Mellitus, neoplaziler ve
  karaciger hastaliklarinda ortaya çikar
• Ilaç/toksin Etanol, metanol, salisilatlarla
  olusabilir.
• Yenidogan defektleri Metil malonik asidemi,
  propiyonik asidemi ve yag asit oksidasyon defekti
  
• Orta derecede hiperlaktatemi tiamin eksikliginde
  de olabilir. Çünkü pirüvat dehidrogenaz enzim
  aktivitesi için tiamin gereklidir. Tiamin
  eksikliginde pirüvat dehidrogenaz aktivitesi
  azalir ve pirüvatlar laktat dehidrogenazla
  laktata çevrilir.

47
(No Transcript)