HEPATITES%20VIRAIS:%20EPIDEMIOLOGIA,%20DIAGN

1

• HEPATITES VIRAIS EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E
  TRATAMENTO
• Programa de Educação Médica Continuada
• CREMESP

MARCIA VILLANOVA Divisão de Gastroenterologia Depa
rtamento de Clínica Médica HCFMRP-USP
2
HEPATITE B
Epidemiologia

• Cerca de 1/3 da população mundial tem evidência
  sorológica de infecção atual ou passada de
  infecção pelo HBV
• 350 milhões cronicamente infectados
• 1 milhão de mortes por ano por cirrose e/ou
  carcinoma hepatocelular
• 5-10 dos transplantes de fígado
• Genótipos A, B, C, D, E, F, G, H

3
Mecanismos de transmissão do vírus B

• Transfusões de sangue e hemoderivados

Sexual
Exposições parenterais Horizontal
Transplantes de órgãos
Hospitalar
Vertical
4
Evolução do vírus B de acordo com a idade em que
ocorre a infecção
100
100
80
80
60
60
Infecção sintomática ()
Infecção crônica ()
40
40
20
20
0
0
1 a 6 meses
7 a 12 meses
gt 5 anos e adultos
1 a 4 anos
Nasc.
Idade em que ocorre a infecção
5
Distribuição geográfica da hepatite B crônica
6
Prevalência estimada do VHB no Brasil (população
geral)
Norte (oriental) 1-7
Norte (ocidental) 0,8-28,6

Nordeste 2 -7

Centro-oeste 2-7
Sudeste lt1-7

Sul lt 1
Bensabath G et al 1973, 1985 Fonseca JCF et al,
1983,1986, 1987,1988 Gayotto LC et al,1984
7
(No Transcript)
8
Vírus da hepatite B

• Genoma

• Estrutura

preS1
precore
42 nm
Gene S - proteínas de superfícies gene P- DNA
polimerase gene X- proteína X gene C - core
HBcAg - pré-core HBeAg
Envoltório externo-HBsAg Nucleocapsídeo-HBcAg -
DNA polimerase - Genoma viral (DNA)
9
Ciclo de replicação do vírus B
Ganem D Prince AM NEJM 20043501118-29.
10
Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com
recuperação
Sintomas
anti-HBc
Título
anti-HBc IgM
anti-HBs
HBsAg
0
4
8
12
16
24
28
32
52
100
20
36
Semanas após a exposição
11
Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com
recuperação
Sintomas
anti-HBc
Título
anti-HBc IgM
anti-HBs
HBsAg
0
4
8
12
16
24
28
32
52
100
20
36
Semanas após a exposição
12
Padrão sorológico de infecção crônica pelo VHB
HBeAg
HBsAg
anti-HBc
Título
anti-HBc IgM
anos
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
52
Semanas após a exposição
13
Hepatite B
90 dos adultos
Resolução espontânea
História natural
Infecção aguda
90-95 RN 30 infância 5-10 adultos
HBsAg (-) Anti-HBs ()
Hepatite crônica HBeAg () HBeAg
(-)
reativação
10-20 vários anos
5-15/ano
Soroconversão espontânea HBeAg para
anti-HBe Portador inativo
2-5/ano
8-10/ ano
CIRROSE
reversão
4-20
Descompensação 20/5 anos
1-3/ano
2-5/ ano
resolução espontânea
CARCINOMA HEPATOCELULAR
(CHC)
0,2/ano
0,2/ano
14
Hepatite B crônica HBeAg negativo

15
Hepatite B levantamento dos casos atendidos no
Ambulatório Hepatites HC-FMRP-USP de 1992 - 2008
659 casos
Chacha S, 2008
16
HEPATITE B Avaliação diagnóstica
Fase crônica
Fase aguda
Avaliação clínica ALT/ AST Avaliação da função
hepática (Albumina, BT, INR) HbsAg IgG
anti-HBc HBeAg anti-HBe HBVDNA (carga
viral) Biópsia hepática US abdômen Fase avançada
endoscopia digestiva alta
Avaliação clínica ALT/ AST Função
hepática HBsAg IgM anti-HBc HBeAg/antiHBe
Avaliar comunicantes HBsAg, anti-HBs, anti-HBc
total
Atenção Todos os casos devem ser notificados!!!
17

• Quem deve ser submetido a triagem sorológica?

HBsAg / IgG antiHBc

• História de hemotransfusão
• Comunicantes sexuais
• Comunicantes domésticos
• Filhos de mães portadoras do vírus B
• Pacientes HIV positivo
• Pacientes renais crônicos/tratamento
  hemodialítico
• Grávidas

Vacinação dos susceptíveis
18
Objetivos do tratamento da hepatite B

• Suprimir a replicação viral
• Normalização das enzimas hepáticas
• Soroconversão HBeAg ----- antiHbe
• Soroconversão HBsAg ----- antiHBs
• Melhora das alterações histológicas
• Evitar a progressão para cirrose, insuficiência
  hepática e CHC (melhora da qualidade de
  vida/sobrevida)
• Interromper a propagação da doença
• - A infecção não pode ser completamente
  erradicada pela persistência do cccDNA no núcleo
  dos hepatócitos

19
Tratamento da Hepatite B

• Decisão de tratar
• Avaliar risco de evolução da doença X risco de
• desenvolvimento de cepas resistentes
• Dar preferência a drogas eficazes com alta
  barreira
• genética para evitar o desenvolvimento de
  resistência
• Conscientizar quanto a importância de adesão ao
  tratamento
• Monitorização do paciente a fim de reconhecer/
• diagnosticar resposta inadequada ou
  resistência
• Rastreamento do carcinoma hepatocelular

EASL, 2011 AASLD, 2009
20
Tratamento da Hepatite B

• Interferon convencional/
• peguilado
• (imunomodulador)
• Vantagens
• . Tempo finito de tratamento
• . Sem risco de resistência viral
• Desvantagens
• . Efeitos colaterais
• . Via subcutânea

• Análogos nucleosídeos/nucleotídeos
• Vantagens
• . Via oral
• . Poucos efeitos colaterais
• Desvantagens
• . Uso por tempo indeterminado
• . Risco de resistência viral

21
Resposta imunocelular ao vírus B
Ganem D Prince AM NEJM 20043501118-29.
22
EFEITOS COLATERAIS INTERFERONs
EFEITOS COLATERAIS INCIDÊNCIA COM PEGIFN ALFA E RBV
Cefaléia 47-62
Febre 40-46
Mialgia 37-56
Calafrios 24-48
Artralgia 24-34
Náuseas 35-43
Perda de apetite 21
Perda de peso 29
Diarréia 22
Alopecia 21-36
Rash/dermatite 20-24
Inflamação no local da injeção 25
Prurido 25-29
Dispnéia 26
Fadiga 48-64
Insônia 33-40
Irritabilidade 24-35
Depressão 22-31

• Flu-like symptons
• ? paracetamol
• Desordens neuropsíquicas
• ? tratamento psiquiátrico
• antidepressivos
• Síndromes autoimunes
• - Alterações tireoidianas
• Supressão medula óssea
• leucopenia, neutropenia
• plaquetopenia
• GM-CSF (Filgrastima)
• Eltrombopag
• (agonista receptor trombopoetina, vo)

Fried, 2002 Hadziyannis, 2004 Manns, 2001
Cornberg col., 2009)
23
Tratamento da Hepatite B

• Interferon convencional/
• peguilado
• (imunomodulador)
• Vantagens
• . Tempo finito de tratamento
• . Sem risco de resistência viral
• Desvantagens
• . Efeitos colaterais
• . Via subcutânea

• Análogos nucleosídeos/nucleotídeos
• Vantagens
• . Via oral
• . Poucos efeitos colaterais
• Desvantagens
• . Uso por tempo indeterminado
• . Risco de resistência viral

24
Ciclo de replicação do vírus B
Dienstag JL NEJM 359(14) 1486-1500, 2008
25
Hepatite crônica B Fases de doença Quem deve
ser tratado?
Imuno tolerância Imuno reação Portador inativo Mutante Pre-core
HBeAg positivo positivo negativo negativo

ALT N ou pouco elevada elevada normal flutuante
HBVDNA gt 108 UI/ml gt 105UI/ml lt2000UI/ml flutuante

Bx hepática Segt 40a. ou se ALTgt1xLSN Opcional/ recomend. não Opcional/ recomend.
conduta Tratar se A2 e/ou F2 Tratar se A2 e/ou F2 não Tratar se A2 e/ou F2
26
Medicamentos aprovados para o tratamento da
hepatite B
Análogos nucleosídeos
Análogos nucleotídeos
IFN convencional IFN Peguilado? lamivudina entecavir adefovir tenofovir
dose Alfa 2a ou 2b 5MUI/dia ou 10MUI 3x/sem Alfa 2a 180 µg/sem ou Alfa 2 b 1,5 µg/kg/sem 100-150 mg/dia 0,5-1,0 mg/dia 10 mg/dia 300 mg/dia
via sc sc vo vo vo vo

• Não incluído no Protocolo Clinico e Diretrizes
  Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral
  Crônica B e Co-infecções
• Portaria GM/MS nº 2561 - 28/10/2009
• No Brasil, apenas comprimidos de 150 mg

27
Tratamento da Hepatite B

• Interferon convencional/
• peguilado
• Fatores preditivos de resposta
• . ALT gt3x LSN
• . Baixa carga viral
• - HBVDNA lt107 UI/ml
• . Biópsia Metavir A2
• . Genótipos A e B
• Contra-indicação
• Cirrose descompensada

• Análogos nucleosídeos/nucleotídeos
• Fatores preditivos de resposta
• . Baixa carga viral
• - HBVDNA lt 107 UI/ml
• . ALT 3x LSN
• . Biópsia METAVIR A2

28
Medicamentos aprovados para o tratamento da
hepatite B
Análogos nucleotídeos
Análogos nucleosídeos
IFN convencional IFN peguilado lamivudina entecavir adefovir tenofovir
dose Alfa 2a ou 2b 5MUI/dia ou 10MUI 3x/sem Via subcutânea Alfa 2a 180 µg/sem ou 1,5 µg/kg/sem Via oral 100-150mg/dia 0,5-1,0mg/dia 10mg/dia 300mg/dia
Barreira genética baixa alta baixa alta
29
Resultados obtidos após 2 a 5 anos de tratamento
com análogos nucleosídeos/nucleotídeos Pacientes
HBeAg positivos
Lamivudina Adefovir Entecavir Tenofovir
Duração tratamento 5 anos 5 anos 5 anos 2 anos
HBVDNA indetectável lt20 39 94 78
Soroconversão HBeAg lt30 em 3 anos 48 47 em 4 anos 26
Perda de HBsAg 1-2 1-2 5 em 2 anos 4
Normalização ALT lt50 lt50 80 ------
Resistência gt70 gt20 em 2 anos 1,2 em 6 anos 0
30
Resistência vírus B aos diferentes medicamentos
EASL Clinical Practice Guidelines management of
chronic hepatitis B virus infection, 2012
31
Hepatite C

• gt 170 milhões de infectados no mundo
• 1,5 - 3,0 da população mundial (gt 170 milhões
  de infectados)
• Brasil inquérito capitais 1,38-1,56
• 2,6 3,0 milhões de infectados
• Principal causa de doença hepática crônica
• 70 dos casos de hepatite crônica
• 40 dos casos de cirrose hepática
• Principal indicação de transplante hepático
• Seis genótipos (1,2,3,4,5,6) 50 subtipos
• genótipo 1 é o mais prevalente

32
VÍRUS DA HEPATITE C
RNA
3
C
5 UTR
E2
E1
NS-2
NS-3
NS-4
NS-5
3010-3033 AMINOÁCIDOS
Proteína
ESTRUTURAL
NÃO-ESTRUTURAL
Ciclo de vida do vírus
33
Mecanismos de transmissão do vírus C

• Parenteral
• Transfusões de hemoderivados
• Compartilhamento de seringas, agulhas e outros
  objetos cortantes
• Tatuagens, piercings
• Acidentes ocupacionais

Vertical risco lt 6

• Sexual monogâmicos lt3
• promíscuos 2-12
• Ribeirão Preto profissionais do sexo
  (prostitutas/michês) 3,7
• travestis 11,3 (Passos, 1999/2000)

34
(No Transcript)
35
História natural da infecção pelo HCV
Resolução
20-50
Infecção aguda
estável
80
Hepatite crônica
estável
50-80
25
Fulminante (rara)
10-20
Cirrose
75
1-4/ano

• complicações
• carcinoma
• hepatocelular

20 30 anos
36
HEPATITE C
Diagnóstico
Anamnese e exame físico - ênfase na
história epidemiológica - na maioria dos casos o
diagnóstico é casual - dissociação entre
achados clínicos, laboratoriais e
histológicos

37
HEPATITE C
Diagnóstico

• Anti HCV
• Teste sorológico de triagem
• 2) RNA HCV
• Mandatório em pacientes antiHCV positivo
• Confirmação da infecção pelo HCV
• 3) Genotipagem do VHC
• Planejamento da dose e duração do tratamento
• Estimativa de resposta ao tratamento

38
(No Transcript)
39
(No Transcript)
40
HEPATITE C
Diagnóstico

• Biópsia hepática
• Estadiamento/atividade necroinflamatória
  
• Prognóstico
• Detecção de outras lesões
• Exames não invasivos
• Fibroscan

41
HEPATITE C

• Manifestações extra-hepáticas
• forte associação
• Crioglobulinemia mista
• Porfiria cutânea tardia
• Glomerulonefrite
• membranoproliferativa

42
HEPATITE C
Candidatos à triagem sorológica

Usuários de drogas ilícitas injetáveis (passado
recente ou remoto) Portadores de condições
associadas a alta prevalência da infecção pelo
HCV a) portadores de HIV b) hemofílicos
com história de transfusão por fator
de coagulação antes de 1987 c) pacientes
submetidos à hemodiálise d) pacientes com
aumento inexplicável das aminotransferases e)
portadores de tatuagens f) uso intranasal
de cocaína

43
HEPATITE C
Candidatos à triagem sorológica

Receptores de transfusões ou doações de órgãos
- Pessoas que receberam hemotransfusões antes
de julho de 1992 - Receptores de
transplantes antes de julho de 1992 Crianças de
mães infectadas pelo HCV Profissionais da área da
saúde Parceiros sexuais de pessoas portadoras de
HCV Coorte nascida entre 1945-1964

EASL, 2011
44
Fatores preditivos de resposta favorável ao
tratamento da hepatite C

• genótipo 2 ou 3 (RVS em cerca de 80 casos)
• caucasianos
• carga viral baixa
• ausência de cirrose ou fibrose em ponte
• sexo feminino
• idade lt 40 anos
• adesão ao tratamento
• cinética viral durante o tratamento
• IL28B genótipo CC gt CT gt TT

Poynard col., 1998 Fried, NEJM, 2002
Hadziyannis Ann Int Med., 2004 Rosen, NEJM, 2011
45
Fatores preditivos de resposta desfavorável ao
tratamento da hepatite C

• genótipo 1 ou 4
• carga viral elevada
• (gt600000-800000UI/ml, independente do
  genótipo)
• cirrose ou fibrose em ponte
• sexo masculino
• idade gt 40 anos
• co-infecção HIV-HCV
• resistência à insulina, IMC elevado
• alcoolismo, uso de drogas
• Foster, EASL, 2005, Romero Gomez,
  Gastroenterology, 2005 Zeuzem, Gastroenterology,
  2005

46
Objetivos do tratamento

• Erradicar a infecção pelo vírus C
• endpoint resposta virológica sustentada (RVS)
  que equivale a cura da infecção em gt99 dos
  casos
• Diminuir/impedir a propagação da doença
• Prevenir o desenvolvimento de formas avançadas da
  doença/complicações (CHC)

47

• TRATAMENTO DA HEPATITE C
• INTERFERON alfa 2a ou 2b - 3MUI sc 3x/semana
• Brasil genótipo 2/3 virgens de tto RNAHCV lt
  600000UI/ml não cirróticos
• INTERFERON PEGUILADO ALFA 2 a 180 µg sc
  1x/semana
• Seringa com 0,5ml180µg
• INTERFERON PEGUILADO ALFA 2b 1,5µg/kg sc
  1x/semana
• Apresentações de 80, 100 e 120 µg
• RIBAVIRINA 250mg 15mg/kg/dia
• Até 75kg 1000mg/dia
• gt 75kg 1250mg/dia

48
HEPATITE C Tipos de resposta ao
tratamento

AASLD 2009
49
TIPOS DE RESPOSTA RVS RESPOSTA VIROLÓGICA
SUSTENTADA RNAHCV indetectável 24 semanas após
término de tratamento RVR RESPOSTA VIROLÓGICA
RÁPIDA RNA HCV indetectável na semana 4 de
tratamento, mantida até o final do
tratamento RVP RESPOSTA VIROLÓGICA PRECOCE
RNA HCV detectável na semana 4, mas indetectável
na semana 12, mantida até o final do
tratamento RVL RESPOSTA VIROLÓGICA LENTA RNA
com queda 2log, mas detectável na semana 12,
RNAHCV indetectável na semana 24, mantido até o
final do tratamento RN null responder Queda
lt2log na semana 12 em relação ao nível basal RP
Partial nonresponse Queda gt2log na semana 12
em relação ao nível basal, porém com RNAHCV
detectável nas semanas 12 e 24. Breakthrough
Reaparecimento do RNAHCV a qualquer tempo durante
o tratamento após resposta virológica
50
Hepatite C Evolução do tratamento
2002
1986
1998
2001
40-50
42
39
34
Resposta virológica sustentada
16
6
IFN 12m
IFN 6m
IFN/RBV 6m
IFN/RBV 12m
PEGIFN 12m
PEGIFN/RBV 12m
Adaptado Strader col., Hepatology, 2004
51
Ciclo de vida do HCV
Drogas antivirais com alvo no hospedeiro
inibidores ciclofilina e silibinina
Ligação do vírus ao receptor específico na célula

Empacotamento/maturação do vírus

Síntese de poliproteína que é clivada pelas
proteases
Replicação do RNA viral
Alvos potenciais para ação de drogas
Modificado de T Asselah P Marcellin, 2012
52
Antivirais de ação direta (DAAs)
Modificado de T Asselah P Marcellin, 2012
53
Boceprevir Pacientes virgens de
tratamento Genótipo 1
Ghany MG et al, Hepatology 2011
BOC fixo
SPRINT-2
SOC PEGRBV
BOC-RGT
Lead-in 4 sem
triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/
8-8hs) 24 sem (PEGRibav 20sem se entre 8 e
24 sem) triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de
200g/ 8-8hs) 44 sem
54
Boceprevir Pacientes virgens de
tratamento Genótipo 1
resposta virologia rápida (RVR 4ª sem) e RVS
Ghany MG et al, Hepatology 2011
Sprint-2

SVR ()
triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/
8-8hs) 24 sem (PEGRibav 20sem se entre 8 e
24 sem) triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de
200g/ 8-8hs) 44 sem
55
Telaprevir Pacientes virgens de
tratamento Genótipo 1
Ghany MG et al, Hepatology 2011
ADVANCE

triplo com Telaprevir 750mg (2 cps de 375 mg/
8-8hs) 12 sem PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem
para 24sem triplo com Telaprevir 750mg (2 cps
de 375 mg/ 8-8hs) 8 sem PEG Ribav se (-) 4 e
12 sem para 24sem
56
Telaprevir Pacientes virgens de
tratamento Genótipo 1
RVR neg sem 4 e 12 duração do tratamento
Ghany MG et al, Hepatology 2011
ILLUMINATE

SVR ()

triplo com Telaprevir 750mg (2 cps de 375 mg/
8-8hs) 12 sem se ERVR na sema 20 recebia mais
4 sem ou 28sem de PEG Ribav se não eRVR mais
24sem SOC
57
Boceprevir Pacientes não respondedores a
tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina
Ghany MG et al, Hepatology 2011
RESPOND -2
Lead-in 4 sem

SVR ()

Triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/
8-8hs) 44 sem (total 48sem) triplo com
Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem
(se neg nas sem 8 e 12) (total 36sem) triplo
com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32
sem 12 sem SOC (se neg só na 12sem) (total
48sem)
58
Telaprevir Pacientes não respondedores a
tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina
Ghany MG et al, Hepatology 2011
REALIZE

triplo com Telaprevir 750mg (2 cps de 375 mg/
8-8hs) 12 sem 36 SEM PEG Ribavvirina
(48sem) com lead in
59
Inibidores de protease interação droga-droga

• Boceprevir e Telaprevir metabolização hepática
  (via cit. P450 CYP3A ).
• Inibidores do CYP3A podem aumentar a
  concentração plasmática
• de drogas metabolizadas pela mesma via
• .prolongar efeito terapêutico
  e/ou
• .provocar toxicidade
• Uso concomitante de drogas que induzem CYP3A
  pode
• diminuir a concentração plasmática de
  boceprevir ou telaprevir e
• reduzir seus efeitos terapêuticos
• Telaprevir inibidor do transporte de PGP e pode
  aumentar a concentração plasmática de drogas que
  são substratos para PGP transporte e aumentar
  reações adversas.

University of Liverpool (http//www.hep-drugintera
ctions.org)
60
Inibidores de protease efeitos colaterais
Mauss et al, 2012

61
Mensagens

• incorporação do Boceprevir e Telaprevir no
  arsenal terapêutico melhorou a taxa de RVS em
  pacientes genótipo 1.
• A resposta guiada permite encurtar o tratamento
  para 24-28 semanas em proporção significativa de
  pacientes.
• Uso em combinação com PEG-IFN e Ribavirina
• Efeito limitado em não respondedores parciais e
  nulos
• Limitação resistência viral, efeitos
  colaterais, interação de drogas, não
  tolerância/não resposta em um grupo de pacientes
  (transplante, imunossuprimido, doença hepática
  avançada).

62
Mensagens

• Novas abordagens usando combinações de DAAs sem
  IFN com ou sem ribavirina estão em estudo, sendo
  observada rápida e profunda queda HCV RNA .
• O HCV poderá ser erradicado com regime sem IFN.
• A combinação ideal ainda não foi encontrada mas
  espera-se progresso nesse sentido nos próximos
  5-10 anos.
• A eficácia das novas drogas e combinações têm
  potencial de propiciar tratamento finito e de
  curar todos os pacientes infectados.

63
Prof. Dra. Ana Martinelli adlcmart_at_fmrp.usp.br Dr
a. Marcia Villanova marciagvillanova_at_gmail.com D
ivisão de Gastroenterologia Departamento de
Clínica Médica HCFMRP USP