Kontrola ciklusa antagonistom GnRH

1
Kontrola ciklusa antagonistom GnRH
- ISKUSTVO IZ 200 CIKLUSA -
s Cetrorelixom
Velimir Šimunic Boris Poljak Danko
Dobec, Sanda Varga Pavle Romac,
Ana Marija Baranovic
Poliklinika IVF Poliklinika CITO
Brijuni, 2011.
2
Uzroci neplodnosti u kojih se koristi stimulacija
ovulacije

• patologija jajovoda i zdjelice 35

svi uzroci 60-70

• muška neplodnost 35

• Idiopatska neplodnost 10

• ostalo 5

• anovulacije 15

IVF - MPO
100
80
stimulacija ovulacije

• dob
• normo R
• poor R
• high R

preduvjet uspješne MO
3
Stimulacija ovulacije za IVF/ART ISMAAR Consensus
P.

• reducira distres
• višeplodne TR, OHSS
• niža cijena
• bolja kvaliteta
• oocita, embrija
• receptivnost END.

• prirodni ciklus
• modificirani prirodni c.
• blagi IVF

F R I E N D L Y

• standardni / konvencionalni IVF

• kontrola ciklusa ? koterapija
• kompetentne oocite
• kvalitetniji embriološki postupci
• SET / DET

• bolji rezultati
• manje rizika

Pelinck, HR, 2006. Heijnen, Lanc, 2007. Nargund,
HR, 2007.
4
Blaži IVF protokoli Redukcija aneuploidije
biopsija embrija ? FISH
Klasicni IVF Blaži protokoli
12,1 6,5 35 1,8
8,2 3,9 51 1,8
Oocita 12,1 8,2 Embrija / pacijent 6,5 3,9
E normalna morfologija 35 51 E kromos.
abnormal. 73 55 E kromos. normal.
(No) 1,8 1,8
73
55
Br./
12,1
8,2
6,5
3,9
1,8
1,8
Baart et al,HR,2007.
oocite
embrija
Embrija krom.norm.
5
Koterapija antagonistima GnRH Današnje spoznaje

• uporaba od 1999.g. / 3. generacija 2002.g.
• postižu brzu i reverzibilnu supresiju LH
• veca ucestalost prijevremenih LH skokova
• rana aktivnost endogenog FSH
• promjene gonadotropina - ne utjecu na PR
• nema hipoestrinizma niti simptoma ?E2
• stimulacija ovulacije je jednostavnija i kraca
• niža doza FSH
• trajanje ciklusa krace / brže ponavljanje
• finalno sazrijevanje oocite ? agonisti (bolus)
  umjesto HCG
• za prevenciju OHSS
• ista ucestalost spontanih pobacaja

6
Koterapija antagonistima GnRH Usporedba s
agonistima

• Brojna kontrolirana istraživanja, RCT,
  metaanalize i Cochrane s.r.
• su pokazala da uz antagoniste GnRH bilježimo

• krace korištenje gonadotropina (FSH)
• manje amp. FSH
• ciklus s agonistima 2 tjedna duže terapija
• manje dobivenih oocita / diskordinantni rast
  folikula
• ali i manje cisticnih folikula
• manje embrija
• podjednako urednih TR i djece
• znacajno manje OHSS RR 0,61 / OR 0,46

12 dana
4-6 amp. ? 15-20 ?
1-3
?
- 1,5
OR 0,90 0,99
? 39 54
Ludwig, 2001. Tarlatzis, 2005. Griesinger,
2006. Haouzi, 2009. Al-Inany, 2006.,2007.
Al-Inany, 2011. Kolibianakis, 2006
7
(No Transcript)
8
Agonisti / Antagonisti GnRH usporedba I
Cochrane SR ? 29 41 studija (6571 pac.)
Uredne klinicke TR
0,93
CI 0,73 1,19
Cetrorelix
0,99
CI 0,80 1,23
Fleksibilni prot.
0,87
CI 0,71 1,06
Fiksni prot.
0,90
CI 0,74 1,18
Blagi prot.
0,94
CI 0,71 1,26
IVF
0,91
CI 0,67 1,22
PCOS
0,89
CI 0,65 1,23
Sve žene
Nema razlike
SZ
OR
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,1
1,2
1,3
1
Bolji agonisti
Bolji antagonisti
Al-Inany, et al., CSR, 2011.
9
Antagonisti / Agonisti GnRH usporedba II
Komplikacije
0,43
OHSS ?
CI 0,33 0,57
0,25
PCOS
CI 0,14 0,45
0,62
CI 0,41 0,92
Odustajanje
0,76
CI 0,56 1,03
Odustajanje poor R
0,96
CI 0,70 1,31
Ab. spont.

• Antagonisti manje
• OHSS
• odustajanja

SZ
1,1
1,2
1,3
1
0,5
0,2
Bolji agonisti
Bolji antagonisti
Al-Inany, et al., CSR, 2011.
10
Antagonisti GnRH Receptivnost endometrija

• usporedba endometrija u fazi CL ?
  antagonisti/agonisti/PC

• UZV osobine endometrija debljina, izgled
• histološko datiranje endometrija (Noyes 1950)
• ER i P4R ekspresija imunohistokemija
• pojava pinopoda scanning elektronski mikroskop
• izolacija RNA i hibridizacija

• nema poremecaja u razvoju endometrija
• promjene endometrija bliske PC / lošiji ucinak
  agonisti

Simon et al, HR, 2005. Haouzi, HR, 2009.
11
Antagonisti GnRH Prednosti kod PCOS / high
responders

• korištenje blagih protokola, adjuvantna th.
• fleksibilni protokoli s antagonistima GnRH
• mogucnost poticaja ovulacije
• ? bolus agon. GnRH
• 50 manji rizik OHSS

• antagonistima GnRH se ne može u potpunosti
  izbjeci
• rizik OHSS

Griesinger, RBO, 2006. Laines, HR, 2010.
12
Koterapija antagonistima GnRH Indikacije /
uporaba

• stimulacija ovulacije
• stimulirani ciklus IVF/ICSI
• stimulirani ciklus IUI / temp. snošaj
• modificirani prirodni ciklus
• blagi protokol stimulacije ovulacije
• ciklusi s Clomiphenom / Letrozolom

• ? normoresponders

• ? P C O S

• ? low responders

• Antagonisti GnRH
• multidose fiksni protokol
• multidose fleksibilni protokol
• single dose - depo

13
Antagonisti GnRH porast uporabe
pac.
70
gt 40 g
68

• 4500 ciklusa / USA

60
Danas 30-40 ciklusa
50
?40g
43
40
lt 40 g
38
30
20
?40g
15
10
2001.g.
2005.g.
Reh, F.St., 2010.
14
Stimulacija ovulacije cimbenici koji utjecu na
uspjeh i odabir protokola

• dob žene

• volumen jajnika

• m. ciklus

• AFC rezerva jajnika

• prijašnji postupci

• BMI - debljina

• razina hormona
• FSH, E2, Inhibin B (bazalno)
• AMH
• LH
• Progesteron
• PRL / TSH

• pušenje

15
Antagonisti GnRH Protokoli prema razini AMH

• 2 IVF centra / 35 i 37 g.ž. / isti BMI
• uz agoniste prosjecna doza rFSH ? 2925 (39
  amp) / više oocita i krio
• uz antagoniste prosjecna doza rFSH ? 2737 (36
  amp) / 3 dana krace

A M H
Ishod
? 5 pmol/L Agon. Antagon.
5-15 pmol/L Agon. Agon.
?15 pmol/L Agon. Antagon.
Stimulacija (dana)
14 10
14 11
13 9
Odustajanje (cikl)
25,7 8,2
2,3 0
2,7 2,9
25,7
Oocita (br)
5 3
10 6
14 10
Zamrzavanja
1,4 0
10,1 0
18,2 0
Trudnoca / ET
11,1 18,7
34,6 33,8
40,1 63,6
18,7
63,6
OHSS
0 0
2 0
13,9 0
13,9
? antagonisti ? agonisti - bolji u poor R i
high R - normo R isti uspjeh s - znacajno
manje OHSS 6 i 10 oocita - znacajno manje
odustajanja
Nelson et al, HR, 2009.
16
Antagonisti GnRH Novije studije
STUDIJA AGONISTI ANTAGONISTI
ENGAGE st. TR/ET 43,8 Devroey,
2009. OHSS 4,1 N1506

• NR
• iste
• osobine
• isto
• oocita

Engel, 2006. TR/ET 37,8 36,1 DIR
N9564
Alviggi 2006. TR/ET 23 27 N133

• PR
• iste
• osobine
• st. bez
• znacajnosti

Kim 2009. TR/ET 25 22/33 N82
OHK
Berina 2009. TR/ET 32 28 N113
visoka doza rFSH
Yarelli, 2009. IR 9,8 14,5 N1383
Letrozol
29,4
31,4
TR?

• NR normoresponders
• PR poor responders
• IR implantation rate

• TR trudnoca
• ET embrio transfer

17
Antagonisti GnRH razlozi za primjenu u RH
Posebnosti MO u Hrvatskoj

• 6 besplatnih postupaka IVF-a bez obzira na dob
  žene
• 20 pacijentica ? 40 g.
• 30 žena s PCOS

Preporuke HDHR

• koristiti blaže i jednostavnije protokole
• smanjiti visoku stopu OHSS ? 5,2
• poboljšati i izjednaciti uspješnost
• skratiti period edukacije

Kod IUI / AIH prednost uporabe Cetrorelixa TR ?
OR 1,56
Kosmas, 2008.
18
POLIKLINIKA IVF POLIKLINIKA CITO
2010. G.

• Koterapija antagonistima GnRH
• ? 182 pacijentice / parova
• mlade žene 34,2 g.
• normoresponders 67
• ranije obrada BMI, AFC, FSH, AMH, volumen
  jajnika

FSH CETRORELIX HCG
19
Antagonisti GnRH protokol stimulacije ovulacije
? Multidose fleksibilni protokol
HCG

• CRINONE
• UTROGESTAN

HCG ag GnRH
CETRORELIX 0,25/dn
75-375 i.j.
FSH 150-225 i.j./dn podesiti dozu
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
14
13
Dani ciklusa
ET
OPU
UZV f?14/15mm f?17-19mm

• UZV

H
H
H
modif./Devroey et al, 2009.
20
Koterapija antagonistima GnRH naši rezultati

• retrospektivna analiza 182 pacijentice (ciklusa)
• žene 38 g.

Pacijentice broj / raspon / (osobine)
n182

• Dob (g/raspon) 34,2 (23-38)
• BMI (kg/m2) 25,3 (4,1)
• Primarna neplodnost 126 (69,2)
• Trajanje neplodnosti (g) 5,7 (2-8)
• Uzrok neplodnosti
• muški f. 102 (56,0)
• tube 39 (21,9)
• endometrioza 17 (9,3)
• idiopatski 24 (13,1)
• kombinirano 66 (36,2)

34,9 (23-38) 25,3 (4,1) 126 (69,2) 5,7
(2-8) 102 (56,0) 39 (21,9) 17 (9,3) 24
(13,1) 66 (36,2)
34,9
(23-38)
21
Koterapija antagonistima GnRH osobine pacijentica
Br. () SD / raspon
Normoresponders 121 (66,5) Low
responders 26 (14,3) PCOS HR 35 (19,2)
BMI ?25 kg/m2 25 (13,7) Pušenje
duhana 44 (24,2)
Dosadašnji IVF 2,1 (0-4)
Bazalni FSH (n78) IU/L 7,3 (2,8) Bazalni AFC
(n78) ?11 mm 11,3 (5,7) - oba jajnika

• Iskljucene su pacijentice u visokom riziku za
  OHSS, endometriom
• 3 cm, ponavljanim purerespons (uz optimalan
  protokol)

22
Antagonisti GnRH IVF/ICSI postupci
broj ()

• ciklusa 182
• aspiracija (OPU) 175
• ICSI 106 (60,1)
• embrio transfera (ET) 170

96
93,4

• zamrzavanja oocita 55 (31,4)
• zamrznutih oocita 224

• ag GnRH za ovulaciju (bolus) 17 (9,3)

• zamrzavanje embrija 4 (2,2)

23
Antagonisti GnRH stimulacija ovulacije
Broj prosjek
raspon
FSH IU / amp. 1743,5 (23,2) 12-44 Cetrotide
amp. 3,85 (3-7) dana stimulacije 8,9 (6-13)
E2 / dan HCG-a pg/ml 1765 (825 4860)
Sono broj folikula 8,6 AVC volumen
fol. 1,6 -4,2 ml
Broj oocita 6,1 (1-18) Zrele oocite 4,8
(78,7)
Embrija u ET 1,9

• oplodnja ogranicena na maksimalno 3 oocite

24
Antagonisti GnRH uspješnost lijecenja IVF/ICSI
n 182 broj i
Aspiracija (OPU) 175 Embrio transfera (ET) 170
?
93,4
Trudnoca (TR) 75 - po ciklusu 41,2 - po
ASP 42,8 - po ET 44,1
42,8
Višeplodne TR 19 (25,3) Ab. spont. 13
(17,3) OHSS (II/III) 3 (1,7)
25
Antagonisti GnRH razlika dvaju centara
CITO IVF n88 n94
FSH (IU) 2017 1470 Cetrotide 0,25 /
amp 3,24 4,4 OOcita (prosjek) 6,9 5,2 ICSI
71,5 51,2 Oplodnja 78 79
Zamrzavanje (oocita) pac. 46,6 16,3 Embrio
transfera ( cikl.) 84 (95) 86 (91,5)
TR klinicke / ET 41 (48,8) 34 (39,5)
Višeplodne TR 12 (29,3) 7 (20,6) Ab.
Spont. 8 (19,5) 5 (14,7) OHSS 1
(1,2) 2 (2,1)
Sekundarni ICSI / TR / 12/4 (33) 4/1 (25)
26
Antagonisti GnRH ZAKLJUCCI O CETROTIDU

• Ucinkovitost antagonista je nedvojbeno dokazana
• Povoljan odabir kontrole ciklusa blaži
  protokoli
• široka mogucnost primjene
• kraca stimulacija manje gonadotropina
• manje distresa pacijenata
• Mogucnost prevencije OHSS
• bolus agonistima GnRH / umjesto HCG
• Niska stopa OHSS / ab. spontaneus
• Visoka uspješnost IVF / ICSI / IUI
• nema poboljšanja uz dodatak LH / isto uz rFSH i
  HP HMG
• Optimalan odabir za normoresponders