LA BILIRRUBINA

1
LA BILIRRUBINA
2
- Producto de la degradación de hemoglobina

• - 80 proviene de eritrocitos sensibles o viejos
• - 20 de otras fuentes eritropoyésis ineficaz
• celeritroides
  inmaduros
• Metabolismo de
  proteínas con grupo HEMO (citocromos, mioglobina)
• - Hay 2 clases INDIRECTA O NO CONJUGADA O
• LIBRE (90, unida a la
  albúmina)
• DIRECTA O CONJUGADA (la
  conjugación ocurre con el ác. Glucurónico en el
  hepatocito)
• 
  

3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
(No Transcript)
16
(No Transcript)
17
Síndrome de Criegler-Najjar tipo II Intensa
hiperbilirrubinemia no conjugada. Bilirrubina
Total 20 45 mg/dl (aparece en la infacia).
Otras pruebas hepáticas normales sin hemólisis.
Hay expresión del gel UGT1A1 menor al
10 (Bilirrubina-UDP-glucuronil transferasa).
Responde a inductores enzimáticos
(fenobarbital). Baja incidencia de
kernicterus. Tratamiento Fenobarbital al
momento de acostarse.
18
Síndrome de Gilbert Hiperbilirrubinemia no
conjugada leve. Otras pruebas hepáticas
normales. Bilirrubina Total lt a 3 mg/dl.
Habitualmente se diagnóstica en la adolescencia o
edad adulta. Actividad de la Bilirrubina-UDP-glu
curonil transferasa 10- 35 Frecuencia de 8
o más, con predominio masculino.
19
Síndrome de Dubin-Johnson Trastorno benigno y
raro. Hiperbuilirrubinemia conjugada de
baja intensidad. Bilirrubina total de 2-5
mg/dl. Otras pruebas hepáticas normales. Se
encuentra alterada la excresión biliar.
Expresiones defectuosa de la MPR2
(Proteína asociada multirresistencia a fármacos).
20
Síndrome de Rotor Clínicamente similar al de
Dubin- Johnson. Menor frecuencia aún. Otras
pruebas hepáticas normales. Alteraciones
histológicas diferentes al síndrome de
Dubin-Johnson La base molecular no ha podidos
ser aclarada.
21
Hemoglobina hemo bilirrubina

• Apertura del anillo de protoporfirina IX, y
  formación de verdoglobina
• Pérdida del hierro con formación de
  biliverdiglobina
• Pérdida de la globina con formación de
  biliverdina
• Reducción del metenilo con formación final de
  bilirrubina
• Bilirrubina estercobilinógeno
  Eliminación heces
• urobilinógeno (urobilina)
  Eliminación orina
• Bilirrubina abandona el SMF, pasa a la sangre, es
  transportado por la albúmina hacia el Hígado
• Reacción con UDP- GT (difosfatiglucuróniltransfera
  sa) se conjuga con al ác. glucurónico
  (Bilirrubina conjugada o directa o esterificada)
• La B. Conjugada es vertida al intestino dónde por
  las bacterias saprófitas es transformada a
  estercobilinógeno
• Este es eliminado por las heces
• Parte de estercobilinógeno es reabsorbido y
  circula por la sangre, dónde es eliminado por la
  orina, como urobilina.

22
NORMAL DE BILIRRUBIA EN PLASMA 1mg /dl (90
no conjuga o libre)

• MÉTODOS
• Van den Berg
• Reacción directa mide la reacción entre un
  reactivo (diazólico) y bilirrubina, corresponde a
  la bilirrubina conjugada o directa
• de B. conjugada es de origen hepático
• Reacción indirecta cuando no reacciona con ese
  reactivo (diazólico) se adiciona otro, y mide la
  bilirrubina no conjugada o indirecta
• de B no conjugada es por
  hipercatabolismo de la hemoglobina en el SMF (
  hemólisis), o alteración en la UDP-GT

23
Patologías

• HIPERBILIRRUBINEMIAS Conjugada
• 
  No Conjugadas (más frecuentes)
• NO CONJUGADA Autosómico Recesivo
• Alteraciones a nivel de la UDP-GT Aumento de la
  B. No Conjugada
• - Medicamentos
• - hormonas como la cortisona y la tiroxina,
  
• - defectos congénitos síndrome de Crgler-Najjar
  tipo I y II
• - enfermedad de Gilbert
• Tratamiento con fenobarbital induce a la
  actividad de dicha enzima
• CONJUGADA Autosómico Dominante
• Enfermedad de Dubin Johnson Aumento de la B.
  Conjugada
• - Eliminación de coproporfirina I por la orina

24

• La ictericia indica un incremento en la
  concentración sang. De BILIRRUBINA.
• Formada a partir de la hemoglobina y otras
  proteínas que contengan el grupo hemo.
• Su isómero más abundante es la bilirrubina IX
  alfa.
• Baja solubilidad en soluciones acuosas.
• Al exponerla a la luz se forma fotobilirrubina y
  ciclobilirrubina (más solubles).

25

• Proviene en un 75 de le degradación de la
  hemoglobina.
• El 20-25 viene de otras prot. Que tengan el
  grupo hemo (citocromos y catalasa).
• Precursores marcados del grupo hemo (glicocola y
  gamma-aminolevulínico),aparecen dos alzas de
  bilirrubina
• Degr. Citocromo P-450 (15m)
• temprano a las 24 hrs. Degr. Hemo de med. Osea.
• Tardío vida glob. Rojos.

26

• CO Fe
• HEMO BILIVERDINA
• hemooxigenasa
• microsómica
• Esta enzima puede ser bloqueada por
  metalporfirina, produce una disminución de
  bilirrubina.

27

• BILIVERDINA BILIRRUBINA
• biliverdina reductasa
• citoplasmática
• Es una reacción de alto gasto energético(hígado,
  bazo, riñón)
• Las aves, peces y reptiles excretan biliverdina.
• En mamíferos se excreta bilirrubina excepto
  conejo y nutria.

28

• La bilirrubina es transportada por la albúmina.
• Ác. Grasos libres, sulfonamidas, salicilatos,
  ampicilina, impiden la fijación, aumento de
  bilirrubina en la sangre, puede atravesar barrera
  hematoencefálica y producir daño al sist.
  Nervioso.
• Requiere conc. Muy elevadas o una
  hipoalbuminemia.
• Bilirrubina puede unirse irreversiblemente a
  albumina formando gamma-bilirrubina o bil-alb. No
  es eliminada por riñón, causando elevados niveles
  de bilirrubina persistentes.

29

• En el hígado la bilirrubina se separa de la
  albúmina y atraviesa memb. Sinusoidal
• En la memb. Hay tres proteínas para el
  transporte
• bilitraslocasa (BTL)
• proteína fijadora de aniones orgánicos (OABP)
• proteína fijadora de bromosulfoftaleína/bilirrubin
  a (BBBP).

30

• En el interior del hepatocito se puede unir a dos
  proteínas
• Y o ligandina función seria evitar el reflujo
  del pigmento
• prot. Z
• Esto ocurre para que la bilirrubina llegue al
  retículo endoplasmático.
• Otra posibilidad es que llegue mediante el
  contacto directo entre memb.

31

• En el retículo se conjuga formando complejos
  (unión de azúcares),formandose compuestos
  monoconjugados y diconjugados.
• La bilirrubina conjugada es la directa y la no
  conjugada es la indirecta.
• Los monoconjugados pueden formar dos tipos (C8 o
  C12), catalizada por la bilirrubina
  UDP-glucuroniltransferasa, y estos se transforman
  en diconjugados.

32
Conjugados de Bilirrubina

• Hombre Diglucuronidos con cantidades pequeñas de
  glucosidos y xilosidos.
• Rata, oveja y conejo monoglucuronidos.

33
Membrana Microsomica (estructura del Ret.
Endoplasmatico)

• Es poco permeable a sustratos polares.
• Para que la UDP- Glucuroniltransferasa actue debe
  permeabilizarse los microsomas con detergentes
  (por tratamiento de fosfolipasas).
• Para esto hay dos teorias compartimental y de
  constriccion.

34

• La conjugacion de la bilirrubina con el Ac.
  Glucuronico se desarrolla por completo tras el
  nacimiento.
• A las 14 semanas se ve un nivel adulto de
  conjugacion.
• Por eso cuando se nace se nace con
  hiperbilirrubinemia fisiologica. (por menor
  actividad de la UDP-Glucuroniltransferasa.)

35

• En 1939 se encontro una cepa mutante de Rata
  Gunn, enf. autosomica recesiva. (por defecto de
  UDP-gluruconiltransferasa).

36
Sindrome de Crigler-Najjar

• Asociado a deficiencia en la actividad de la
  UDP-Glucuroniltransferasa. Se divide en
• Tipo I Hiperbilirrubinemia intensa, con
  encefalopatias.
• Tipo II Hiperbilirrubinemia mas suave, sin
  encefalopatias.

37
Sindrome Gilbert

• De gran incidencia en la poblacion occidental (de
  2a 12, con mas incidencia en hombres), la cual
  presenta hiperbilirrubinemia, por limitada
  actividad de UDP-glucuroniltransferasa y
  anomalias en la captacion hepatica de la
  bilirrubina.

38

• El UDP-gluruconiltransferasa se veria regulado
  por la presencia de
  N-acetilglucosamina y tambien por diversos
  factores hormonales.

39

• Los androgenos reducirian la actividad de la
  UDP-gluruconiltransferasa, y las hormonas
  sexuales femeninas aumentarian la actividad del a
  UDP-gluruconiltransferasa.
• Por esto los niveles plasmaticos de bilirrubina
  son mayores en hombres que en las mujeres.

40

• Existen estudios que sugieren que hay vias
  alternativas que implicarian la oxidacion de la
  bilirrubina por citocromo P-450IA1 y P-450IA2,
  esto aun esta en experimentacion para la busqueda
  de otra via para disminuir los niveles
  plasmaticos de bilirrubina en enfermos.

41
Cromatografia liquida (HPLC)

• Gracias a esta se distinguen 3 distintas
  alteraciones en el metabolismo de la bilirrubina
• Hiperbilirrubinemia No conjugada pura (sindromes
  de Gilbert y Crigler-Najjar)
• Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada
  (enf. Hepatocelulares o en la obstruccion
  hepatica)
• Hiperproduccion de bilirrubina (hemolisis y
  eritropoyesis ineficaz)

42

• Por medio de energia la diconjugada y la
  monoconjugada se segrega a los canaliculos
  biliares contra gradiente de concentracion.
• La bilirrubina viaja con un grupo de aniones
  bromosulfotaleina, cisteinil, y leucotrienos.

43

• Todo esto es transportado por la misma proteina,
  la cMOAT (canalicular multiorganic anion
  transporter), la cual es integral de la mb
  plasmatica canalicular del hepatocito.

44

• Los ac. Biliares a pesar de usar distintos
  transportadores pueden modificar la excrecion
  biliar tanto de la bilirrubina como de otros
  aniones organicos, debido a una incorporacion de
  estos a las micelas mixtas formadas por los ac.
  Biliares en la bilis.

45

• La bilirrubina conjugada no se absorbe en el
  intestino ni en la vesicula biliar. Es degradada
  por bacterias colonicas en urobilinogenos.
• De estos una pequeña fraccion se reabsorbe y el
  resto se excreta.

46
FIN