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CANCER DU REIN

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Nouveaux traitements cibl s apportent une am lioration du taux de r ponse et de stabilisation du cancer r nal mais les RC restent peu fr quentes ... – PowerPoint PPT presentation

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CANCER DU REIN
  • 3 des cancers
  • Incidence en augmentation 50 à 60 000 cas / an
    en Europe - mortalité stable
  • 2,(5) hommes pour 1 femme
  • Age médian 60 ans
  • Facteurs étiologiques 5 héréditaires tabac,
    obésité, HTA, asbeste
  • 30 demblée M - 30-40 localisés?M
  • Survie 45 à 5 ans M 9 et S méd lt 12 m

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CANCER DU REIN A.P.
  • Cellules claires 7585
  • Carcinome papillaire(chromophile) (tubes
    proximaux) 12-14
  • Carcinome chromophobe (tubes collecteurs du
    cortex) 4-6
  • Oncocytome (tubes collecteurs du cortex) 2-4
  • Carcinome des tubes collecteurs (médullaire)
  • 1

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CANCER DU REIN - PROGRES
  • Chirurgie OUI
  • Radiothérapie postop NON
  • (4 essais R)
  • Chimiothérapie NON
  • (Tx R 2-6) (greffes non myéloablatives?)
  • Immunothérapie sélection OUI
  • Traitements ciblés OUI

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CANCER DU REIN - CHIRURGIE
  • Néphrectomie radicale si M0 ?
  • Néphrectomie laparoscopique ou partielle
  • T1-3a (N0M0)
  • même S et ? morbidité (Novick, 2004)
  • important pour C familiaux souvent multiples

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CANCER DU REIN - CHIRURGIE
  • Néphrectomie de debulking si M1 ?
  • 2 essais R IFN /- chirurgie
  • Flanigan, 2001 331 cas S méd 13,6/7,8
  • Mickisch, 2001 85 cas ? S et TTP si bon PS
  • Radiofréquence, embolisation, cryochirurgie ?

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CANCER DU REIN IMMUNOTHERAPIE
  • INTERFERON
  • 15 R rarement RC (1-2)
  • Durée méd R 6 mois S méd 15 mois
  • Dose 6 à 20 millions U 3 x / semaine
  • Métaanalyse Cochrane, 2004
  • IFN / contrôle
  • 52 essais R 5989 cas IFN 11,4 PR, 2,9 CR,
    S méd 13,1 mois, bénéf R (odds r 4.89) et S (rrr
    décès 0,67)

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CANCER DU REIN IMMUNOTHERAPIE
  • IL2
  • 15 à 20 R avec 5 RC ( pfs longue durée)
  • Mode dadministration , dose optimale ?
  • Fisher, 2000 hautes doses bolus IV 20 R, 8
    RC, durée méd R 54 m, S méd 16,3 m toxicité
  • Yang, 2004 RR bolus HD IV 21, IV LD 13, ss
    cut 10 - longues RC avec HD
  • Baaten, 2004, métaanalyse 92 études 4946 cas
    RC(5,1) bolus HD ss cut et supér.à perf
    cont. durée RC gt bolus HD

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CANCER DU REIN IMMUNOTHERAPIE
  • Traitements combinés ? controverses
  • IL2 IFN
  • IL2 5FU
  • IL2 rétinoïdes
  • 2e immunothérapie en 2e ligne?
  • R dans lt 5

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IMMUNOTHERAPIE SELECTION
  • Motzer, 2004 facteurs indépendants de prédiction
    S mauvais pronostic
  • Karnofsky lt 80
  • LDH gt 1,5 x N
  • Hb lt N
  • Calcium gt 10 mg/dl
  • Absence de néphrectomie antérieure

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IMMUNOTHERAPIE SELECTION
  • Modèle de Motzer

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IMMUNOTHERAPIE SELECTION
  • Atkins, 2005 immunohistochimie CAIX
  • Carbonic anhydrase IX expression médiée par le
    complexe HIF-1 marqueur moléculaire
    potentiellment prédictif de pronostic
  • 66 cas 78 des R CAIX c/ 51 non R
    high CAIX R 27, low CAIX R 14
  • S gt à 5 ans après IL2 high CAIX
  • Microarrays pronostic et traitement adapté ?

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CANCER DU REIN GENETIQUE MOLECULAIRE
  • Maladie de Von Hippel Lindau cancers du rein,
    hémangioblastomes cérébraux, phéochromocytomes
  • Gène VHL bras court du chromosome 3, caractère
    suppresseur
  • Gène VHL perte de fonction dans le cancer rénal
    sporadique (70 mutation, 20 méthylation)

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(No Transcript)
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CANCER DU REIN GENETIQUE MOLECULAIRE
  • Fonction du gène VHL
  • régulateur négatif de la réponse cellulaire à
    lhypoxie
  • Ubiquitination HIF? et HIF? (hypoxia inducible
    factors)
  • Complexe dégradé dans le protéasome
  • Si VHL non exprimé
  • Pas de dégradation de HIF qui ? et ? promotion de
    transcription de gènes nécessaires à
    langiogenèse (VEGF, PDGF, TGF?, Epo)

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  • In normal oxygen conditions, the transcription
    hypoxia-inducible factor (HIF) is targeted for
    proteosome degradation by binding to the pVHL
    (protein VHL)
  • In hypoxia or with abnormal pVHL function, HIF
    accumulates, translocates to the nucleus where it
    leads to the transcription of hypoxia-induced
    genes, such as VEGF, PDGF, and TGF-?

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CANCER DU REIN GENETIQUE MOLECULAIRE
  • Perte de fonction du gène VHL ? angiogenèse
  • Autres pathways
  • RAF/MEK/ERK et P13K/AKT ? ? prolifération et ?
    apoptose
  • ? TGF? ? tumorogenèse
  • activation m-TOR ? HIF-1?

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TRAITEMENTS CIBLES
  • BEVACIZUMAB (Avastin )
  • Ac monoclonal anti VEGF, antiangiogenèse
  • Yang, 2003 ph II post IL2 116 cas - placebo /
    3mg/kg / 10 mg/kg // 2 semaines 10 mg/kg 10
    RP, SD et minor R TTP 4,8 m effet modeste
  • CETUXIMAB ( Erbitux)
  • Pas deffet

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TRAITEMENTS CIBLES
  • Association de BEVACIZUMAB (Avastin) ERLOTINIB
    (Tarceva)(antiEGFR)
  • Hainsworth, 2005 ph II 63 cas 1e ou 2e ligne
    25 RR à 8 sem, 61 SD ou minor R, 14 PD (1e l
    31 RR 2e l 15 RR) rare toxicité gr III
    rash, diarrhée, HTA, protéinurie
  • Bloc EGFR limite le taux VEGF et facilite
    laction de lantiVEGF ?

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TRAITEMENTS CIBLES
  • SORAFENIB (BAY 43-9006, Nexavar)
  • Multikinase inibiteur (RAF k, VEGFR, PDGF,
    KIT-FLT3...) (angiogenèse et prolifération)
  • Escudier, 2005 ph III 2e l / placebo 769 cas
    400 mg x 2 / j per os med PFS 24 sem / 12 sem
    - RR lt 5 mais SD 1 CR
  • Ratain, 2006 ph II 2e l / placebo 202 cas 4
    PR - ? de 25 t dans 36 SD
  • Effets secondaires rash, HF syndr, fatigue,
    diarrhée, HTA

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TRAITEMENTS CIBLES
  • SUNITINIB (SU 11248, Sutent)
  • Multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor
    of VEGFR and PDGFR
  • 50 mg / j per os pdt 4 sem 2 sem repos
  • Motzer, 2005 2e l ph II 106 cas RR 36,5
  • Motzer, 2006 2e l ph II 63 cas RR 40 - 1 CR
    SD gt 3 m 27 - med PFS 8,7 m
    changement vascularisation t au
    CTscan
  • Motzer, 2006 ph III 1e l Rand Sunitinib/IFN (750
    cas) - PS 0 ou 1 PR 31 / 6 - SD 48 / 49

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TRAITEMENTS CIBLES
  • Effets secondaires du Sunitinib
  • Nausées, fatigue 11, diarrhée, rash, HTA,
    cheveux gris? , ? lipase et amylase, lymphopénie
    32,? PMN et Hb
  • Sunitib peut être utilisé en 1e ligne aux E.U.
    (procédure daccélération FDA)

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Progression-Free Survival by MSKCC Risk Status
(Independent Central Review)
MSKCC Risk Factors 0 (Favorable)
MSKCC risk factors 1-2(Intermediate)
Motzer et al. JCO 200220289-296 Excludes 17
pts from IFN-? with missing data
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Overall Survival
No. at Risk Sunitinib 341 190 84 15 1 No. at
Risk IFN-? 296 162 66 10 0
The observed p-value did not meet the
pre-specified level of significance for this
interim analysis
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TRAITEMENTS CIBLES
  • TEMSIROLIMUS (CCI-779, Torisel)
  • Inhibiteur m-TOR ? HIF-1? ? ? angiogenèse
  • M-TOR activé dans le cancer rénal par perte
    dactivté du gène suppresseur PTEN (cf sclérose
    tubéreuse)
  • 25 mg/kg IV 1 x / semaine
  • Atkins, 2004 ph II 111 cas 7 RR 1 CR SD
  • Synergie in vitro avec IFN
  • Effets secondaires rash, mucosite,hyperglycémie
    (m-TOR insulin signaling pathway)
  • efficace dans groupe de mauvais pronostic?

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TRAITEMENTS CIBLES
  • Autres traitements
  • Pazopanib multitargeted Tyr K (VEGFR, PDGFR,
    cKIT) ph I 12 cas 1PR, 6SD toxicité lt?
  • AG 013736 inhib. VEGF, PDGf 52 cas 46RR
    puis 40 SD HTA
  • Semaxinib, SU 5416 inhib. VEGFR toxique
  • Thalidomide

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CONCLUSIONS
  • Nouveaux traitements ciblés apportent une
    amélioration du taux de réponse et de
    stabilisation du cancer rénal mais les RC restent
    peu fréquentes
  • Molécule paraissant la plus intéressante
    actuellement est le sunitinib

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CONCLUSIONS
  • Attitude thérapeutique raisonnable actuellement
    en Belgique
  • Traitement classique de 1e ligne immunothérapie
    par IL2 ss cut ou IFN selon critères de pronostic
    de Motzer (remboursement INAMI)
  • Traitement de 2e ligne par Sunitinib (usage
    compassionnel)
  • Inclure des patients de bon PS dans de nouvelles
    études
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