CANCER DU REIN

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CANCER DU REIN

• 3 des cancers
• Incidence en augmentation 50 à 60 000 cas / an
  en Europe - mortalité stable
• 2,(5) hommes pour 1 femme
• Age médian 60 ans
• Facteurs étiologiques 5 héréditaires tabac,
  obésité, HTA, asbeste
• 30 demblée M - 30-40 localisés?M
• Survie 45 à 5 ans M 9 et S méd lt 12 m

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CANCER DU REIN A.P.

• Cellules claires 7585
• Carcinome papillaire(chromophile) (tubes
  proximaux) 12-14
• Carcinome chromophobe (tubes collecteurs du
  cortex) 4-6
• Oncocytome (tubes collecteurs du cortex) 2-4
• Carcinome des tubes collecteurs (médullaire)
• 1

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CANCER DU REIN - PROGRES

• Chirurgie OUI
• Radiothérapie postop NON
• (4 essais R)
• Chimiothérapie NON
• (Tx R 2-6) (greffes non myéloablatives?)
• Immunothérapie sélection OUI
• Traitements ciblés OUI

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CANCER DU REIN - CHIRURGIE

• Néphrectomie radicale si M0 ?
• Néphrectomie laparoscopique ou partielle
• T1-3a (N0M0)
• même S et ? morbidité (Novick, 2004)
• important pour C familiaux souvent multiples

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CANCER DU REIN - CHIRURGIE

• Néphrectomie de debulking si M1 ?
• 2 essais R IFN /- chirurgie
• Flanigan, 2001 331 cas S méd 13,6/7,8
• Mickisch, 2001 85 cas ? S et TTP si bon PS
• Radiofréquence, embolisation, cryochirurgie ?

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CANCER DU REIN IMMUNOTHERAPIE

• INTERFERON
• 15 R rarement RC (1-2)
• Durée méd R 6 mois S méd 15 mois
• Dose 6 à 20 millions U 3 x / semaine
• Métaanalyse Cochrane, 2004
• IFN / contrôle
• 52 essais R 5989 cas IFN 11,4 PR, 2,9 CR,
  S méd 13,1 mois, bénéf R (odds r 4.89) et S (rrr
  décès 0,67)

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CANCER DU REIN IMMUNOTHERAPIE

• IL2
• 15 à 20 R avec 5 RC ( pfs longue durée)
• Mode dadministration , dose optimale ?
• Fisher, 2000 hautes doses bolus IV 20 R, 8
  RC, durée méd R 54 m, S méd 16,3 m toxicité
• Yang, 2004 RR bolus HD IV 21, IV LD 13, ss
  cut 10 - longues RC avec HD
• Baaten, 2004, métaanalyse 92 études 4946 cas
  RC(5,1) bolus HD ss cut et supér.à perf
  cont. durée RC gt bolus HD

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CANCER DU REIN IMMUNOTHERAPIE

• Traitements combinés ? controverses
• IL2 IFN
• IL2 5FU
• IL2 rétinoïdes
• 2e immunothérapie en 2e ligne?
• R dans lt 5

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IMMUNOTHERAPIE SELECTION

• Motzer, 2004 facteurs indépendants de prédiction
  S mauvais pronostic
• Karnofsky lt 80
• LDH gt 1,5 x N
• Hb lt N
• Calcium gt 10 mg/dl
• Absence de néphrectomie antérieure

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IMMUNOTHERAPIE SELECTION

• Modèle de Motzer

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IMMUNOTHERAPIE SELECTION

• Atkins, 2005 immunohistochimie CAIX
• Carbonic anhydrase IX expression médiée par le
  complexe HIF-1 marqueur moléculaire
  potentiellment prédictif de pronostic
• 66 cas 78 des R CAIX c/ 51 non R
  high CAIX R 27, low CAIX R 14
• S gt à 5 ans après IL2 high CAIX
• Microarrays pronostic et traitement adapté ?

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CANCER DU REIN GENETIQUE MOLECULAIRE

• Maladie de Von Hippel Lindau cancers du rein,
  hémangioblastomes cérébraux, phéochromocytomes
• Gène VHL bras court du chromosome 3, caractère
  suppresseur
• Gène VHL perte de fonction dans le cancer rénal
  sporadique (70 mutation, 20 méthylation)

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(No Transcript)
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CANCER DU REIN GENETIQUE MOLECULAIRE

• Fonction du gène VHL
• régulateur négatif de la réponse cellulaire à
  lhypoxie
• Ubiquitination HIF? et HIF? (hypoxia inducible
  factors)
• Complexe dégradé dans le protéasome
• Si VHL non exprimé
• Pas de dégradation de HIF qui ? et ? promotion de
  transcription de gènes nécessaires à
  langiogenèse (VEGF, PDGF, TGF?, Epo)

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• In normal oxygen conditions, the transcription
  hypoxia-inducible factor (HIF) is targeted for
  proteosome degradation by binding to the pVHL
  (protein VHL)
• In hypoxia or with abnormal pVHL function, HIF
  accumulates, translocates to the nucleus where it
  leads to the transcription of hypoxia-induced
  genes, such as VEGF, PDGF, and TGF-?

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CANCER DU REIN GENETIQUE MOLECULAIRE

• Perte de fonction du gène VHL ? angiogenèse
• Autres pathways
• RAF/MEK/ERK et P13K/AKT ? ? prolifération et ?
  apoptose
• ? TGF? ? tumorogenèse
• activation m-TOR ? HIF-1?

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TRAITEMENTS CIBLES

• BEVACIZUMAB (Avastin )
• Ac monoclonal anti VEGF, antiangiogenèse
• Yang, 2003 ph II post IL2 116 cas - placebo /
  3mg/kg / 10 mg/kg // 2 semaines 10 mg/kg 10
  RP, SD et minor R TTP 4,8 m effet modeste
• CETUXIMAB ( Erbitux)
• Pas deffet

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TRAITEMENTS CIBLES

• Association de BEVACIZUMAB (Avastin) ERLOTINIB
  (Tarceva)(antiEGFR)
• Hainsworth, 2005 ph II 63 cas 1e ou 2e ligne
  25 RR à 8 sem, 61 SD ou minor R, 14 PD (1e l
  31 RR 2e l 15 RR) rare toxicité gr III
  rash, diarrhée, HTA, protéinurie
• Bloc EGFR limite le taux VEGF et facilite
  laction de lantiVEGF ?

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TRAITEMENTS CIBLES

• SORAFENIB (BAY 43-9006, Nexavar)
• Multikinase inibiteur (RAF k, VEGFR, PDGF,
  KIT-FLT3...) (angiogenèse et prolifération)
• Escudier, 2005 ph III 2e l / placebo 769 cas
  400 mg x 2 / j per os med PFS 24 sem / 12 sem
  - RR lt 5 mais SD 1 CR
• Ratain, 2006 ph II 2e l / placebo 202 cas 4
  PR - ? de 25 t dans 36 SD
• Effets secondaires rash, HF syndr, fatigue,
  diarrhée, HTA

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TRAITEMENTS CIBLES

• SUNITINIB (SU 11248, Sutent)
• Multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor
  of VEGFR and PDGFR
• 50 mg / j per os pdt 4 sem 2 sem repos
• Motzer, 2005 2e l ph II 106 cas RR 36,5
• Motzer, 2006 2e l ph II 63 cas RR 40 - 1 CR
  SD gt 3 m 27 - med PFS 8,7 m
  changement vascularisation t au
  CTscan
• Motzer, 2006 ph III 1e l Rand Sunitinib/IFN (750
  cas) - PS 0 ou 1 PR 31 / 6 - SD 48 / 49

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TRAITEMENTS CIBLES

• Effets secondaires du Sunitinib
• Nausées, fatigue 11, diarrhée, rash, HTA,
  cheveux gris? , ? lipase et amylase, lymphopénie
  32,? PMN et Hb
• Sunitib peut être utilisé en 1e ligne aux E.U.
  (procédure daccélération FDA)

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Progression-Free Survival by MSKCC Risk Status
(Independent Central Review)
MSKCC Risk Factors 0 (Favorable)
MSKCC risk factors 1-2(Intermediate)
Motzer et al. JCO 200220289-296 Excludes 17
pts from IFN-? with missing data
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Overall Survival
No. at Risk Sunitinib 341 190 84 15 1 No. at
Risk IFN-? 296 162 66 10 0
The observed p-value did not meet the
pre-specified level of significance for this
interim analysis
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TRAITEMENTS CIBLES

• TEMSIROLIMUS (CCI-779, Torisel)
• Inhibiteur m-TOR ? HIF-1? ? ? angiogenèse
• M-TOR activé dans le cancer rénal par perte
  dactivté du gène suppresseur PTEN (cf sclérose
  tubéreuse)
• 25 mg/kg IV 1 x / semaine
• Atkins, 2004 ph II 111 cas 7 RR 1 CR SD
• Synergie in vitro avec IFN
• Effets secondaires rash, mucosite,hyperglycémie
  (m-TOR insulin signaling pathway)
• efficace dans groupe de mauvais pronostic?

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TRAITEMENTS CIBLES

• Autres traitements
• Pazopanib multitargeted Tyr K (VEGFR, PDGFR,
  cKIT) ph I 12 cas 1PR, 6SD toxicité lt?
• AG 013736 inhib. VEGF, PDGf 52 cas 46RR
  puis 40 SD HTA
• Semaxinib, SU 5416 inhib. VEGFR toxique
• Thalidomide

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CONCLUSIONS

• Nouveaux traitements ciblés apportent une
  amélioration du taux de réponse et de
  stabilisation du cancer rénal mais les RC restent
  peu fréquentes
• Molécule paraissant la plus intéressante
  actuellement est le sunitinib

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CONCLUSIONS

• Attitude thérapeutique raisonnable actuellement
  en Belgique
• Traitement classique de 1e ligne immunothérapie
  par IL2 ss cut ou IFN selon critères de pronostic
  de Motzer (remboursement INAMI)
• Traitement de 2e ligne par Sunitinib (usage
  compassionnel)
• Inclure des patients de bon PS dans de nouvelles
  études