M

1
Máster Universitario en Investigación Médica,
Clínica y Experimental

• TEMA 6. Cefamicinasas y Carbapenemasas
  transferibles en Enterobacteriaceae. Prevalencia
  actual y significación clínica.

Dra. M. Carmen Conejo Gonzalo Departamento de
Microbiología. Universidad de Sevilla
2
ß-lactamasas transferibles en enterobacterias
?-lactamasas de amplio espectro o penicilinasas
Cefamicinasas o ?-lactamasas tipo AmpC
Carbapenemasas
?-lactamasas de espectro extendido (BLEE)
CLASE A TEM, SHV CLASE D OXA
CLASE A TEM, SHV, CTX-M CLASE D OXA
CLASE C ACC, ACT, CMY, DHA, FOX
CLASE A KPC CLASE B VIM, IMP, NDM CLASE D
OXA-48
3
Cefamicinasas transferibles (AmpC-t)

• ß-lactamasas de clase C de Ambler.
• Hidrolizan penicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª
  generación (incluyendo las cefamicinas) y 3ª
  generación, así como monobactámicos.
• No hidrolizan cefalosporinas de 4ª generación ni
  carbapenémicos.
• No son inhibidas por ác. clavulánico, sulbactam o
  tazobactam.
• Son inhibidas por cloxacilina y por ácido
  borónico.

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Origen de las AmpC-t
Philippon et al. Antimicrob Agents
Chemother.2002 461-11
5
Epidemiología de las AmpC-t

• Distribución mundial.
• Prevalencia variable, dependiendo de
• microorganismo,
• tipo de AmpC-t,
• área geográfica.
• Globalmente se estima que la prevalencia es lt 2
  de todas las enterobacterias, pero con tendencia
  creciente.

6
AmpC-t . Prevalencia en España

• 35 hospitales (distribuidos por 14 comunidades
  autónomas).
• Periodo de estudio febrero a julio 2009.
• 640 cepas con AmpC-t/100.132 enterobacterias
  (0.64)

7
AmpC-t . Prevalencia en España 2009
0,85
0,41
0,60
0,66
0,63
0,61
0
0,92
0,47
0,5
0,47
0,35
0,62
0,45
Miró et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.
2013 32253259
8
AmpC-t . Distribución en España 2009
FOX-3 1
FOX-8 2
Sólo en E. coli
(19,5)
DHA-1 115
DHA-6 1
DHA-7 2
Fundamentalmente en Klebsiella spp.
CMY-2 486
CMY-2t 3
CMY-4 5
CMY-7 1
CMY-27 2
CMY-43 1
CMY-48 1
CMY-54 1
CMY-55 1
CMY-56 1
CMY-57 1
Fundamentalmente en Escherichia coli y Proteus
mirabilis
Miró et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.
2013 32253259
9
Características de las infecciones por
Enterobacterias productoras de AmpC-t

• La adquisición suele ser nosocomial o relacionada
  con cuidados sanitarios (menos frecuentemente
  comunitario estricto).
• Casos esporádicos y brotes.
• La mayoría de los pacientes tienen patología de
  base.
• Factores de riesgo asociados a bacteriemia por
  estos microorganismos similares a los descritos
  en productores de BLEE.
• Elevada mortalidad en infecciones graves.

10
Infecciones por Enterobacterias productoras de
AmpC-t España 2009
Rodríguez-Baño et al. J of Infection. 2012
64176-183
11
Infecciones por Enterobacterias productoras de
AmpC-t España 2009
Rodríguez-Baño et al. J of Infection. 2012
64176-183
12
AmpC-t. Detección fenotípica
13
Antibiograma característico de hiper-AmpC

• Resistencia o sensibilidad disminuida a
  cefalosporinas de 3ª generación pero NO a
  cefepime.
• Resistencia a cefoxitina.
• Ausencia de sinergia cefalosporinas-ácido
  clavulánico.
• Confirmación fenotípica sinergia
  cefalosporinas-cloxacilina o ácido borónico.
• Ningún test permite discriminar entre
  hiperproducción de AmpC cromosómica y AmpC-t

14
Detección de los genes codificantes de AmpC-t
Pérez-Pérez and Hanson. J Clin Microbiol. 2002
402153-62
15
Enterobacterias productoras de AmpC-t. Opciones
terapéuticas
Rodríguez-Baño et al. J of Infection. 2012
64176-183
16
Enterobacterias productoras de AmpC-t. Opciones
terapéuticas

• Evitar ß-lactámicos, excepto
• Cefepime (pero marcado efecto inóculo).
• Carbapenémicos (pero se ha descrito la aparición
  de R a carbapenémicos por pérdida de porinas).
• Temocilina (escasa experiencia y sólo disponible
  en pocos paises).
• Futuro próximo Avibactam combinado con
  ceftazidima o ceftarolina.
• Fosfomicina para ttº de ITU no complicada.
• Tigeciclina.

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Carbapenemasas transferibles en enterobacterias
Clase B (MBL) VIM, IMP, NDM Perfil hidrólisis
Todos los ß-lactámicos, excepto aztreonam. Son
inhibidas por quelantes de Zn (EDTA).
Clase A KPC, IMI, GES) Hidrolizan todos los
ß-lactámicos. Son inhibidas por ácido borónico.
Clase D u Oxacilinasas OXA-48 y dvdas Hidrolizan
penicilinas y carbapenémicos gtgtgtgtgtgt
cefalosporinas de amplio espectro No inhibidores
efectivos.
18
Enfermedades Infecciosas y Microbiología
Clínica Volume 32, Supplement 4, Pages 1-66
(December 2014) Carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae in the clinical practice
http//zl.elsevier.es/es/revista/enfermedades-infe
cciosas-microbiologia-clinica-28/sumario/vol-32-nu
m-supl-4-13020457
Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae CPE
19
Distribución mundial de CPE
20
CPE en Europa
21
CPE en Europa
22
CPE en Europa
23
CPE en España. 2009
Prevalencia global 0,04 (43/100.132) VIM-1
(77), IMP (23)
8/35 hospitales 4 provincias (Barcelona, Cádiz,
Madrid y Palma de Mallorca)
0,02
Miró et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.
2013 32253259
24
CPE en España. 2013
45/83 (54,1) hospitales al menos 1 caso 18/33
(54,5) provincias al menos 1 caso
OXA-48 (71,5) VIM (25,3) KPC (2,1) IMP (1,1)
Resultados Proyecto FIS PI12/01242
25
CPE en España. 2014
26
Características de las infecciones por CPE

• La adquisición suele ser nosocomial o relacionada
  con cuidados sanitarios (Sospechar en pacientes
  que vengan de zonas endémicas).
• Casos esporádicos y brotes.
• La mayoría de los pacientes tienen patología de
  base.
• Factores de riesgo asociados a bacteriemia por
  estos microorganismos similares a los descritos
  en productores de BLEE.
• Elevada mortalidad en infecciones graves.

27
CMI de carbapenémicos en CPE
28
Detección de CPE en el laboratorio de
Microbiología Clínica
Excepciones Gros. Proteus/Providencia/Morganella
Sólo valorar meropenem y/o ertapenem Gro.
Enterobacter Sólo valorar imipenem y meropenem.
29
Test de Hodge modificado para detección de
carbapenemasas

• Problemas
• Falta de especificidad (aislados hiper-AmpC,
  sobre todo con discos de IPM o ERT).
• Falta de sensibilidad (débil detección en algunos
  aislados productores de NDM).
• No siempre interpretable (cepas productoras de
  bacteriocinas que impiden el crecimiento del
  indicador).

EUCAST desaconseja su uso desde diciembre 2013
30
Estudios de sinergia de carbapenémicos
EUCAST guidelines December 2013
31
Detección de CPE en el laboratorio de
Microbiología Clínica
Enterobacteriaceae Meropenem CMI gt 0,125 mg/l
halo lt 25 mm y/o Ertapenem CMI gt 0,125 mg/l
halo lt 25 mm y/o Imipenem CMI gt 1 mg/l halo lt
23 mm
CARBA NP test
lt 2 h
ESTUDI0 SINERGIA DE CARBAPENÉMICOS CON
cloxacilina, ác. borónico y EDTA o ác.
dipicolínico
1 día
Nordmann et al. Emerg Infect Dis. 2012 18 1503
-1507
32
Identificación definitiva de las carbapenemasas

• Inconvenientes
• Coste y necesidad de infraestructura y personal
  entrenado.
• Imposibilidad de detectar genes de nuevas
  carbapenemasas.

33
El tratamiento de las infecciones por CPE

• Se desconoce cuál sería el tratamiento óptimo.
• Los carbapenémicos en monoterapia se relacionan
  con mayor fracaso terapéutico y riesgo de
  aparición de resistencia de alto nivel.
• Colistina Resistencia en aumento.
• Tigeciclina Es realmente una opción segura?
• Otros Fosfomicina, temocilina?
• Futuro nuevos inhibidores de beta-lactamasas,
  nuevos aminoglucósidos, nuevas tetraciclinas.

34
(No Transcript)
35
Propuestas

• Retos que plantea la diseminación de CPE
• Reto diagnóstico.
• Reto de control de la infección.
• Reto terapéutico.
• Reto de control de la diseminación.

36
(No Transcript)
37
AmpC-t y Carbapenemasas contribuyen a la
aparición de enterobacterias panresistentes