Maladie h

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Lhémophilie

• Maladie hémorragique due à un déficit
  héréditaire en un facteur de la coagulation le
  facteur VIII pour lhémophilie A, le facteur IX
  pour lhémophilie B.
• Le plus grave des déficits de la coagulation
• Avant 1960 espérance de vie très diminuée
  invalidité inéluctable.

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• Espérance médiane de vie dun hémophile sévère
• 1920 11,4 ans
• 1960 25 ans
• 1970 56 ans
• 1980 68 ans
• 1990 49 ans
• Fréquence
• Hémophilie A 1 pour 5000 garçons
• Hémophilie B 1 pour 30 000 garçons.

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• GénétiqueTransmission récessive liée au sexe

Hommehémophile XY
Femmenormale XX
Hommenormal XY
Femmeconductrice XX
environ 30 dhémophilie de novo le plus
souvent mutationdans le spermatozoïde du grand
père maternel.
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• Clinique
• Sévèrité proportionnelle au taux de facteur VIII
  ou IX
• Taux stable dans le temps
• Taux identique dans la même famille.
• Hémophilie
• sévère lt 1 hémorragies spontannées
• modérée 1 à 5 hémorragies plutôt provoquées
• mineure 6 à 30 hémorragies toujours
  provoquées
• minime gt à 30 hémorragies exeptionelles

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• Forme sévère
• Naissance accidents hémorragiques rares mais
  graves (SNC)
• Hémorragies avant la marche circoncision, plaies
  de la bouche et de la langue.Diagnostic
  différentiel enfant battu
• Enfance hématomes cutanées, hématomes
  musculaires,
• HEMARTHROSES (80 des accidents hémorragiques).
• Hématuries.
• Hémorragie du SNC.
• Hémorragies incoercibles après trauma, chirurgie.
• Fréquence 1 à 10 accidents par mois

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Nos objectifs éviter ça
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• Formes modérées et mineures
• Hémorragies provoquées par des petites lésions ou
  des traumas modérés.
• Accidents spontanés rares.
• Pas de séquelles articulaires
• Féquence rythme des accidents très variable de 0
  (hémophilie mineure) à une dizaine (hémophilie
  modérée) provoqués par des traumatismes
• .Méconnaissance fréquente des accidents
  hémorragiques non repérés comme tel par la
  famille.
• Gravité au cours des interventions chirurgicales
  si hémophilie méconnue.

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• Diagnostic biologique
• TCA augmenté
• TP normal
• TS normal
• Dosage des facteurs du TCA VIII, IX, XI, XII.
• Mélange témoinmalade normalisation du TCA.
• Diagnostic différentiel Maladie de Willebrand.

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• Prévention de lhémophilie
• Uniquement si hémophilie familiale connue.
• Diagnostic de conductrice
• Probabilité conductrice obligatoire
• Hémostase VIII / Wag. lt à 0,7.
• Analyse génétique
• Recombinaison de lintron 22
• Si mutation connue diagnostic direct par
  amplification.
• Polymorphisme inta ou extra génique qui nécessite
  une famille informative.
• Diagnostic anténatal
• Dignostique de sexe 8 semaines
• Etude des villosités choriales 10 semaines
• Prélèvement de sang fœtal de la 16-18 sem.
  daménorrhée et dosage du VIII.

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• Traitement de lhémophilie.Apporter le facteur
  déficient Concentres de facteur VIII ou IX
• Origine plasmatique
• Haut degré de purification
• Inactivation virale par pasteurisation,
  traitement par les solvants détergents
• Origine génétique
• Transfection du gène du VIII ou du IX dans des
  cellules de mammifères.
• Purification du surnageant.
• Stabilisation par lalbumine
• Stabilisation albumine-free
• Transfection dans des cellules végétales.

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Risque résiduel ?

• Virus non sensibles aux procédés de Réduction
  virale (virus nus et SD certains virus nus et
  chauffage), mais filtration nanométrique
  maintenant sur certains médicaments plasmatiques
• Charge virale trop importante (débordement des
  capacités de réduction virale)
• Virus inconnus
• Autres contaminants d'origine plasmatique ou de
  la culture cellulaire
• Produits utilisés au cours de la production pour
  purification, réduction virale, stabilisation,
  ...
• Protéines de souris (immunopurifiés,
  recombinants)
• Protéines de hamster et bovines, DNA, ...
  (recombinants)
• Agents transmissibles non conventionnels (ATNC)
• Linconnu à venir

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• Types de traitement
• A la demande Perfusion de facteurs après chaque
  accident hémorragique.
• Prophylactique
• Chez lenfant une perfusion 3 fois par semaine.
• Avant une chirurgie et jusquà cicatrisation
  complète
• Toutes les 8 ou 12 heures pour le VIII
• Toutes les 12 heures pour le IX

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Prophylaxie Les Bases de la Réflexion

• RATIONNEL Prévenir les hémarthroses spontanées
  et larthropathie hémophilique en transformant
  lhémophilie sévère en hémophilie modérée.
• MOYENS Substitution x 3 / semaine (F. VIII)
  F. VIII résiduel gt 1 U / dl
• OBSTACLES Risques thérapeutiques (Virus,
  agents émergents ? )
• Accès veineux, acceptation
• Surcoût immédiat x 2 à 3 (Concentrés
  AH)Acceptation de risques et inconvénients
  immédiats pour des intérêts à long terme ?

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• Dans lhémophilie mineure
• Desmopressine Minirin en IV ou Octim en spray
  nasal.
• Libère les réserves de VIII et augmentent le taux
  de base dun facteur 3 à 5.

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• Traitement préventif
• Pas dIM, pas dintra artérielle, de ponction
  veineuse centrale.
• Vaccins en SC
• Ponction veineuse périphérique compression 10
  minutes
• Pas daspirine
• Sports violents contre-indiqués
• Profession adaptée
• Surveillance biologique du traitement
• En cours de chirurgie, dosages du facteur juste
  avant la perfusion suivante au moins une fois par
  jour.

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• Recherche dun inhibiteur spécifique du VIII ou
  du IX.
• Allo anticorps qui se développe chez environ 15
  à 30 des hémophiles A sévères généralement après
  50 JCPA Jours de Contact avec le Produit
  Antihémophilique.
• Depistage par 1 TCA sur un mélange plasma du
  patient et dun plasma témoin après 1 H
  dincubation à 37.
• Titrage en unités Bethesda en recherchant la
  dilution du plasma du patient qui entraine la
  consommation de 50 du VIII contenu dans plasma
  témoin normal.

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• Traitement dun hémophile avec inhibiteur.
• Saturation de linhibiteur (si lt 5U bethesda)
• VII activé recombinant Novoseven ( si gt 5U
  bethesda)
• Bilan virologique
• HIV, HCV
• Agents transmissibles non conventionnels
• Vaccination HBC, HAV.

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La tolérance immune (TI)

• Définition injections régulières, au long cours
  de F VIII (F IX) ayant pour but léradication de
  lanticorps avec restauration de lefficacité
  clinique et biologique des concentrés de F VIII
  (F IX)
• Traitement apparu en 1976 (Brackmann)
• Action par modification de la réponse immune

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Facteur Tissulaire
Contact
XI
XIIa
XII
VIIa
VII
PL
XIa
IXa
IX
VIII
PL
Xa
X
V
IIa
II
Fibrinogène
FIBRINE
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Contact
XI
VIIaNovoseven
XIIa
XII
PL
XIa
IXa
IX
VIII
PL
Xa
X
V
IIa
II
Fibrinogène
FIBRINE
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• Urgence
• Tout hémophile doit avoir une carte avec type,
  taux, inhibiteur.
• Appel systématique du spécialiste du Centre
  Régional de Traitement de LHémophilie.
• Bilan sanguin.
• Ne pas faire attendre un hémophile
• Ne pas attendre pour substituer
• Avant un examen complémentaire et un geste
  invasif.
• Toujours substituer en cas de taumatisme.

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Les coûts (adultes)

• Intervention chirurgicale
• HA sans ACC 100 000 Euros
• HA avec ACC 450 000 Euros
• Consommation annuelle
• HA sans ACC 80 000 Euros
• HA avec ACC 300 000 Euros