Dieta Mediterr

1
Dieta Mediterránea y Prevención Programa de las
Enfermedades Cardiovasculares3er Curso
PIFRECVMecanismos y elementos candidatos para
explicar el posible efecto protector
cardio-vascular de la dieta mediterránea.

• Jaume Marrugat MD PhD FESC
• Unitat de Lípids i Epidemiologia Cardiovascular,
  Institut Municipal dInvestigació Mèdica (IMIM),
  Barcelona, España

2
Incidencia de infarto de miocardio en el mundo
(35-64 años por sexo)
3
Colesterol total en Manresa (España) y en
Framingham (USA) En 1968

mg/dL del colesterol total
Ordovas J. Rev Esp Cardiol 2001 54 1143-45.
4
Se ha sugerido que la dieta mediterránea se
relaciona con la paradoja de la baja mortalidad e
incidencia de infarto de miocardio con baja
prevalencia de factores de riesgo cardiovascular.
5
Evidencia a favor de la dieta MediterráneaEnsayos
clínico con pacientes con CI

• Lyon Heart Study La dieta Mediterránea
  (suplementada con ácido alfa linolénico) redujo
  las recurrencias

De Lorgeril M, Final report of the Lyon Diet
Heart Study. Circulation 1999 9 779-785.
6
Evidencia a favor de la dieta MediterráneaEnsayos
clínico con pacientes con CI

• En una subcohorte del estudio EPIC de 1302
  patientescon CI, el cumplimiento con la dieta
  Mediterránea se asoció a un 28 menos de
  recurrencias mortalesy a una reducción del 31 en
  la mortalidad global en Grecia.

Trichopoulou A et al Arch Intern Med 2005
165929-35.
7
Evidencia a favor de la dieta MediterráneaEnsayos
clínico con pacientes con CI

• La Dieta Mediterránea presenta escasa
  variabilidad intra y entre países , y es bastante
  consistente en todos los estratos sociales
• La Dieta Mediterránea se ha aceptado bien en
  países de culturas no Mediterráneas (Melbourne).
• Incluso en los países del Mediterráneo (Greece),
  el cumplimiento con los principios bñásicos de La
  Dieta Mediterránea en población general se asocia
  a menor mortalidad global, por CI y por cancer.

González CA Gac San 200216214. EPIC Spain. Med
Clin 1999112.125. Kouris-Blazos. Br J Nutrition
1999 82 57-61. Trichopoulou et al N Engl J Med
2003 3482599
8
La Dieta Mediterránea hace 50 años (clasica?)
Aceite de oliva Fruta, legumbres, frutos
secos, vegetales Cereales, pasta, patatas pan
Pocas veces al mes Algunas veces por
semana Diario
Carne Roja
Pastelería huevos, leche Carne de ave
Actividad física
pecado Queso yogur
Consumo moderado de vino
9
Porcentaje del gasto en alimentosen España en los
últimos 50 años
Alcohol
Pastelería
Leche y derivados
Huevos
2004
Pescado
1954
Carne
Fruta
Patatas, vegetales
Pan, cereales
0
5
10
15
20
25
30
1954 INE 1994 y 2004 Ministerio Agricultura
10
Consumo de alimentos en Gerona, España, 2000
(Población de 25-74 años , n2864)
500

450

400
350

g/dya
300
Hombres
250

Mujeres
200

150
100
P lt 0.001
50
0
Vegetable
Fruits
Legumes
Milk der
Dry Fruts
Cereals
Fish
Meat
Recommended intake1 g/day gt300
? 400 ?30 250 5
240 50g 50g Portions
? 3d ? 3d 2-3 s 3 d
1 s 4-5 d 2-3 s 2-3 s 1
Recommendations of the Spanish Community
Nutrition Society.
11
Consumo de alimentos en Gerona, España, 2000
(Población de 25-74 años , n2864)
Edad


Plt0.001
g/día
300

250
200



150
100
50
0
Vegetable
Fruits
Pulses
Milk der
Dried Fruts
Cereals
Fish
Meat
Recommended intake1
40g 40g 250 2-3
d 2 d 3 d
g/day gt350 ? 400 ?30
5 240
Portions ? 3d ? 3d
2-3 d 1 d 5 d (1
Week) 1 Recommendations of the Spanish
Community Nutrition Society.
12
Consumo de alimentos en Gerona, España, 2000
(Población de 25-74 años , n2864)
Edad
Plt 0.02 Plt0.001
600


500
400
g/día
350
300
300
250
200
200


150
100
100
50
0
0
Vegetable
Fruits
Pulses
Milk der
Dried Fruts
Cereals
Fish
Meat
Recommended intake1
40g 40g 250 2-3
d 2 d 3 d
g/day gt350 ? 400 ?30
5 240
Portions ? 3d ? 3d
2-3 d 1 d 5 d (1
Week) 1 Recommendations of the Spanish
Community Nutrition Society.
13
Colesterol total en USA, Japón y España 1992 en
niños lt 10 años de edad
Mmol/L
Couch SC. Am J Clin Nutr 200072(Suppl) 1266S
14
Gasto anual Per capita en Mac Donalds en 5 países
industrializados
Newsweek, June 2001
15
Coste monetario de los grupos de alimentos de la
DIeta Mediterránea (en porcentaje del coste
total de la dieta)

Schroder et al. International Journal of Obesity,
2006
16
Cambios en coste monetario según cuartil de la
puntuación de adherencia a los criterios de la
dieta mediterránea score (MDS).
percent
1 2
3
4
(Reference) Quartiles
Schroder et al. International Journal of Obesity,
2006
17
Riesgo relativo de obesidad según el cuartil de
puntuaciónaccording to the adherence de
adherencia a los criterios de la dieta
mediterránea score
Odds
P0.004
2
3
4
1
(Reference)
Quartiles
Schroder et al. International Journal of Obesity,
2006
18
Qué componentes son responsables del posible
efecto protector de la Dieta Mediterránea?

• Ácidos grasos Mono / poliinsaturados
• Oleico, linolenico, linoleico
• Ácidos grasos Omega-3
• Interacciones Gen-ambiente
• Antioxidantes
• Vitaminas (C, E, beta carotenos..)
• Compuestos fenólicos

19
Ácidos grasos y cambios en el colesterol total
Lauric Myristic Palmitic Elaidic Stearic Oleic
Linolenic
Hu FB J Am Coll Nutr 2001 205
20
Substitución isocalórica de ácidos grasos
saturados y riesgo cardiovascular
Hu FB J Am Coll Nutr 2001 205
21
Adjusted CHD risk by deciles of Polyunsaturated /
Saturated fatty acids ratio in women
Hu FB Am J Clin Nutr 1999 70 1001
22
Los ácidos grasos omega-3 del pescao

• El consumo de pescado se ha relacionado con la
  reducción de la muerte súbita y una reducción de
  la frecuencia cardiaca en pacientes con CI
• El contenido sérico en AAGG omega-3 también se ha
  relacionado con una reducción de la mortalidad en
  pacientes con CI

Albert CM. JAMA 199827923. Dallongeville J.
Circulation 2003108820.
23
Interacciones Gen-dieta

• El alelo R en el polimorfismo Gln-Arg 192 del gen
  de la Paraoxonasa y consumo de aceite de oliva
  incrementa el colesterol de HDL
• El polimorfismo 514(C/T) del gen de la lipasa
  hepática los sujetos TT presentan peor respuesta
  a la dieta con contenido en grasa animal gt30 de
  la energía diaria, disminuyendo el colesterol de
  HDL.

Tomás M. Eur J Pharmacol 2001 432121. Ordovas
JM Circulation 20021062315.
24
Pruebas del efecto protector de la suplementación
vitamínica antioxidante (C, E, y betacaroteno)

• Loes etsudios de cohorte fueron muy
  sugerentes,(1) ....pero los ensayos clínicios no
  confirmaron sus expectativas (2)
• Incluso antes de que apareciaeran los resultados
  delos ensayos clínicos, ya se suirió que otros
  nutrientes incluidos en los alimentos con estas
  vitaminas pueden tener un papel importante
  (sinérgico o intrínseco)

(1) Knekt P. Am J Epidemiology 1994 139 1180-9.
(2) Pietinen P et al .Circulation 1996
942696-8.
25
Phenolic compounds in some olive oil varieties.
26
Pruebas a favor de los compuestos fenólicos de la
Dieta Mediterránea

• Los flavonoides de la dieta redujeron el riesgo
  cardiovascular en el Zutphen Elderly Study.
  Hertog et al. Lancet 19933421007-1
• y el riesgo cardiovascular y de cancer en el
  Seven Countries Study. Hertog et al. Arch Intern
  Med. 1995155381-6

27
Evidence pro phenolic compounds of the
Mediterranean diet in clinical trial with MI
patients surrogate end-points

• Consumption of virgin olive oil, rich in phenolic
  compounds, could provide beneficial effects in
  CHD patients as an additional and complemen-tary
  intervention to the pharmacological treat-ment.
• Fitó M et al Atherosclerosis.2005181149-58

28
Pruebas del beneficio de los compuestos fenólicos
de la dieta mediterránea en ensayos clínicos en
población sana

• Efecto antioxidante de los compuestos fenólicos
  del aceite de oliva un ensayo clínico doble
  ciego, controlado, cruzado y controlado de
  suplementación.
• Marrugat J et al. Eur J Nutr 2004 43 140-7

29

OBJECTIVES OF THE PROJECT

• 1 Analyse the phenolic content of olive oil
• 2 In vitro analysis of its antioxidant capacity
• 3 Bio-availability
• 4 Clinical trials
• Healthy volunteers
• CHD Patients
• 5 Population study

Covas MI. Int J Clin Pharmacol Res 20002049-54
Fitó M. Lipids 200035633-8 Fito M. Med Clin
(Barc) 2000115166-9.
Miró-Casas E. Anal Biochem 200129463-72.
30
METHODS

• Participants
• 32 volunteers from a monastery, age range 23 to
  91 years.
• Inclusion criteria
• Healthy non-smokers
• Exclusion criteria
• Drug intake with any antioxidant effect
• Average physical activity gt3000 kcal/week
• Diabetes, any intestinal malabsorptive disease
• Any condition which might hamper diet compliance.

31
METHODS

• Dietary control
• Daily menu record of the religious centre
• Record of food taken between meals and outside
  the centre
• Participants were requested to moderately take
  foods with high phenolic content (list)
• Control by a field investigator throughout the
  15 weeks of the study

32
METHODS
Laboratory Determinations
Compliance -Urine Tyrosol
Efficacy - oxidised LDL (antibodies against
oxidised Apo B) - TBARS (thiobarbituric acid
reactive substances) Colorimetric method - OLAB
(oxidised LDL antibodies) ELISA - LDL resistance
to oxidation (Lag time in conjugated diene
formation) ELISA
Glycaemia lipid profile
33
Assessment of LDL resistance to oxidation
CONJUGATED DIENES (oxidation products of
isolated LDL fatty acids)
Maximal amount
1.0
Maximal rate
.8
.6
ABSORBANCE
.4
Lag-time
.2
0.0
400
300
200
100
0
TIME (minutes)
34
Design a double-blind, placebo-controlled,
cross-over supplementation clinical trial
 
Phenolic content of each oil Refined 0 mg/Kg
CAE Common 68 mg/Kg CAE Virgin
150 mg/Kg CAE. Periods of administration 3
weeks dose 25 ml/day WO Wash-out
period of 2 weeks with refined olive oil Refined
olive oil was also provided for cooking during
the whole study development
35
RESULTS
Basal nutrient intake during olive oil
administration (mean, SD)
Refined Common Virgin P Energy (Kcal/d)
2204 (451) 2223 (468) 2224 (457) 0.845 Proteines
() 20.4 (1.7) 20.2 (1.8) 20.3 (1.6) 0.582 Fat
() 37.6 (4.3) 37.8 (4.4) 37.9 (4.9) 0.864
Carbohydrates () 40.5 (8.9) 40.5 (8.7) 40.4
(9.1) 0.980 MUFA () 19.6 (4.4) 19.6
(4.5) 19.6 (4.5) 1.000 PUFA () 4.3
(0.9) 4.3 (0.9) 4.3 (0.9) 0.642 SAFA ()
13.6 (3.1) 13.5 (3.2) 13.4 (3.1) 0.830 ?-tocophero
l (mg) 8.3 (1.9) 8.3 (2.3) 8.5
(2.3) 0.818 Poliphenols (mg) 14.5
(4.9) 14.1 (5.3) 14.4 (5.7) 0.736 ?-carotenoids
(µg) 2372 (348) 2352 (358) 2420
(341) 0.808 Vitamine C (mg) 232 (102) 234
(106) 234 (102) 0.793
(n 32)
36
RESULTS
Basal lipid profile prior to each type of olive
oil administration (mean, SD)
Refined Common Virgin P Total
cholesterol (mmol/L) 5.4 (0.85) 5.7 (0.95) 5.4
(1.0) 0.154 HDL cholesterol (mmol/L) 1.5
(0.36) 1.5 (0.35) 1.5 (0.30) 0.976 LDL
cholesterol (mmol/L) 3.4 (0.8) 3.6 (0.8) 3.4
(1.0) 0.730 Triglycerides (mmol/L) 1.0
(0.5) 1.1 (0.5) 1.1 (0.6) 0.744 Glycaemia
(mmol/L) 4.4 (1.7) 4.3 (1.5) 4.5
(2.7) 0.568 Lp(a) (g/L) 0.20
(0.09-0.51) 0.22 (0.09-0.53) 0.16
(0.09-0.51) 0.722
(n 32)
(median and 25-75 percentile)
37
RESULTS
Basal oxidative status parameters prior to olive
oil administration (mean, SD)
Refined Common Virgin P Lag time 116
(16.5) 114.5 (14.3) 112.9 (14.5) 0.506 Max.
amount CD 515 (60.2) 524 (66.5) 520
(56.0) 0.776 Max. rate CD 5.7 (0.87) 5.7
(0.81) 5.7 (0.93) 0.908 TBARS 5.7 (0.04) 4.6
(0.03) 4.0 (0.02) 0.092 OLAB
274 (149-1216) 268 (122-955)
439 (161-1107) 0.426 Oxidised LDL 3.4
(1.3) 3.5 (1.4) 3.6 (1.5) 0.592 Urine
Tyrosol 31.4 (17.3) 31.2 (19.6) 26.5
(15.4) 0.332
(n 32)
(median percentiles 25-75)
38
RESULTS compliance
Changes in the urine tyrosol levels after the
administration of each type of olive oil (n
30, mean, SE)
39
Efficacy of phenolic compounds
Adjusted changes in LDL resistance to oxidation
after the administration of each type of olive
oil (n 30, mean, SE)
14
10
P trends 0.026
6
Lag time (minutes)
2
change
-2
-6
Refined Common Virgin
Marrugat J et al. Eur J Nutr 2004 43 140-7
40
RESULTS efficacy (II)
Adjusted changes for LDL oxidation markers after
each olive oil administration (n 32, mean, SD)
Marrugat J et al. Eur J Nutr 2004 43 140-7
41
Un ensayo clínico recientemente iniciado en
España con dieta mediterranea y end-points
duros en población de alto riesgo el estudio
PREDIMED
Hospital de Txagorritxu de Vitoria
Facultad de Medicina de Navarra
I.C.S.-División Hospitalaria IDIBAPS-Hospitalñ
Clínic Inst. Munp. de Invetigació Médica Facultad
de Farmacia - UB de Barcelona
Inst. Aragonés de Ciencias de la Salud de
Zaragoza
Facultad de Medicina - UAM Hospital Carlos III
de Madrid
Facultad de Medicina Reus deTarragona
Facultad de Medicina de Valencia
Sevei de Salut de les Illes Balears
Centro de Salud San Pablo Hospital Virgen del
Rocío Instituto de la Grasa Sevilla
Facultad de Medicina de Málaga
Estruch R PREDIMED Study Investigators. Ann
Intern Med. 20061451-11.
42
Sample size and interventions
12.150 high CHD-risk patients
n 4.050
n 4.050
n 4.050
Estruch R PREDIMED Study Investigators. Ann
Intern Med. 20061451-11.
43
Adherence to the Mediterranean diet
Initial to 3
month Difference p-value
Control group (n256) -0.1 0.2
0.30 TMD Olive oil (n257) 2.2
0.3 lt 0.001 TMD Nuts (n257)
2.8 0.2 lt 0.001 Student t test for
paired samples TMD Mediterranean-type diet
Scale up to 14 points
Mean (SD)
Estruch R PREDIMED Study Investigators. Ann
Intern Med. 20061451-11.
44
Assessment of Compliance
Linolenic Acid ()
plt0.05
Linoleic Acid ()
plt0.05
plt0.05
Oleic acid ()
Baseline 3 months
Estruch R PREDIMED Study Investigators. Ann
Intern Med. 20061451-11.
45
Changes in blood pressure
MTDOlive oil
MTDNuts
Control Group
Mean (SD)





Basal

3 months

Basal
3 months
Basal
3 months
SBP (mmHg)

15724

15220

15916

15416

16024

15820

DBP (mmHg)

9010

8610

9414

9012

899

8711








MTD Mediterranean-Type Diet SBP Sistolic Blood
Pressure DBP Diastolic Blood Pressure
p 0.017
p lt0.001
p 0.048
Estruch R PREDIMED Study Investigators. Ann
Intern Med. 20061451-11.
46
Weight (Kg) variation at 3 months
Initial to 3
month Difference p-value
Control group (n256) -0.24 0.24
NS TMD Olive oil (n257) -0.19
0.24 NS TMD Nuts (n257) -0.26
0.23 NS Student t test for paired
samples TMD Mediterranean-type diet
Mean (SD)
Estruch R PREDIMED Study Investigators. Ann
Intern Med. 20061451-11.
47
Glycaemia and lipid changes
MTD Olive oil Baseline 3rd month
MTD nuts Baseline 3rd month
Control Group Baseline 3rd month
12342
12438
Glycaemia

12744

12638

13349

13748

Total Cholesterol

22039

21637
21339

20837
21940

22042

Triglycerides

13762

13366

13963

13263
14770

15180

449
4710
HDL
-
cholesterol


4510

4611

4710

4611


LDL
-
cholesterol
14735

14136

14035

13633

14434

14334


3.10.9
3.10.9
LDL / HDL
3.41.0
3.10.9
3.01.0
3.21.0
P-value vs baseline lt0.05 MTD
Mediterranean-type diet
Estruch R PREDIMED Study Investigators. Ann
Intern Med. 20061451-11.
48
Changes in inflamation biomarkers
IL-6
CRP
P lt 0.018 and P lt 0.003 for difference from
baseline
ICAM
VCAM
49
Changes in oxidation markers
Oxidized LDL

P-value NS lt 0.001 0.005
Baseline 3 months
Adjusted for sex, age and dyslipidemia treatment
50
Qué mecanismos pueden estar involucrados en el
efecto preventivo de CI de la dieta mediterránea?

• La LDL oxidada es un paso clave en el desarrollo
  de la arteriosclerosis
• EL stress oxidativo está aumentado en los
  pacientes con CI
• La oxidación de la LDL sepuede reducir mediante
  alimentos antioxidantes naturales
• La biodisponibilidad de los compuestos fenólicos
  , y su presencia en las partículas de LDL se ha
  probado ya en humanos

Ross N Engl J Med 1999. Weinbrenner T
Atherosclerosis 200316899. Marrugat J. Eur J
Clin Nutr 2004 43 140-7 . Miro-Casas E. Anal
Biochem 200129463.l
51
Vascular lumen
Sub-Endothelium
ROS (Radical Oxygen Species)
Witzum Jl.. Lancet 1994 349 793-5. Codina O Med
Clín 1999 112 508-515
52
Vascular lumen
ROS (Radical Oxygen Species)
Sub-Endothelium
(Increased transcription)
SOD CAT GSH-Px GSSG-Rd
Covas MI. Int J Clin Pharmacol Res
20002049-54. Lamuela-Raventós RM. Clin Chem
1999.
53
Dietary MUFA, Vit C, Vit E, carotenoids,
phenolics
Vascular lumen
ROS (Radical Oxygen Species)
Sub-Endothelium
(Increased transcription)
SOD CAT GSH-Px GSSG-Rd
Covas MI. Int J Clin Pharmacol Res
20002049-54. Lamuela-Raventós RM. Clin Chem
1999.
54
Dietary MUFA, Vit C, Vit E, carotenoids,
phenolics
Vascular lumen
Free Radicals
Sub-Endothelium
Covas MI. Int J Clin Pharmacol Res
20002049-54. Lamuela-Raventós RM. Clin Chem
1999.
55
Nutrientes esenciales alimentos o Suplementos?

• No existen datos suficientes en este momentp para
  justificar un cambio en las políticas de Salud
  Pública que induzcan la transición del enfasis en
  los alimentos y la dieta hacia la suplementación
  de nutrientes.
• Lichtenstein AH, JAMA. 2005294351

56
IMIM-UAB-UPF Facultad de Farmacia
UB Unidad de Lípidos y Epi Cardiovascular
Dpt. Nutrición y Bromatología Mercedes
Alcántara Carmen De la Torre Maria
Isabel Covas Eva
Gimeno Roberto Elosua Rosa M.
Lamuela-Raventós Montserrat Fitó
Carmen
López-Sabater Jaume Marrugat Josep
Maria Manresa Helmut Schröeder Hospital
del Mar Unidad de Farmacología Clínica
Servicio de Cardiología Rafael De la Torre
Jordi Bruguera Magí Farré Mercedes
Cladellas Elizabeth Miró Jaume Illa
Esther Menoyo
Julio
Martí Jordi Ortuño
Ramón Serrat
57
Investigadores y buenos amigos del proyecto
REGICOR WWW.REGICOR.ORG (User VERIFICA PW
FFRENIAG)
58
ANTIOXIDANT EFFECTS OF OLIVE OIL PHENOLIC
CONTENT A DOUBLE-BLIND, CONTROLLED, CROSS-OVER
SUPPLEMENTATION CLINICAL TRIAL.
Institut Municipal d Investigació Mèdica (IMIM)
Barcelona -Unidad de Lípidos y Epidemiología
Cardiovascular (ULEC) -Unidad de Farmacología
Clínica Servicio de Cardiología del Hospital del
Mar de Barcelona
Dpt. De Nutrició i Bromatologia Facultat de
Farmàcia Universitat de Barcelona
Funded by ALI 0097-CO2 -01, FEDER
2FD097-0297-CO2-01) ALI 000-02-01 from CICYT
Federació de Cooperatives Agràries de Catalunya
59
REGICOR and Framingham Investigators in this
collaboration

• FRAMINGHAM
• WB Kannel, R DAgostino, J Ordovas, P Wilson and
  L Sullivan
• REGICOR
• Hospitales comarcales, Girona
• Figueres Vicente M. Saguer M
• Olot Bisbe J, Cortés P, Agustí T
• La Selva Constans N, Massa R, Vendrell M
• Palamós Bassó F, Masabeu A, Antunez F, Inoriza
  JM
• Provincial Sta. Caterina Guerra JC
• Clínica Girona Albert X, Bonet A
• St Celoni Deulofeu F, Romanillos T
• Hospital Universitario Dr. Josep Trueta, Girona
• Albert X, Gavaldà L, Masiá R, Ramió I, Rolhfs I,
  Sala J .
• Instituto Municipal de Investigación Mèdica
  (IMIM), Barcelona
• Alcantara M, Anglada R, Cordón F, Covas MI,
  Elosua R Fitó M, Gil M, Manresa JM, Marrugat J,
  Martín S, Ramos R, Sentí M, Solanas P, Tomás M,
  Vila J

60
(No Transcript)