I FLUOROCHINOLONI

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I FLUOROCHINOLONI
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Acido nalidissico (1962)
Chinoloni di Ia generazione
Acido piromidico
Acido oxolinico
Acido pipemidico
Chinoloni di IIa generazione
Cinoxacina
Rosoxacina
Chinoloni di IIIa generazione
F- in posizione R6
FLUOROCHINOLONI
Chinoloni di IVa generazione
F- in posizione R6 Molecole nuove
FLUOROCHINOLONI RESPIRATORI
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I FLUOROCHINOLONI

• aumento dellattività antibatterica

• ampliamento notevole dello spettro
  antibatterico

• caratteristiche farmacocinetiche peculiari

• diverse formulazioni

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CHINOLONI SHORT-ACTING AD AZIONE SISTEMICA E
SPETTRO AMPIO
enoxacina
ofloxacina
levofloxacina
CHINOLONI SHORT-ACTING AD AZIONE SISTEMICA E
SPETTRO AMPLISSIMO
ciprofloxacina
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Gram infezioni oculari Infezioni urinarie e
respiratorie
Attività aumentata notevolmente Polmoniti,
bronchiti, infezioni tessuti molli
La più alta attività nel suo gruppo Spettro
dazione tra i più vasti Emivita breve (3-4 h)
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pefloxacina
pefloxacina
CHINOLONI LONG-ACTING AD AZIONE SISTEMICA E
SPETTRO AMPIO
lomefloxacina
lomefloxacina
sparfloxacina
emivita molto prolungata (gt 8 h)
sparfloxacina
rufloxacina
fleroxacina
Attività antibatterica più bassa Metabolizzato in
norfloxacina Emivita molto prolungata
Infezioni respiratorie e urinarie
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temafloxacina
temafloxacina
Chinoloni di IVa generazione
ritirata nel 1992 dopo la sindrome da
temafloxacina
trovafloxacina
trovafloxacina
ritirata nel 1999 a causa dei gravi effetti
epatici
tosufloxacina
grepafloxacina
garenoxacina
garenoxacina
sitafloxacina
sitafloxacina

• Pneumococchi betalattamino resistenti
• Batteri endocellulari
• Batteri privi di parete

gemifloxacina
molecole in fase di studio
gatifloxacina
moxifloxacina
moxifloxacina

• fluorochinoloni respiratori
• Strep. Pneumoniae
• farmacocinetica
• infezioni comunitarie

attività antianaerobica
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RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA
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Bersagli dei fluorochinoloni
Topoisomerasi di tipo II

• rottura e riunione di entrambi i filamenti di
  DNA
• ATP
• replicazione del DNA
• mancanza nelle cellule umane

DNA girasi
Topoisomerasi IV

FLUOROCHINOLONI
DNA
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Enzima DNA girasi
A2B2
2 Gyr A 2 Gyr B
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DNA girasi B (ParE)
taglio DNA
C-term
interazione chinoloni Asp426 Lys447
N-term
legame e idrolisi ATP
DNA girasi A (ParC)
sito attivo
N-term
CAP
interazione chinoloni e QRDR
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Sito ATPasico di DNA girasi che lega AMPPNP
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Modello di topoisomerasi II
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Aminoacidi implicati nella resistenza ai chinoloni
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Meccanismo di azione della DNA Girasi
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Interazione DNA-fluorochinoloni
Interazione DNA-fluorochinoloni-DNA girasi
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Tossicita

• Ben tollerati e poco tossici

• Blocco cyt-P450

• Fototossicità

• Pericolosità di impiego in età pediatrica

• Rari tossicità renale, cardiaca, epatica

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Conclusioni
Sintesi di molecole nuove che abbiano
caratteristiche farmacodinamiche,
farmacocinetiche e tossicologiche ottimali.