Les comit

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Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques

• Session 3. Evaluation de lefficacité des
  médicaments

2
(No Transcript)
3
Objectifs

• Comprendre limportance de déterminer
  lefficacité des médicaments et dévaluer la
  littérature clinique
• Commenter les principaux types détudes sur les
  médicaments
• Décrire les éléments clés dun article de revue
  spécialisée
• Comprendre comment évaluer et interpréter les
  résultats dun essai contrôlé randomisé
• Commenter lutilisation des revues systématiques
  et des méta-analyses pour lévaluation des
  médicaments

4
Points principaux

• Introduction
• Evaluation des études sur les médicaments dans la
  littérature clinique
• Revues systématiques et méta-analyses
• Activités
• Résumé

5
Introduction

• Responsabilités du CPT en matière de sélection
  des médicaments
• Evaluer et recommander les médicaments appropriés
  pour la liste du formulaire selon des critères
  defficacité, dinnocuité, de qualité et de coût
• Rejeter les médicaments inefficaces ou coûteux
  qui napportent pas de bénéfice supplémentaire

6
Avant toute évaluation dun article formuler la
question

• La première étape de lévaluation de lefficacité
  dun nouveau médicament est de formuler la
  question clinique importante pour votre CPT.
• Cette question doit être structurée de manière à
  spécifier 
• La population de patients (P)
• Lintervention médicamenteuse qui vous intéresse
  (I)
• Le traitement déjà disponible, pour comparaison
  (C)
• Le résultat important pour le clinicien et le
  patient (R)
• Par exemple  Chez le patient diabétique de plus
  de 60 ans (P), la metformine (I), par comparaison
  avec le glibenclamide (C), réduit-elle le risque
  daccident vasculaire cérébral (R) ?

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Quelles sortes de preuves et comment les trouver

• Quelles sortes de preuves
• Travaux de recherche au niveau secondaire ou
  revues mises au point, revues systématiques,
  méta-analyses
• Etudes tirées de la littérature primaire essais
  de médicaments, études dobservation, enquêtes,
  expériences
• Pour le CPT, les preuves les plus fiables sont
  apportées par les revues systématiques comportant
  plusieurs essais contrôlés randomisés et une
  méta-analyse
• Trouver les preuves
• Selon vos ressources
• Nombreuses bases de données en ligne (p. ex.
  PubMed, Medline, Cochrane)

8
(No Transcript)
9
Evaluation de la qualité des preuves quels sont
les éléments dun bon essai clinique ?

• Discussion ce que signifient les résultats,
  selon les auteurs
• Conclusion sont-elles justifiées par les
  résultats ?
• Bibliographie liste des références
  bibliographiques utilisées dans létude
• Remerciements sources de financement de
  létude, conflits dintérêts potentiels,
  appartenance des auteurs

• Résumé résume les informations contenues dans
  larticle
• Introduction pourquoi les auteurs ont décidé de
  faire cette recherche
• Méthodes comment les auteurs ont procédé et
  comment ils ont analysé leurs résultats
• Résultats ce que les auteurs ont trouvé

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Evaluation dune étude clinique sur les
médicaments
11
Liste de contrôle pour lévaluation des études
sur les médicaments (1)

• Pourquoi létude a-t-elle été réalisée ? Quelle
  était la question clinique posée par les auteurs
  ?
• Larticle devrait dès le début présenter la
  question posée et lhypothèse que les auteurs ont
  décidé de tester
• Lorsque lhypothèse est présentée de façon
  négative, il sagit dune hypothèse nulle
• Exemple Les antibiotiques naméliorent pas les
  symptômes ni le délai de rétablissement dans les
  infections des voies respiratoires supérieures
  chez lenfant

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Liste de contrôle pour lévaluation des études
sur les médicaments (2)

• A quel type appartient létude réalisée ?
• Il existe de nombreux types détudes
• Revues, expériences, essais, enquêtes
• Etudes dobservation
• Etudes de cohorte (prospectives ou rétrospectives
  transversales ou longitudinales)
• Etudes cas-témoins (utilisées principalement pour
  évaluer un événement indésirable que lon pense
  lié à un médicament)
• Séries de cas (rapports sur des cas individuels)
• Essais contrôlés randomisés (expérimentaux)
• Essai contrôlé randomisé
• Cest la méthodologie détude la plus fiable
• Létude devrait être de ce type. Sinon, il faut
  déterminer pourquoi les auteurs ont choisi de
  faire autrement

Règle dor
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Exemple dessai contrôlé randomisé (1)
Population cible
R
Intervention
Groupe A
Groupe B
de réduction de la morbidité ou de la mortalité
Résultat (exemple)
de réduction de la morbidité ou de la mortalité
Comparaison
14
Exemple dessai contrôlé randomisé (2)Méropénem
contre imipénem/cilastatine

• Manes et al. (2003) Pancreas

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Exemple dessai contrôlé randomisé (3)
Méropénem contre imipénem/cilastatine (suite)
Comparaison

• Fang et al. (2002) Chinese Medical Journal

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Liste de contrôle pour lévaluation des études
sur les médicaments (3)

• La méthodologie détude était-elle appropriée à
  lobjet de la recherche ?
• Examinez si la méthodologie détude utilisée est
  la meilleure compte tenu de lobjet de la
  recherche, par exemple
• Test defficacité essai contrôlé randomisé
• Nouveau test de diagnostic essai contrôlé
  randomisé plus étude de cohorte
• Dépistage étude de cohorte transversale
• Pronostic (issue dune maladie) étude de
  cohorte longitudinale
• Causalité toxicité, réactions indésirables,
  événements indésirables étude cas-témoins ou
  étude de cohorte

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Liste de contrôle pour lévaluation des études
sur les médicaments (4)

• La méthodologie détude a-t-elle été correctement
  appliquée ?
• Quelle intervention spécifique a été envisagée et
  avec quoi a-t-elle été comparée ?
• Exemple est-il raisonnable de comparer un
  nouveau produit contre lhypertension avec une
  demi-dose dun inhibiteur de lenzyme de
  conversion ou avec des médicaments qui ne sont
  plus utilisés en raison deffets secondaires (p.
  ex. réserpine)?
• Quel résultat de cette intervention létude
  a-t-elle mesuré, et comment ?
• Est-ce un résultat important sur le plan clinique
  ?

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Liste de contrôle pour lévaluation des études
sur les médicaments (5)

• Qui étaient les sujets étudiés ?
• Comment les sujets ont-ils été recrutés dans
  létude ?
• Quelles personnes étaient incluses dans létude ?
• Représentatives de la population chez laquelle le
  médicament sera utilisé ?
• Quelles personnes étaient exclues de létude ?
• Ce facteur est susceptible de fausser les
  conclusions quant aux effets dune intervention
• Quel était le cadre de létude et sa relation
  avec lenvironnement local ?

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Liste de contrôle pour lévaluation des études
sur les médicaments (6)

• Létude a-t-elle été bien conduite ? Les biais
  systématiques ont-ils été évités ou réduits au
  minimum ?
• Partie très importante de lévaluation critique
• Eléments importants pour déterminer si une étude
  a été bien conduite quelques définitions
• Biais  ce qui fait dévier les résultats par
  rapport à la valeur réelle, ou processus
  conduisant à cette déviation.
• Randomisation  processus par lequel les patients
  sont répartis dans les groupes de traitement
  selon le hasard.
• Simple aveugle  la personne qui mesure les
  résultats dune intervention ne sait pas quel
  traitement les patients ont reçu.

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Liste de contrôle pour lévaluation des études
sur les médicaments (7)

• Définitions importantes (suite)
• Double aveugle  ni lobservateur ni le patient
  ne savent quel traitement a été donné.
• Affectation  processus par lequel les patients
  sont répartis dans les groupes de traitement.
• Population selon lintention de traiter  nombre
  total de patients désignés pour recevoir un
  traitement particulier, indépendamment du fait
  quils laient reçu ou non.
• Facteur/variable de confusion  variable qui peut
  provoquer ou empêcher le résultat recherché,
  nest pas une variable intermédiaire, et est
  associée au facteur étudié.

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Exemple Les principales sources de biais dans
un essai contrôlé randomisé
(Source Greenhalgh, T. 1997. British Medical
Journal 31530508)
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Qualité des essais contrôlés randomisés que
faut-il rechercher ? (1)

• Principales caractéristiques qui permettent de
  déterminer la fiabilité dun essai contrôlé
  randomisé
• Méthode utilisée pour randomiser les patients
• Masquage de laffectation (double aveugle)
• Tous les patients sont-ils suivis et inclus dans
  lanalyse ?

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Qualité des essais contrôlés randomisés que
faut-il rechercher ? (2)

• Randomisation et masquage de laffectation
• Laffectation des patients selon le hasard
  élimine le risque que linvestigateur,
  consciemment ou non, sélectionne pour le
  traitement expérimental des patients qui seront
  plus ou moins susceptibles dy répondre.
• Si larticle que vous examinez ne dit pas comment
  les patients ont été randomisés et comment le
  processus daffectation a été masqué, il est
  probable que ses résultats seront peu fiables.

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Qualité des essais contrôlés randomisés que
faut-il rechercher ? (3)

• Essais en double aveugle contre essais ouverts
• Trois personnes qui peuvent influencer lessai
• Le patient
• Le médecin
• La personne qui mesure lissue du traitement
• Dans lidéal, le patient, le médecin et
  lobservateur devraient ignorer la répartition
  dans les groupes de traitement.
• En résumé, les essais contrôlés en double aveugle
  avec une issue objective jugée par une commission
  indépendante constituent la règle dor.

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Qualité des essais contrôlés randomisés que
faut-il rechercher ? (4)

• Inclusion de tous les patients dans lanalyse
  statistique
• Un essai risquera moins dêtre biaisé si tous les
  patients recrutés dans létude et affectés à un
  groupe de traitement sont pris en compte.
• Les essais qui portent sur de nouvelles
  interventions et qui ne rapportent pas les
  résultats pour la totalité des patients et ne
  mentionnent pas danalyse selon lintention de
  traiter (inclusion de tous les patients recrutés
  même sils nont pas reçu de traitement) doivent
  être considérés avec davantage de prudence que
  ceux qui le font.

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Essais non randomisés que faut-il rechercher ?

• Essais non randomisés la principale différence
  avec les essais contrôlés randomisés est que le
  risque de biais de sélection est plus grand.
• Il est nécessaire de se faire une idée de
  limportance du biais de sélection dans létude.
• Si le biais de sélection est important, létude
  doit être considérée comme douteuse.
• Aucun ajustement statistique si poussé soit-il ne
  peut compenser le biais fondamental introduit
  dans létude par labsence de randomisation.

27
Comprendre les chiffres (1)

• Quels résultats les auteurs sattendaient-ils à
  trouver ?
• Un essai doit être dampleur et de durée
  suffisantes pour avoir de fortes chances de
  détecter un effet du traitement.
• Quest-ce que les auteurs ont décidé de
  considérer comme une différence importante avant
  de réaliser lessai et quel est le nombre de
  patients quils ont calculé comme étant
  nécessaire ?
• Comment les résultats sont-ils décrits ?
• La façon la plus simple de décrire les résultats
  dun essai est de les exprimer sous forme de
  proportion, cest-à-dire le nombre de patients du
  groupe traité qui ont présenté lissue recherchée
  par rapport au nombre total de patients dans le
  groupe.

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Comprendre les chiffres (2)Les principaux
concepts que le CPT doit utiliser

• Des types de données différents exigent des tests
  statistiques différents
• Il est nécessaire de comparer leffet du
  traitement dans un groupe par rapport à leffet
  observé dans lautre groupe.
• Il est fondamental de comparer la valeur absolue
  des résultats dun groupe avec celle des
  résultats de lautre groupe.
• La différence deffet entre les traitements (si
  elle existe) peut être décrite comme une
  estimation de la taille de leffet
• Lintervalle de confiance exprime lintervalle
  dans lequel se situent les résultats plausibles
• La valeur de p exprime la probabilité que la
  différence soit réelle et non due au hasard.

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Comprendre les chiffres (3)Valeurs de p et
intervalles de confiance (IC)

• Une valeur de p lt0,05 indique
• Une probabilité de 5 (1 sur 20) dobserver un
  résultat qui nexiste pas réellement dans la
  population
• Une probabilité de 95 que tout résultat observé
  soit un résultat qui existe réellement dans la
  population (par exemple une différence dissue du
  traitement avec des médicaments différents)
• Un intervalle de confiance à 95 indique que la
  moyenne (le résultat de létude) se situe 95 fois
  sur 100 dans cet intervalle
• Probabilité de 5 que le résultat réel se situe
  en dehors de lintervalle
• Plus la taille de léchantillon est grande, plus
  lIC est étroit et plus nous pouvons être assurés
  que les résultats sont fiables

30
Understanding the Numbers (4)
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Comprendre les chiffres (5)

• Nb de patients chez qui survient un événement
• Nb total de patients
• Taux dévénements dans le groupe traité
• Taux dévénements dans le groupe témoin
• Taux dévénements dans le groupe traité taux
  dévénements dans le groupe témoin

• Taux dévénements
• (sur une durée spécifiée)
• Risque relatif (RR)
• ( rapport de risque)
• Différence de risque en valeur absolue

ou le groupe recevant le médicament servant de
base de comparaison
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Comprendre les chiffres (6)

• Nombre de patients devant être traités
• (Nb de patients devant être traités pendant
  la durée de létude avant quun effet soit
  obtenu)
• Réduction du risque en valeur relative (RRR)
• (ce nest pas une valeur statistique utile en
  pratique)
• Odds ratio (OR)

• 
  ________1___________
• Différence de risque en valeur
  absolue
• 1 risque relatif
• Nb de patients chez qui survient un
  événement
• Nb de patients chez qui il ne survient pas

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Revues systématiques (1)

• Vue densemble détudes individuelles qui
  contient une description claire des objectifs,
  des matériels et des méthodes, et a été conduite
  selon une méthodologie clairement expliquée et
  reproductible
• Lutilisation de méthodes clairement définies
  limite les biais lors de lidentification et du
  rejet des études
• Doivent être distinguées des mises au point, qui
  cherchent à démontrer un point particulier
• Les conclusions sont en général plus fiables et
  plus exactes du fait des méthodes utilisées
• Une somme importante dinformations peut être
  assimilée rapidement par le CPT
• La Cochrane Collaboration réalise de nombreuses
  revues systématiques les résumés sont
  accessibles gratuitement sous www.cochrane.org

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Revues systématiques (2)

• Les résultats de différentes études peuvent être
  comparés de façon rigoureuse pour établir sils
  sont concordants et si les observations sont
  généralisables.
• Les causes dhétérogénéité (discordance des
  résultats dune étude à lautre) peuvent être
  identifiées et de nouvelles hypothèses produites
  pour des sous-groupes particuliers.
• Le cas échéant, les résultats des études
  individuelles peuvent être statistiquement
  combinés au moyen dune méta-analyse pour donner
  une estimation récapitulative unique de leffet
  dune intervention.

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Revues systématiques (3)

• Pour comprendre et interpréter correctement une
  revue systématique, il faut examiner
• Comment les essais inclus dans la revue
  systématique ont été identifiés, et la
  possibilité de biais de publication stratégies
  de recherche documentaire et critères dinclusion
• Lutilisation de méta-analyses
• Lutilisation danalyses de sensibilité lors de
  linterprétation des résultats
• Lanalyse est refaite avec différentes valeurs
  des variables clés et on observe limpact de ces
  changements sur les résultats
• Teste la robustesse des hypothèses formulées lors
  de lanalyse
• Linterprétation des résultats discordants
  (hétérogénéité)

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Méta-analyses

• Concernent les techniques statistiques utilisées
  pour combiner les résultats des essais cliniques
  en une seule estimation de leffet du médicament
• On peut concevoir cette valeur comme un effet
  moyen pondéré
• Utilisées pour calculer une estimation groupée ou
  récapitulative de toutes les mesures (RR, ARD,
  NNT, OR)
• Présentées sous forme de diagramme Forest plot

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Méta-analyses Forest Plot
Source Dale, K.M. et al. 2006. Journal of the
American Medical Association 2957480
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Problèmes potentiels rencontrés dans les études
cliniques objectifs

• Comparaisons de médicaments
• Le médicament est testé par rapport à un placebo,
  et non par rapport au médicament type de sa
  catégorie
• Le médicament est testé par rapport à un
  médicament peu efficace
• Informations insuffisantes sur lissue de la
  maladie et les effets du médicament étudié
• Létude peut utiliser des critères sans intérêt
  clinique

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Problèmes potentiels rencontrés dans les études
cliniques méthodes (1)

• Echantillon de patients
• Les patients étudiés ne sont pas représentatifs
  de la population qui prendra le médicament.
• Le nombre de participants est trop faible.
• Randomisation
• Les patients ne sont pas répartis correctement
  entre le groupe de traitement et le groupe témoin
  ou le groupe traité par le médicament servant de
  base de comparaison.
• Abandons
• Les patients ayant ressenti davantage deffets
  secondaires ou une plus faible efficacité sont
  les plus susceptibles dabandonner létude avant
  la fin.

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Problèmes potentiels rencontrés dans les études
cliniques méthodes (2)

• Les facteurs de confusion nont pas été contrôlés
  de façon rigoureuse et les résultats de létude
  peuvent être dus à ces facteurs
• Biais introduits par linvestigateur
• Peuvent avoir un effet extrêmement important mais
  sont difficiles à évaluer
• Masquage de laffectation
• Le masquage de laffectation nest pas fait
  correctement
• La signification statistique dun essai est
  valide, mais sa signification clinique est faible

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Problèmes potentiels rencontrés dans les études
cliniques méthodes (3)

• Posologies
• Lefficacité et linnocuité sont basées sur une
  seule posologie et ne permettent pas de savoir ce
  qui se passe avec dautres doses.
• Les études utilisent des doses fixes pour
  comparer des médicaments différents.
• Résultats
• Les résultats retenus pour lanalyse ne sont pas
  optimaux ou ont été choisis après lachèvement de
  létude.
• Les mesures de résultats ne sont pas toutes
  rapportées.
• Les mesures de résultats peuvent être
  discordantes (certaines montrent une amélioration
  et les autres pas).

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Problèmes potentiels rencontrés dans les études
cliniques résultats et conclusions

• Létude na pas été soumise à un comité de
  lecture
• Journal éphémère
• Comptes rendus de colloques
• Létude est financée par un laboratoire
  pharmaceutique
• Les données sont présentées et analysées de façon
  trompeuse
• Les données publiées peuvent être représentées de
  diverses manières, ou sorties de leur contexte.
• Les conclusions sont en désaccord avec les
  résultats

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Problèmes rencontrés dans les revues systématiques

• La méta-analyse ne répond pas à la question
  clinique posée.
• Le processus de recherche documentaire et les
  critères dinclusion des articles ne sont pas
  définis ou sont incomplets.
• Les études négatives ne sont pas incluses, ce qui
  fait que lanalyse donne des résultats nettement
  positifs
• Lévaluation des études individuelles nest pas
  décrite
• Dans la méta-analyse, comment les données
  ont-elles été combinées sur le plan statistique,
  et une analyse de sensibilité a-t-elle été
  réalisée ?
• Comment les résultats discordants (hétérogénéité)
  ont-ils été interprétés ?

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Activités

• Activité 1 Comparaison entre antimicrobiens
  pour le traitement de la pneumonie
• Activité 2 Interprétation des données létude
  dHelsinki sur les maladies cardiaques
• Activité 3 Evaluation critique dun article
• Activité 4 Interprétation des données un
  essai de médicaments comparant lartésunate et la
  méfloquine pour le traitement du paludisme

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Résumé

• Lévaluation critique de la littérature clinique
  est importante mais elle est difficile et prend
  beaucoup de temps
• Les meilleures sources dinformation sont les
  revues systématiques, mais il peut être
  nécessaire dexaminer les travaux primaires
• Il faut étudier soigneusement la méthodologie car
  de nombreuses études sont sujettes à des biais
• Lutilisation de techniques dévaluation de la
  littérature clinique améliorera laptitude du CPT
  à examiner, évaluer et sélectionner les meilleurs
  médicaments pour la liste du formulaire