?????? ?? ??? ????????????? ???? ????????? ?????????? ?????????? ???????? ??????, ?????? ????????? ???????? ? ???? ???????? ????????? ????? ? ??? ?????

1
?????????????? ???????? ? ?????????? ?????????

• ????? ?.?.
• ??????? ???????, ????????? ? ???????????? ?????

2

• ?????? ?? ??? ????????????? ???? ?????????
  ?????????? ?????????? ???????? ??????, ??????
  ????????? ???????? ? ???? ???????? ?????????
  ????? ? ??? ????? ?????? ????????. ???????? ??
  ?? ???, ???? ?????  ????? ????? ????
  ??????????? ? ??????????? ??????? 1014 ??????
  (??? ?????????) ?????? ???????????????. ??? ?????
  ?? ??????? ????????? ????? ??????????? ??????
  ?????????-???????, ?? ???? ????????????.

3

• ? ????????? ???? ????? ????????????? ?????? ??
  ??????? ? ?????????? ???? ???????? ??????????? -
  ??????????? ?????????????????, ?????????
  ????????????? ?? ???????? ?????
  ????-????????????? ???????? ??????????????????
  ???? ???????? ??????????.

4
????????? ??????????????? ?????????
5
(No Transcript)
6

• ???? ?????? ??? - ?????????? ????????
  ???????????????????????? ?????????? (??????
  ?????????? ???????? ??? ????????????? ????) -
  ???????? ???????? ?????????????? ?
  ??????????????? ???????

7

• ????? ?????????? ????????? ???????????
  ????????????? ????????????????? ?????????
  ???????? ???? ????????????????? ????????
  (???????????????? ?????) ????? ????????? ????????
  ???????? ?? ???????????????? ?????????????? ?
  ?????????????? ????????? ???????????? ????????? ?
  ????? ?????? ?? ?????? ???????? ??? ? ??????
  ?????????.

8

• ? ?????????? ??????????? ?????????? ?????????
  ????? ??????????? ????????, ????????
  ?????????????, ????? ??????? ????????????????????
  ??????-? - ????????-???????????? 2 ? 6
  ???????????? ???????? ?????????? ?? ?????? ?
  ?????? ? ????????????? ??????, ? ?????
  ??????????? ?????? ??????? ? ???????? ? ?????????
  ??????? ?????????, ????????? ??????????????
  ??????. ?????????? - ?????????????
  ???????????????, 95 ???????? ???????? ?????????
  ????????????? ? ????????????? ???????????????
  ???????????????? ????? (???????? ? ??????????).

9

• ? 1992 ?. ????? ???????????? ?one ??????????
  ??????? ???????? ?????????? ???????????????
  ?????? (????). ???? ??? ? ????????????? ?.?.
  ????????? ??????????? ?? ??????????, ???????? ???
  ?????????? ?????????, ??? ?? ?????????????
  ???????? ??????? (? ?????? ????? ????? ???????
  ?????????? ???????????)

10

• ??????? ??????? ???????? ??????????
  ??????????????? ?????? (????) , ? ?????? ???????
  ???????????? ??????????????? (????) ??????????
  ???????, ? ??? ????????? ????? ?????????? ?????
  ???????? ?? ??? ??? ???????????? ??????? .

11

• ???????? ? ??????? ????? ???????? ???? ???????? ?
  ??????. ???? ?? ???  ? ????? ?????? ????? Ductus
  thoracicus  ????????? ? ????????????? ???????, ??
  ??? ????? ????????? ???????????????? ??????? ??
  ????????? ?????? .   ????????????
  ??????????????? ??????????? ??????????? ?????????
  ????????? ????????? ???????? ? ??????????????
  ??????? ???????? ???????????? ????????  ? ?? ???,
  ? ????? ????????  ? ???????? ????.   ?????
  ???????, ????????, ???????????????  (LPS) -
  ????????? ??????? ???????? ?????????????????
  ???????? -  ??????????????? ? LPS-???????????
  ????????? (LBP) ? ???????????????? ? ??????.
  ????????? ?????? (??????????  ????????????) ?
  ???????? ???????????? ? ????????????
  ?????????????? ?????????. ??? ?????? ????????????
  ???????? ???????? ?????????? ???????????????
  ?????? (????)   LPS ????? ??????????????
  ????????   ????????? ???????  ????????? ???????
  ??????????? ?????????? ?????????. LPS ? ???????
  ????????????? ??????????????? ?????????? CD14
  ?????? ?????????  ?????????, ? ?????????? ????
  ???????? ??????????? ?????????.

12
??????????????? ??????????? ?????????? ?????????
?????????? ? ?????? ????????? ???????????????
(IgM, IgG) ????????????? ???????????? (LPS) ?
????????? ??????? (LTA) ????????????? ?????????
????2 ???????????????, ?????????, ??????? ?,
????????????????? ???????TNFa, IL-1ß, IL-6,
IL-8?????????? ????????????? NF-kB????2
-???????????????  , ????2 - ??????????? ?????????
??????????? IL-10 (?????????? ??????????)
13
??????????????? ??????????? ?????????? ?????????
?????????? ? ?????? ????????? ???????????????
(IgM, IgG) ????????????? ???????????? (LPS) ?
????????? ??????? (LTA) ????????????? ?????????
????2 ???????????????, ?????????, ??????? ?,
????????????????? ???????TNFa, IL-1ß, IL-6,
IL-8?????????? ????????????? NF-kB????2
-???????????????  , ????2 - ??????????? ?????????
??????????? IL-10 (?????????? ??????????)
14
  ?????? ????????? ????? ???????????? ?????
??????????? ? ???????? ???????? ???????.
?????????????? ????? ????? ?????? ???????? ?
????????????? ?????????? ? ??????????? ??????????
???????????  ??????????? ????????  (capillary
leak) ??????????? ???????? ?????????? ?????????
????????? ??????????? ???????? ? ????????
????????? ?????????????? ????????? ?????? .  
??????????? ???????? ? ?????? ???????????
?????? ????????? ????? ???? ????? ??????? 
????????????  ? ?????????? ??????? ??????????????
?????????.
?????????????? ??????????? ? ??????????  
??????????-??????? ?????????? (PMN) ????????
???????? ??????????? ??????? ?????????????? ?
???????????? ? ?????? ???????? ???? ? ????????
???????? ?????????? ??????????????? ??????
(????). ????????? ?????????? ? ?????????????
???????, ?????????? ?????  ??????????? ????,
????? ???????????? PMN ?? ??????????? ?????????.
15

• ??????????? ? ??????????
•    ????????, ?????????????? ??????????????
  ?????????, ?????? ??? LPS, ????????????
  ???????????? ?????????? ????????? ???????
  (tissue factor), ??? ???????? ? ?????????????
  ??????? ???????????  ?????? ?? ??????????? 
  ????????????????? ??????????? (DIC - disseminated
  intravasal coagulation) .   ????????? ???????? 
  ???????? LPS  ???????? Down-?????????
  ??????????????? ?????????   ?????????????? ?
  ?????????? ?????????? ????? ??????? ????????-?, ?
  ????? ???????? DIC.   ? ?????????
  ?????????????? ????????? ?????? ???????????? ????
  ??? ?? ????????? ??????? ???????????. 
  ?????????????? ??????? ? ????? ?????????
  ?????????? ????????? ?????????? 
  NF-kB-??????????? ???? ? ?????????? ?????????????
  ????????? ???????????.   ??????????? ?????
  ????????? ?????????????? ??????? ? ???????
  ????????? ????????? ???????? ???????
  ?????????????  (PGl2)   PGl2 ?????????
  ????????????????????? ???????? ?????????
  ?????????? ??????????? ? ?????????

16

• ??????? ????????????? ???????? ??????????  ?
  ???? ??????? ??????????? ??????????????? ???????,
  ?????????? ? ???????  ?????????????
  ????????????????. ????????? ??????? ????????
  ??????????? ??????????. ????? ?????????? ????????
  ??????? ???????????? ????????? ???????? ? ???????
  ???????? ????????? ?????????????????? ?????? II
  (???-major histocompatibility complex) ?? ?????
  ??????????? ? ??????????? ? ?-???????.
• ? ?????????? ????? ??? ?????? ???????????? ?????
  ???????, ??? ??? ???????????? ????? ???
  ??????????. ? ?????????????? ????????? ?????????
  ???????????-2 (IL-2), ??????? ??????????? ?
  ??????????????? ?????????? ?? ???????????
  ????????????? ?-??????.
• ??? ???????? ?????????? ???????? ??? ?-?????? ???
  ???????????? ? ????????????? ? ??????????????
  ??????.  ?????????????? ?????? ???????????
  ????????????? ???????????????, ???????? ?????????
  ? ?????????? ? ????????????? ? ??????????????
  ?????????, ????????? ???? ???????.
•  ????? ?????? ? ??????? ????????? ????????
  ???????????????. ????????? ??????????????
  ?????????, ????????, ????????????? ?2 ?
  ???????????-10, ????????????? ? ???? ????????
• ??????????????? ????? ????? ???????? ??????????? 
  ??????????? ? ????????????? ???????? ?  ?????????
  ????????????? ????????????????.
•  

???????? ? ??????  ????????  ????? ??? ????????,
???????? ?  ?????????? ?????????? ? ????????????
?? ????????? ?????????? ? ??????????? ????????
???????????????.  
17
??????? TOLL-LIKE RECEPTOR
18
????????? Fc-?????????? ??????????
CD -14
Fcy RII
Fcy RI
Monocytes
CD - 14
Fcy RIII
Fcy RI
19
????????????? ???

• ? ????????????? ??? ??????? ???? ??????
  ???????????? ???????? CD14 ?? ??????????????
  ????????. ???, ????????? ? ?????????? CD14
  ???????????????? ? Toll-like ????????? (TLR
  4MD-2) ? ??????????? ??????????????? ? ????????
  ??????????? ????, ????? ?? ????????? ????????
  ?????? ????????????????? ?????????. ????????
  ????? ?? ?????? ?.?. ???. "???????????? ???????
  ?????? ????? ?????? ???????" // ???????????
  ????????, 2006, ?1. ????? ???????, ????????? TLR
  ???????????? ??? ??????? ??????????? ????????? ?
  ??? ????? ??? ??? ?????? ???? ???????. ?? ???
  ???? ?????????, ? ???? ???????? ?? ????????
  ????????, ????? ??????? ??? ?????????????
  ?????????? TLR ???????? ? ????????. ? ??????????
  ????????????? ??????? ???????? ?????????
  ?????????? ????. ???????????, ?????????? ??????
  ????? ?????????? ??????????? ???????
  TLR-????????????? ???????? ????????? ? ??????????
  ?????????, ??????????? ? ???????? ??? ???????. S.
  Becker et al. Involvement of Microbial Components
  and Toll-like Receptors 2 And 4 in Cytokine
  Responses to Air Pollution Particles // American
  Journal of Respiratory Cell and Molecular
  Biology. 2002, Vol. 27, pp. 611-618.

20
TLR4 (????-???????? ???????? 4, CD284)
?????????? ?????, ????????? ? ??????
????-???????? ??????????, ??????????? ??
?????????? ??????????. ?????? ????????????
???????? ???? ?????? (? 1997 ????), ???????
?????? ??? ?????????? ?????? TOLL. TLR4 ?????????
??????????????? ????????? ?????? ????????.
??????, ???????????? ? ?????? ????? ????
????????, ????????????? ?????? ? ?????????
????????????-1 ? ???????? ????? ?? ?????????? ?
??????? ????????????????? ?????? ?????????
????? ????????????? ???????????????? ???????????
?????????? CD14/TLR4/MD2
???????????????-??????????? ????? (???,
????. lipopolysaccharide binding protein, LBP)
????????????? ?????, ????????? ?????? ????
??????????, ??????? ????????? ? ???????
?????????? ????????????? ??????????????? ?
????????? ?????????? ? ??? CD14. ????? ???????,
??? ???????????? ?????? ???? ? ????????
????????????? ????????? ??????.

• ????? ???????? ??????-??????? ??????, ?????
  ??????????? ? ?????-???????? ???????????????,
  ??????? ?????????? ??? ?????? ??????, ? ?.?. ???
  MD-1 (????????????? ??????? 86). ?? ??????????
  ????????? ? MD-1 ??? ?????? ? ?????? MD-2.
• MD-2 ???????? ????????? ?????? (160 ???????????
  18,4 ???), ?????????????? ? ???????????,
  ????????? ? ???? ??????? ?? ??????? ?????. ???
  ????????? ??????????????????? ?????????
  ??????????????????? ?????????, ? ??????? ?????
  ?????? ?? ??????? ???? CD14 ? TLR4. ????????
  ??????????? ? ??????????? TLR2 ? TLR4. ??????????
  ??????? ? MD-2 ???????? ??? ???????????
  ?????????? ? TLR4 ? ?????????????? ?????????, ???
  ???????? ? ????????? ??????? ???????????? NF-kB.

CD14  ?????????? ??????????????????????????-?????
???? ?????, ????????????????? ?? ???????????
?????? ??????????? ????, ???????? ??????????,
????????? ???????????? ????????? CD14/TLR4/MD2,
????????????? ???????????????. ????? ???????? 10
????????????? ??????-??????? ??????????. ??? CD14
???????? ??? ????? ????? 50 ? 55 ???. ????? 55
??? (mCD14) ???????? ??????? ? ???????????????????
?????????, ??????? ?????????? ????? ? ????????.
?? ?????? ??-?????????? ? ????????? ???????????
????????? CD14/TLR4/MD2, ??????? ??????????
????????????? ??????????????? ? ????????? ?????
??????? ? ???????? ??????. ??????????? ?????
????? 50 ??? (sCD14) ?? ???????? ??????????????
??????? ? ???????? ??????????? ??????, ???????
???????? ? ?????? ?????? ??????????? ? ?????.
????? ????????? ???????????????.
21
????????? ??????? ??????????? ? ?????? ? ?????
?? ?????????? ??????????? ???????????

• ????????????? ???????? ?? ?????????? ???????????
  ??????????? (???) ???????? ??????
  ????????????????? ????????? ? ????????? ???????
  ??????????? (??) ? ??????. ????????? ?????????? ?
  ?????????? ?????????? ???????? ????????????,
  ?????????? ????, ??????? ???????? ????? ?
  ?????????? ????????? ???????? ??????? ??
  ?????????????????????-???-?????????
  (???-???-?????????). ?????? ???? ??????????
  ???-???-?????????, ????????, ?????? ?? ?????????
  ??????? LXR, ??????? ????????? ??????????
  ?????????? ???? ????? ????????. ????? ????,
  ??????????, ??? ???????? ??? ????????
  ?????????????? ?? ?????? ????????? ??????????????
  ?????????? LXR ? ??????, ?? ????? ?????????
  ?????????? ? ?????????? ???? ????????????????
  27-????????????, ??????? ???????????? ??????
  ??????????? ???????? LXR 27-????????-??.
  ?????????, ??? ?????????? ???-???-????????? ???
  ????????? ??? ?????????? ?????????? ??
  ??????????? ?? ? ????? ??? ?????????? ??????
  ?????????? ????????. ????????? ??????????
  ???-???-????????? ?? ? ?????? ???? ?????????? ??
  ????? ?????? ?? ? ?????, ?. ?. ???????????? ???
  ???????? ???????? ?????????? ????
  ???????-???????, ?????????????? ??????????
  ????????????.
• Memon R.F. et al. Endotoxin, tumor necrosis
  factor? And interleikin-1 decrease hepatic
  squalene synthase activity, protein, and mRNA
  levels in Syrian hamsters.// Journal of lipid
  research, 1997, V. 38, p. 1620-1629.

22

• LPS ?????????? ????????? ?????? ????????,
  ??????? ???????????? ?????????? ?
  ???????????????? ????? toll-like ?????????
  ??????????? ???????????? ? ???????? ?????, ?
  ????? ??????? ??????? ?????????? HMG-CoA
  ?????????, ? ? ?????? ???????? ?????????? ???????
  ?????????, ??? ????? ??????????? ??????????
  ???????????????? ???? ???????????? ?????????
  ????????????? ????, ????? ??? ???????? ?
  ??????????????. Memon R.F. et al. Endotoxin,
  tumor necrosis factor? And interleikin-1 decrease
  hepatic squalene synthase activity, protein, and
  mRNA levels in Syrian hamsters.// Journal of
  lipid research, 1997, V. 38, p. 1620-1629.

23
????? ????????? ??????? ??????????
???????????
????????????????????? LBP
?????????????? ?????????
????????????????? gt CD14 gt
????????????????? ???????? gt ??????????? ??
??????? TLR
???????? ???????? ????????
???????? ??????????????
???????? ??????????? ???????
? ???? ????????? ?????????? LBP -
LPS-??????????? ????? (binding protein),
???????????? ???????? LPS ? ??????????? ????????
?? CD14, CD14 - ?????????????????????????? (GPI)
- ??????????? ?????, ?? ??????????? ??????,
??????????? ? LPS, ??? ???????? ? ?????????
????????? ??? ?????????? TLR (Toll-like receptor)
?????????? ?????????, ????????, ?????????????,
????? ??? ??????????????? ? ??? ??????
???????????, ????????, ????? ????????? ?????????
????????? ????????????? ?????? ???????????
???????? ??????? ?? ?????????????? ??????????????
????????????? ??????????? ? ?????????????
???????????? ????????? ?????????????? ????????

• Kevin St. P., et al. Extracellular accumulation
  of nitric oxide, hydrogen peroxide, and glutamate
  in astrocytic cultures following glutathione
  depletion, complex I inhibition, and/or
  lipopolysaccharide-induced activation. //
  Biochemical Pharmacology V. 60, Issue 7, 1
  October 2000, P. 979-988.

24
???????????? ??????? ???????????????? ????

• ? ????? ?????????? ????????????? ?????????? ??
  ??????? ??????? ??????? ????? ?? ??????????
  (?????? ???????? ?????).
• ?????? ? ????????? ??????? ????????? ??? ?
  ?????????? ? ????? ??????????? ??????????
  ??????????? ??????? ?????? ? ?????
  ???????????????? ??????? ???????? ?????,
  ?????????? ????????? ????????????.

25
??????????????? ??????? ??????????? ???????????
?? ?????????
??????? ?.?.,???????? ?.?., ????? ?.?.
???????????????????????? ??????????? ?????????.
????? ????????? 1996,2, ?.58 ?.41-46
26
???? ??????????? ? ?????????? ?????????????(????
?????????? ????? T.F. LÜSCHER 2003)
endotoxin
NFkB
O2-
NAD(P)H Ox
IL-1, TNF, IF
AT II
endotoxin
27
(No Transcript)
28
??????????

• ????????? ??????????? ?? ????? ?? ????????????,
  ?????? ???????????, ??? ??? ??????????????????????
  ? ???????????? ???????????? ??????? ?????
  ??????????? ?????? ????? ????????????????
  ???????. ?????? ????? ??????????? ???????????
  ??????????? ?????????? ? ????????? ?????????,
  ????? ??????? ?????? ???????? ?????????
  ????????????????? ??????? ????? (TGFb), ???
  ???????????? ???????? ?????????? ?????????????
  ????????????????? ?????? ??? ? ???????????,
  ????????????? ??????????????? ???????? 3 ????.

29
(No Transcript)
30
???????? ??????. ?????????? ?????????????? ???????
????????????? ?????????????? ??????????
??????????? ????????? ?????????????? ?
???????????????? ?????? (???????? ??????? ? ?????
???? ?? Masson). ?????????? ?????????????? ???????
??????? ?.?.. 2005
?????????????? ?.?. 2003
31
???? ????????????
?????? ??? ??????????? ?????????????? ???????? ??????????????????? ???????? ??????????? ??????????
????????? IL-1 TNF-a IFN-g IL-6 ????????? ????????? ?????-???????? ??????????????? ? ???????????? ???????????? ???? ?????????????? ??????? NO -?????????????? ????????????? ????????? ?????????????? ????????? ????????????? ??????????, ???????? ? ??????
????????? ????????????? ????????????? NO ????????? ????????? ?????-???????? ??????????????? ? ???????????? ???????????? ???? ?????????????? ??????? NO -?????????????? ????????????? ????????? ?????????????? ????????? ????????????? ??????????, ???????? ? ??????
????????? ?????? NO ????????? ????????? ?????-???????? ??????????????? ? ???????????? ???????????? ???? ?????????????? ??????? NO -?????????????? ????????????? ????????? ?????????????? ????????? ????????????? ??????????, ???????? ? ??????
????????? ????????? ????????? ?????-???????? ??????????????? ? ???????????? ???????????? ???? ?????????????? ??????? NO -?????????????? ????????????? ????????? ?????????????? ????????? ????????????? ??????????, ???????? ? ??????
?????????? ?3? ??????????????????????? ????????????? ?????????? ????????? ????????? ????????????????????????? ???????
  ?5? ??????????????????????? ????????????? ?????????? ????????? ????????? ????????????????????????? ???????
?????????? ?????????-???????????? ?????? ?????????????? ??????????????? ???????? ????????? ??????????? ??????????????? ?????? ?????????????, ?????????? ?????????? ???????????????? ??????????? (???-???????)
?????????? ?????????? ?2 ?????????????? ??????????????? ???????? ????????? ??????????? ??????????????? ?????? ?????????????, ?????????? ?????????? ???????????????? ??????????? (???-???????)
?????????? ?????????????? ?????? 3 ?????????????? ??????????????? ???????? ????????? ??????????? ??????????????? ?????? ?????????????, ?????????? ?????????? ???????????????? ??????????? (???-???????)
?????????? ?????????? ???????? ???????????? ?????? ?????? ?????? ?????? ????????? ??????????? ???????????? ?????????? ?????????? ????????????? ??????????
?????????? ?????????? ???????????? ?????? ?????? ?????? ?????? ????????? ??????????? ???????????? ?????????? ?????????? ????????????? ??????????
?????????? ????????????? ?????? ???????????? ?????? ?????? ?????? ?????? ????????? ??????????? ???????????? ?????????? ?????????? ????????????? ??????????
?????? ???????? ????????? ????????? ??????? ????????? ???????????????? ? ????????????????? ?????????? ????????????? ??????????? ? ??????? ????????? ??????????? ??????????? ???????????????? ??????-????? (???-???????) ?????????? ??? ????????? ??????????? ??????????? ??????????? ???????????? ??????????
32

• ??????? ???? ????????, ??? ??????? ???????? ?
  ?????????????? ????????? ??????????? ?? ????????
  ?? ???????????? ? ???????? ???????????, ??? ??? ?
  ??? ????? ????????? ?????????? ?????????????
  ?????????????????? ??????? ? ??????????,
  ????????? ????????? ?????????? ??? ??????
  ???????, ????????????? ?? Fc-??????????
  ??????????.

33
???????? ?????????????? ????????
?????? ??????? ???????????
???????? ?????????? ??????? ???????????
??????? ??????? ???????????
34

• ?????? "?????????????? ????????" ?????? ?
  ??????? ????????? ?.??????? ??? ???????????
  ??????????????? ????????, ???????? ????????????
  ????????????????, ? ????????? ?/???
  ???????????????? ???????? ??????? ????
  ??????????? ???????????.

35
?????????? ??????????? ? ??????????? ?? ????????


36
?????????? ???? ?????? (?????? ?????) ?
?????????????? ?????????????? ??????
37
?????? ???????????? ???????? ?? ?????????
?? ????????
????? ????????
38
??????????????? ??????? ??????????? ???????????
?? ?????????
39
???? ??????????? ? ???????? ??????????????
??????????
Endotoxin
40
????????????? ?????????? ?????? ????? ? ??????????
Endotoxin
41
??????? ????? ?????????????? ??????????
Endotoxin
42
ROLE OF ENDOTHELIUM-DERIVED VASOACTIVE SUBSTANCES
FROM PHYSIOLOGY TO ATHEROSCLEROTIC VASCULAR
DISEASE
Relaxing factors NO PGI2 EDHF
Contracting factors Endothelin TXA2 PGH2 O2- ATII
Endotoxin
Growth promoters Endothelin O2- ATII Endotoxin
Growth inhibitors NO
43
???? ??????????? ? ?????????? ?????????????
endotoxin
endotoxin
NFkB
O2-
NAD(P)H Ox
IL-1, TNF, IF
AT II
44

• ?????????? ???????? ????? ???????????? ???
  ????????? ????????????? ??????? ? ???????????????
  ??????????
• ???????? ?????????????? ??????????
• ???????????? ?????????? ? ?????????
  ?????????????? ??????,
• ????????????? ????????? "???????? ??????"
  (?????????????? ??????????),
• ???????? ??????????????? ????????? ?????? ?
  ???????????? ??????????????? ???????

45
??????????

• ????????? ?????????????? ???????? ???????
  ?????????????? ????????
• ?????????? ?????????????? ???????? ??????????
  ??????? ????????????? ?????????
• ??????????? ??? ??????? ???????? ?????????
  ???????? ?????????? ???????????????????????
  ???????????
• ????????? ?????????????? ????????? ?????????
  ???????? ???????? ????????????? ?????????? ?
  ???????

46
???? ??????????? ?????????????? ????????

• 1.   ?????????? ??????? ??????????? ? ????????
  ????????? (??????????????).
• 2. ?????????? ??????? ?????????? ? ?????????
  ????? (????????????????,  ?????????? ?
  ????????????)  
• 3. ?????????????? ?????????????? ?????????
  (??????????, ??????????, ????????????,
  ??????????, ???????? ??????? ? ????????????).
• 4.    ????????????? ??????? ( ???????? ?
  ???????????????, ?????????????).
• 5.     ???????????. (??????????)
• 6.     ?????????? ?????????.
• 7. ??????????? ?????-?????????????? ???????