Inhalt der Vorlesung

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Inhalt der Vorlesung Computational Chemistry
1 Molekulare Geometrie ? Intra-molekulare
Kräfte ? Energielandschaft eines Moleküls Wie
kann man diese berechnen? ? Quantenchemie vs.
Kraftfeld ? Konformationsraum ?
Samplingmethoden ? Moleküleigenschaften 2
Assoziation, Dissoziation ? Intermolekulare
Kräfte Nicht behandelt wird Docking ? siehe
Bioinformatik II bzw. Spezialvorlesungen von A.
Kämper Computer-Aided Drug Design und von A.
Hildebrandt/D. Neumann Docking
2
Was ist Computational Chemistry?
Computational Chemistry ist ein Arbeitsgebiet an
der Schnittstelle von theoretischer Chemie,
Molecular Modelling und Bioinformatik. Der
Schwerpunkt von Computational Chemistry ist nicht
unbedingt, neue Methoden der theoretischen
Chemie zu entwickeln, sondern eher mittels
Rechnungen Antworten auf chemische Problem zu
finden. Die Geschichte von Computational
Chemistry ist entweder recht lang (man kann die
Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er
Jahren als Ursprung der theoretischen Chemie
ansehen) oder recht jung, da man erst durch die
Entwicklung moderner, leistungsstarker Computer
in den 1980er Jahren genaue Rechnungen an
Molekülen mit vielen hundert Atomen durchführen
kann.
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Erhebung der Computational Chemistry in den
Adelsstand

• Der Ritterschlag der Computational Chemistry war
  gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998
  an
• John Pople "for his development of
• computational methods in quantum chemistry"
• Walther Kohn "for his development
• of the density-functional theory"
• Diese Preise wurden in der community mit
  ungeheurer Befriedigung aufgenommen, nicht allein
  als Auszeichnung der beiden Forscher,
• sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets.

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Welche Methoden verwendet Computational Chemistry?

• Molekül-Mechanik (klassische Newton-Mechanik)
• Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie
• ab Initio Molekül-Orbital-Theorie
• Dichtefunktional-Theorie
• Moleküldynamik
• Quantitative Structure-Activity Relationships
  (QSAR)
• Graphische Darstellung von Strukturen und
  Eigenschaften

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Wozu brauche ich Computational Chemistry?

• Protein-Liganden Bindung
• Protein-Protein Bindung
• Entwicklung von Medikamenten ?

http//www.aventis.com/
http//www.dell.com Univ. Buffalo cluster
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Überblick über den Inhalt der Vorlesung
Molekül-Mechanik (V. Helms) 1 Einleitung 2 Elektro
statik, hydrophober Effekt 3 Kraftfelder 4 Statist
ische Mechanik 5 Sampling des Konformationsraums 6
Moleküldynamik-Simulation . 12 Intermolekulare
Bindungen, Berechnung von Bindungsenergien 13
Proteinfaltungssimulationen Zusammenfassung

• Quantenchemie (M. Hutter)
• 7 Molekülorbital Theorie
• 8 Semi-empirische Molekül Orbital Theorie
• 9 Solvatationsmodelle
• 10 Chemische Reaktionen
• 11 Berechnung von Moleküleigenschaften
• .
• 14 Klausur 13. Juli 2005

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Schein

• Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt
  ausgegeben, also insgesamt etwa 10 12
  Übungsblätter. Jeder aktive Teilnehmer der
  Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben.
• An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer ?
  50 der Punkte in den Übungsblättern erreicht
  hat.
• Einen Übungsschein über die erfolgreiche
  Teilnahme an der Vorlesung (6 LP)
• gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der
  Abschlussklausur und/oder der Nachklausur.
• Die Note des Übungsscheins entspricht der
  besseren Note aus beiden Klausuren.
• Sprechstunde nach Vereinbarung

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Übungsgruppen - Termin
wann haben Sie Zeit?
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Literatur - Quantenchemie
Kopien der Vorlesung kommen auf unsere
Webseite http//gepard.bioinformatik.uni-saarland
.de Introduction to Computational Chemistry Frank
Jensen, Wiley, 54 - 62 (2 Exemplare in
Info-Bibliothek) Essentials of Computational
Chemistry Christopher J. Cramer, Wiley,
129-154 Klassiker für Quantenchemie Quantum
Chemistry Ira Levine, Prentice Hall, 77 Modern
Quantum Chemistry A. Szabo N. Ostlund, Dover,
15
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Literatur Molekülmechanik/Simulationen
Molecular Modeling and Simulation Tamar Schlick,
Springer, 64 72 (2 Exemplare in
Info-Bibliothek) Molecular Modelling.
Principles and Applications 2nd ed 2001, Andrew
R. Leach, Prentice Hall, 71 75 Computer
Simulation of Liquids M.P. Allen D.J Tildesley,
Oxford Science, 50 53
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Aus physikalischer Chemie wird als bekannt
vorausgesetzt

• Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1)
• Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3)
• Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6)
• innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H,
• freie Energie F, freie Enthalpie G
• Grundlagen der Quantentheorie (13/14)
• Schrödinger-Gleichung
• Aufbau der Atome (15)
• Aufbau der Moleküle Arten von Bindungen
  (kovalent, ionisch, H-Bindung) (16)

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Was kann man mit Computational Chemistry
berechnen?

• exakte Berechnung von Energien für verschiedene
  Molekülkonformationen
• Konformationssampling des Moleküls
• angeregte Zustände
• Einfluß des Lösungsmittels
• Was muß man dazu wissen
• - Was ist die energetisch beste Konformation des
  Moleküls?
• - Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere
  Konformationen (Boltzmann)?
• - Dynamik von Konformationsübergängen?
• - Bewertung der Energie von Konformationen in
  welchen Orbitalen des Moleküls sind seine
  Elektronen verteilt (Molekülorbitaltheorie).
• Für ein einzelnes Molekül bis 10 Atome im Vakuum
  sind obige Rechnungen mit hoher Genauigkeit
  durchführbar, für große Moleküle (Proteine)
  jedoch sehr problematisch. Man braucht
  vereinfachte Verfahren.

13
Appetizer das grün fluoreszierende Protein
Die Alge Aequorea victoria enthält ein Protein,
das sogenannte grün fluoreszierende Protein, das
für ihre grüne Fluoreszenz verantwortlich
ist. Dieses Protein absorbiert das von einem
anderen Protein, XYZ emittierte blaue Licht, und
emittiert grünes Licht.
Dreidimensionale Struktur von GFP. Für die
Fluoreszenz verantwortlich ist das kleine
aromatische Ringsystem in seiner Mitte.
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Energielevels eines Atoms
Höchstes unbesetztes Molekülorbital Niedrigstes
unbesetztes Molekülorbital
Helms, Winstead, Langhoff, J. Mol. Struct.
(THEOCHEM) 506, 179 (2000)
Bei Lichtanregung (Absorption eines Photons) wird
ein Elektron aus dem HOMO in das LUMO angeregt
(vereinfachte Darstellung, HOMO ? LUMO Übergang
macht 90 der Anregung aus). Später wird ein
Photon emittiert. Seine Wellenlänge (Energie)
entspricht der Energie-differenz von angeregtem
Zustand und Grundzustand.
15
GFP Equilibrium A ? I ? B
taken from Brejc et al. PNAS 94, 2306 (1997)
16
Simulation of proton shuttle in GFP
Time scale of forward proton shuttle A ? I ca.
10 ps (Chattoraj, Boxer 1996).
Simulation with ARGOS QHOP-MD, AMBER95 force
field. GFP in small water box (ca. 16.000 atoms)
equili-brated coordinates from Helms et al.
(1999).
Lill, Helms PNAS 99, 2778 (2002)
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Transfer Statistics of Proton Shuttle in GFP I ? A
Run (1) H2O ? Cro- (2) Ser-H ? OH - (3)
Glu-COOH ? Ser- ?t1 R(DA) E12 ?t2 R(DA) E12
?t3 R(DA) E12 ps Å kcal/mol
fs Å kcal/mol ps Å
kcal/mol 1 3 in 3.77 2.54 -5.5 440 2.47 9.1 10
2.59 -10.1 2 6 in 46.54 2.51 0.7 10 2.59 0.3 10 2
.62 -13.3 3 1 in 0.94 2.48 2.3 330 2.50 8.4 10 2.
65 -12.6 4 1 in 2.07 2.52 3.5 530 2.41 6.8 20 2.6
0 -6.1
Lill, Helms PNAS 99, 2778 (2002)
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Simulation of proton shuttle I ? A in GFP
Lill, Helms PNAS 99, 2778 (2002)
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Was muß ich für solche Simulationen wissen?
(1) Wähle Startkonformation xi. (2) Berechne
Kräfte zwischen allen Atomen Fi. (3) Verfolge
Bewegung der Atome entlang von Kräften (4)
Gehe zurück zu (2) Dies nennt man
Moleküldynamiksimulation. Man braucht ein
molekulares Kraftfeld, mit dem sich die Kräfte
effizient berechnen lassen. Zeitschritt 1-2
Femtosekunden! 106 109 Iterationen, dauern Tage
bis Wochen.
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GFP Blinking und Switching
Oben Emissionsspektren einzelner GFP-Moleküle,
die in einer Polymermatrix immobilisiert wurden
und mit einem Laser kontinuierlich angeregt
werden. Mit einem konfokalen Mikroskop wird
ihre Fluoreszenz beobachtet Sie blinken auf
einer Sekunden-Zeitskala! Also Aus An Aus
An. Unten provisorisches photophysikalisches
Modell der Experimentatoren. Normalerweise
Übergänge A ? A nach Photonenabsorption und
Fluoreszenz. Ab und zu Übergang nach I
(dunkel). Aus I kann GFP nach kurzer Zeit
(Sekunden?) Thermisch nach A rückkonvertieren.
Zeit (s) Zeit (s)
Aus Dickson et al. Nature 388, 355 (1997)
21
Semiempirische QM Konische Durchschneidungen
Energie im elektronisch angeregten Zustand
Energie im elektronischen Grundzustand.

• Konische Durchschneidung
• In bestimmten Konformationen
• können die Energien für zwei
• elektronische Zustände gleich
• (bzw. fast gleich) sein
• Das Molekül kann ohne
• Energieabgabe (Photon) direkt
• in den anderen Energiezustand
• übergehen.
• Hier Für die rosa Konformationen
• sind die Energien des Grund-
• zustands und des angeregten
• S1-Zustands gleich
• Wenn diese Konformationen
• energetisch zugänglich sind,
• erscheinen diese Zustände
• dunkel, fluoreszieren also
• nicht.

Weber, Helms et al. PNAS 96, 6177 (1999)
Frage welche Punkte sind bei Raumtemperatur
thermisch erreichbar?
22
GFP Photophysikalisches Termschema
Neutrales Inter- Negatives Zwitterionisches Chr
omophor mediat Chromophor Chromophor (dunkel)
Weber, Helms et al. PNAS 96, 6177 (1999)
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Was muß ich für solche Rechnungen wissen?

• In welchen Molekülorbitalen sitzen die
  Elektronen?
• Elektronenstrukturrechnungen
• Bestimme Wellenfunktion der gesamten
  Elektronenverteilung.
• Stelle Wellenfunktion als Linearkombination von
  Molekülorbitalen bzw.
• Von Atomorbitalen dar.
• Bestimme durch Optimierungsverfahren die
  Koeffizienten der Atomorbitale so, daß die
  Gesamtenergie minimal wird.
• Einzig benötigt Kräfte zwischen Elektronen und
  zwischen Elektronen und Atomkernen.

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Quantentheorie auf einer Folie ?

• ? Wesentliche Elemente der Quantenmechanik sind
• ? Die Energie ist gequantelt (Photoeffekt).
  Plancksches Wirkungsquantum h.
• ? Licht und Materie Welle / Teilchendualismus
  (Versuch am Doppelspalt, Emc2)
• ? Unschärferelation
• ? Teilchen werden durch Wellenfunktionen ?
  beschrieben.
• ? Tunneleffekt (Durchqueren einer Energiebarriere
  möglich, obwohl Energie eigentlich nicht
  ausreicht).

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Review Schrödinger-Gleichung

• Die Elektronenverteilung eines Moleküls um dessen
  Atomkerne wird durch eine Wellenfunktion ?
  beschrieben. Wenn man den Zustand eines
  quantenmechanischen Systems zu dem gegenwärtigen
  Zeitpunkt kennt, gibt die zeitabhängige
  Schrödinger-Gleichung dessen zukünftige
  Entwicklung an
• Dies ist die Form für ein Teilchen in einem
  1-dimensionalen System.

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Review Schrödinger-Gleichung

• Wir beschränken uns jetzt auf den Fall dass die
  potentielle Energie V nicht von der Zeit, sondern
  nur vom Ort x abhängt (d.h. es wirken keine
  zeitabhängigen externen Kräfte).
• (1)
• Setze an

(2) (2) in (1) eingetzt gibt
Die rechte Seite hängt nicht von t ab ? die linke
Seite muss unabhängig von t sein. Die linke Seite
hängt auch nicht von x ab. Daher muss f eine
Konstante sein.
27
Review Schrödinger-Gleichung

• Wenn man die linke Seite gleich E setzt, erhält
  man

Wenn man die rechte Seite gleich E setzt, erhält
man
Dies ist die zeitunabhängige Schrödingergleichung
für die Bewegung eines Teilchens der Masse m, das
sich in einer Dimension bewegt. Falls also die
potentielle Energie nur von x abhängt, gibt es
Wellenfunktion der Form die zu Zuständen
konstanter Energie E gehören.
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Review Schrödinger-Gleichung

• Experimentell beobachtbar ist die
  Wahrscheinlichkeitsdichte ?(x,t) 2 , das
  Quadrat der Wellenfunktion.
• Wellenfunktionen werden in der Quantenchemie
  üblicherweise durch Linearkombinationen aus
  geeigneten atomare Basisfunktionen (?
  Atomorbitale) dargestellt. Mehr dazu später.

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Genauigkeit von quantenchemischen Rechnungen

• Durch Verwendung hochexakter Theorien wie die
  coupled-cluster-Methode können für kleine
  Moleküle Eigenschaften genauer als im Experiment
  berechnet werden!
• Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die
  experimentellen Daten korrigiert werden!

Anwendung z.B. Berechnung von Reaktivitäten und
Lösungseigenschaften von Aktiniden mittels
relativistischer Quantenchemie am Pacific
Northwest National Laboratory. There are 177
underground waste storage tanks at Hanford. The
tanks contain wastes collected over almost 50
years of plutonium production. The wastes include
radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive
liquids, organic solvents, and other dangerous
and hazardous substances. http//www.pnl.gov/tws/
Problem hier es fehlen experimentelle Daten,
beispielsweise für die Löslichkeiten von
Uran-Verbindungen wie UF6 ? Comp Chemistry!
30
Molekül-Mechanik ...

• Basiert auf einfachen, empirisch abgeleiteten
  Beziehungen zwischen der Energie und
  Bindungswinkeln, Diederwinkeln und Abständen.
• Ignoriert die Elektronen und den Effekt von
  ?-Systemem!
• Sehr einfach, Resultate sind jedoch okay im
  Rahmen der berechnenbaren Grössen.

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Konformationsanalysemit MolekülmechanikKonform
ationsänderung von H4MPT beiBindung an HMD-Enzym
32
H4MPT Verwandter von Folsäure
H4MPT reagiert in Lösung an der Hpro-S-Bindung,
im Enzym HMD wird aber das Hpro-R-Wasserstoffatom
abstrahiert. NMR-Experimenten von Griesinger et
al. zeigten, dass H4MPT bei Bindung an das
Protein HMD eine Konformationsänderung
durchführt. Welche? Hat dies mechanistische
Vorteile? Untersuchung mit semiempirischer AM1
Methode.
Bartoschek, Buurman, Thauer, Geierstanger,
Weyrauch, Griesinger, Nilges, Hutter, Helms,
ChemBioChem (2001)
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Alter Mechanismus
Vorschlag Inversion der beiden zwei
Stickstoffatome N5 und N10. Folge die besetzten
Elektronenorbitale klappen um. Bei senkrechter
Stellung der freien Elektronenpaare zu
der Hpro-R-Bindung konjugieren sie mit dessen
antibindender ?-Bindung. Dadurch wird
diese maximal geschwächt und H-Abstraktion
ermöglicht.
AM1-Rechnungen ergaben aber, dass dieser
Mechanismus eine Barriere von über 200 kJ mol-1
besitzt. Das heisst, diese Konformationsänderung
ist praktisch unmöglich.
34
NMR-Signale geben Information über Konformation
NOE-Signale geben Hinweise auf Nachbarschaft
zweier Atomkerne mit Nettospin. Doch anfängliche
NMR-Daten reichten nicht aus um die Konformation
zu bestimmen.
Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001)
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Stereoselektive Dehydrogenierung von H4MPT
Oben Konformation von H4MPT in Lösung. Unten
Konformation von H4MPT an Protein
gebunden. Unterschied Inversion des
Stickstoffatoms Beide Konformationen wurden
zunächst als Energieminima in AM1-Rechnungen
gefunden und dann mit NMR bestätigt.
Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001)
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Spezifische Aktivierung der Hpro-R- und
Hpro-S-Bindungen
IIb und Ib sind wieder die beiden Minima. Durch
Verdrehung eines Torsionswinkel nach III bzw.IV
stellt sich jeweils das freie Elektronenpaar
senkrecht zu den beiden C-H-Bindungen. Diese
Aktivierung in die hypothetischen
Übergangszustände ist im Experiment nicht
beobachtbar, sondern kann nur berechnet werden.
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Energieprofile für Aktivierung
Links die Aktivierung des gelösten H4MPT von Ib
nach IV erfordert 53 kJ mol-1. Rechts die
Aktivierung der enzymgebundenen Form IIb nach III
erfordert nur 29 kJ mol-1. Beobachtung alle
bisher bekannten Enzyme katalysieren die
Aktivierung des proR-H. Dies ist vermutlich
evolutionär optimiert.
Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001)
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Zusammenfassung

• Computerchemie besitzt eine lange Geschichte.
• Bedeutung der Computerchemie wuchs stets
  parallel zur Entwicklung der
• Rechner.
• Zwei wesentliche Welten Quantenchemie ?
  Molekülmechanik
• Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist
  heutzutage hoch exakt,
• oft genauer als das Experiment
• bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen
  jedoch große Näherungen
• gemacht werden
• Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu
  verstehen, was die verschiedenen Methode leisten
  können und wo die Probleme liegen.