Dr. Pere Ventayol

1
Taller de metodología en investigación

• Dr. Pere Ventayol
• Servei de FarmàciaHospital Universitari Son
  Espases

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Esquema

• puntos básicos de cómo desarrollar un proyecto de
  investigación
• elegir la pregunta de investigación,
• los objetivos
• Variables
• cómo poder analizar la calidad de un estudio
• tamaño muestral
• la mínima aportación estadística necesaria

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La pregunta en la investigación?
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Qué es una investigación?
Es una pregunta en busca de una respuesta
Todo el proceso de la investigación está al
servicio de encontrar la respuesta a la
pregunta. La pregunta marca los objetivos y las
conclusiones Si la pregunta no está clara sirve
cualquier respuesta. Y la respuesta debe
responder a las pregunta y no a otra
cosa. Ninguna respuesta es mejor que la pregunta 
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Las preguntas surgen de un problema

• Cualquier situación natural o artificial que se
  interpone
• entre la persona y el bien a conseguir
• No hay investigación sin problema, pero tampoco
  sin solución
• No hay investigación sin problema, pero cualquier
  problema no es investigable.
• Cómo saber si un problema es investigable?
• Importancia magnitud del daño, consecuencias de
  su no aplicación, potencial de generalización del
  conocimiento, novedosa
• Viabilidad tiempo, sujetos, experiencia,
  financiación, cooperación, aspectos legales y
  éticos
• Investigabilidad especificidad, registrabilidad,
  mesurabilidad, disponibilidad de datos.
• Interés estímulo, entusiasmo, atracción,
  compromiso investigador.  
• Todas las respuestas deben ser sí.

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Los objetivos
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Más que las gracias y menos que las musas
Música Euterpe Danza Terpsícope Astronomía
Urania Oratoria Calíope Poesía épica
Erato Poesía lírica Polimnia Comedia
Talía Tragedia Melpómene Historia Clío
Las Gracias eran tres de las hijas de Zeus, al
servicio de Afrodita, diosa del amor. La
afabilidad, la simpatía y la delicadeza
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Objetivo Variable (cualitativa) Introdución
1 Adherencia Cuestionario Smaq Recogida medicación Escala visual MEMS
2 Respuesta clínica Carga viral CD4
3 Coste Coste tratamiento Coste hospitalización
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Objetivo Variable (cualitativa) Introdución Variable (cuantitativa) Métodos
1 Adherencia Cuestionario Smaq Recogida medicación Escala visual MEMS pacientes con adherencia gt95
2 Respuesta clínica Carga viral CD4 pacientes CV indetectable Aumento absoluto CD4
3 Coste Coste tratamiento Coste hospitalización Valores en
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Objetivo Variable (cualitativa) Introdución Variable (cuantitativa) Métodos Momento Métodos
1 Adherencia Cuestionario Smaq Recogida medicación Escala visual MEMS pacientes con adherencia gt95 Media 4 medidas a lo largo del estudio
2 Respuesta clínica Carga viral CD4 pacientes CV indetectable Aumento absoluto CD4 48 semanas 48 semanas
3 Coste Coste tratamiento Coste hospitalización Valores en Todo el seguimiento hasta 48 semanas
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Objetivo Variable (cualitativa) Introdución Variable (cuantitativa) Métodos Momento Métodos Resultados Discusión
1 Adherencia Cuestionario Smaq Recogida medicación Escala visual MEMS pacientes con adherencia gt95 Media 4 medidas a lo largo del estudio
2 Respuesta clínica Carga viral CD4 pacientes CV indetectable Aumento absoluto CD4 48 semanas 48 semanas
3 Coste Coste tratamiento Coste hospitalización Valores en Todo el seguimiento hasta 48 semanas
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Variables
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Variables son importantes?

• Variables clínicas finales
• orientadas al paciente
• (patient-oriented)

• Variables subrogadas
• Subclínicas
• intermedias
• orientadas a la enfermedad
• (disease-oriented)

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Variables son importantes?

• CualidadQué se mide?
• Cantidad Cúal es la magnitud?
• Riesgo basal En que pacientes?

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(No Transcript)
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Variables son importantes?
Algunos ejemplos de variables intermedias y variables clínicas finales Algunos ejemplos de variables intermedias y variables clínicas finales Algunos ejemplos de variables intermedias y variables clínicas finales
Medicamentos Variables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la enfermedad Variables clínicas finales, u orientadas al paciente
Antihipertensivos Reducción de tensión arterial Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular, etc.
Hipocolesterolemiantes Reducción de colesterol-LDL, reducción de placa de ateroma Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular, etc.
Antidiabéticos Reducción de hemoglobina glicosilada Reducción de complicaciones vasculares de la diabetes
Anticoagulantes en prevención tromboembólica Disminución de la incidencia de tromboembolismo subclínico, detectado por venografía Disminución de la incidencia de tromboembolismo sintomático
Tocolíticos en el parto pretérmino Retraso del parto Disminución de la morbimortalidad perinatal y neonatal
Antineoplásicos Aumento de la respuesta Aumento de la supervivencia
Antibióticos Mayor espectro antibacteriano Aumento del índice de curación
Protectores gástricos en tratamientos con AINE Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por endoscopia Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia digestiva
Anestésicos locales Mayor potencia sobre receptores Eficacia analgésica en escala visual analógica
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La calidad de un estudio
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Validez de ensayos de superioridad/equivalencia/no
inferioridad
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El ECA paradigma para demostrar eficacia
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Ser mejor no siempre es demostrar mayor eficacia
Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento
Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad Igual eficacia y mejor en otros aspectos
Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar
Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/ No-inferioridad
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Para qué realizar ensayos de moléculas con
eficacia similar?
22
Para qué realizar ensayos de moléculas con
eficacia similar?

• Mayor seguridad
• Cuando no se puede demostrar bioequivalencia
  (liberacion sostenida, preparados tópicos)
• Mayor comodidad, menor duración, facilitar
  adherencia, reducir coste
• Tratamientos alternativos o segundas líneas
• Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los
  tratamientos han de compararse con el tratamiento
  estándar

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Cómo se mide? Estrategia de análisis
Objetivo CV lt400 a las 48 semanas
Randomizados N100
Datos disponibles a 48 semanas N75
Datos no disponibles a 48 semanas N25
CVlt400 N65
CVgt400 N10
CVlt400 N11
CVgt400 N14
Análisis PP 87 (65/75)
ITT (ultima observación) 76 (6511/100)
ITT (perdidasF) 65 (65/100)
Dilución de la respuesta Cuál es la verdadera?
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Ejemplo antirretrovirales
25
Ejemplo antirretrovirales

• Ejemplo
• Available Data Only (ADO) / Complete case
  analysis 73 (8/11)
• MEF (missing equals failure) 40 (8/20)
• LOCF (Last Observation Carried Forward)
• 55 (11/20)

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Datos faltantes métodos de tratamiento
Se aplica el método LOCF (Last Observation
Carried Forward)
Se aplica el método BOCF (Basal Observation
Carried Forward)
Presentación Iñaki Pérez. Servei de Malalties
Infeccioses. Hospital Clínic de Barcelona
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Ejemplo antirretrovirales
28
Guideline EMA 2010
29
Consideraciones EMA

• Itshould be noted that the strategy employed to
  handle missing values might in itself constitute
  a source of bias and that there is no universal
  best approach for all situations.
• Conversely, non-completers might be more likely
  to have extreme values (treatment failure leading
  to dropout, extremely good response leading to
  loss of follow-up)
• A detailed description of the pre-planned methods
  used for handling missing data, any amendments of
  that plan and a justification for those
  amendments should be included in the clinical
  study report.
• When patients drop out of a trial, full reporting
  of all reasons for their discontinuation should
  be given where possible.

30
Tamaño muestral
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Ensayos aleatorizados resultados
La distribución simétrica de Gauss es seguida por
la mayoría de las variables biológicas. Las
medidas se agrupan alrededor de un valor central,
con una frecuencia cada vez menor a medida que
se alejan de ese valor medio. Constituye la ley
teórica de máxima aplicación en investigación
biológica. Cualquier variable cuantitativa, puede
ser estudiada, en principio, de acuerdo con la
ley de Gauss.
Gardner M, Altman D. Estimation and confidence
intervals. British Medical Journal Publishing
Group, 19893-82.
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Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento
-30
-20
-10
0
10
20
30
33
(No Transcript)
34
La estadística
35
(No Transcript)
36
Con quién nos comparamos? Cuánta debe ser la
diferencia?
Tratamiento nuevo superior
0
37
El problema intelectual de la superioridad
Tratamiento nuevo superior
Tratamiento estándar superior
0
38
Tratamiento nuevo superior
Tratamiento estándar superior
RAR
Inferior estadísticamente
0
Mínimo valor de relevancia clínica (valor delta
en estudios de equiv o no inferioridad)
39
(No Transcript)
40
(No Transcript)
41
Delta no deriva de una regla matemática, se
basa en el razonamiento clínico y características
estudio
La clave el valor delta

• Máxima diferencia entre los tratamientos que
  vamos a considerar clínicamente irrelevante
• Es un intervalo definido entre dos límites ? y 0
• Se establece al inicio del estudio.
• Elección complicada valor distinto para cada
  tipo de fármacos ? requiere debate, consenso
  clínico y aprobación de las agencias reguladoras
• Las directrices de FDA y EMEA orientan pero no
  especifican un valor predefinido

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Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento
es de relevancia clínica Desde el punto de
vista clínico

• No es sencillo pero nos pueden ayudar algunos
  criterios
• la opinión del clínico
• Los métodos y resultados
• tipo de variable (intermedia, final), cómo se
  mide (PP, ITT, mITT) y cuando
• magnitud de la diferencia (cuidado subgrupos,
  variables combinadas, post hoc)
• riesgo basal del proceso patológico concreto
• En los estudios de superioridad orienta la
  estimación de la diferencia de eficacia para el
  que se ha calculado el tamaño muestral del
  ensayo.
• En los estudios de no inferioridad y de
  equivalencia, orienta el llamado valor delta
• Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de
  los resultados de la aplicación de la terapéutica
  en un medio asistencial determinado

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Cuánta diferencia es irrelevante? Requiere
juicio clínico, debate y consenso
Ejemplo El antirretroviral A produce un 70 de
cargas virales indetectables a las 48 semanas.
Opiniones de los clínicos de que valor de RAR
consideran relevante para concluir que el
tratamiento B es mejor.
Delta
Lugar
6
Barcelona
5
Valencia
5
Zaragoza
5
Málaga
10
Madrid
5
S. Sebastian
10
Sevilla
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Cuánta diferencia es irrelevante? Estudios

• Expósito J et al Informe 2/2003, Agencia
  Evaluación Tecnologías Sanitarias Andalucía
  ...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de,
  al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 de los
  enfermos tratados.

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Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal recomendó la
mitad del efecto del tratamiento estándar como
margen de no inferioridad para nuevos
trombolíticos FDA Oct 2002 Guidance for
Industry Antirretrovirales 10-12 (RAR) del
pacientes con carga viral indetectable FDA
Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de
respuesta
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Taller. Calculo de delta en estudio RE-LY
1. Determinar en estudio valor de delta
47
Calculo de delta en estudio RE-LY
Determinar en estudio NEJM Connolly et al 2009
donde esta la información sobre valor de delta
lo explica?
Buscar
48
Ejercicio 1. Calculo de delta en estudio RE-LY
Buscar en meta-análisis Hart Rg et al. Ann
Intern Med 1999 la información referenciada
Buscar
49
Ejercicio 1. Calculo de delta en estudio RE-LY
Determinar valores absolutos de eventos en grupos
warfarina y placebo
Eventos Warfarina
53/2396
2,21
3. Calcular IC
Eventos Placebo
133/2207
6,0
50
Calculo de delta en estudio RE-LY
Calculo de IC en grupos warfarina y placebo
51
Calculo de delta en estudio RE-LY
Calculo de IC en grupos warfarina y placebo
52
Calculo de delta en estudio RE-LY
(2.2 6.0)/2
4,1
4. Concepto de delta
Control
Placebo
Warfarina
6.0 (5.0 a 7.0)
2.2 (1.6 a 2.8)
Concepto de no inferioridad Dabigatran puede
tener más eventos que warfarina pero menos que
placebo
Concepto de no inferioridad En la gráfica cómo
máximo dónde debería situarse? Recordad en
trombolíticos la mitad del efecto del tratamiento
estándar (control en el ensayo re-ly)
53
Ejercicio 1. Calculo de delta en estudio RE-LY
4. Concepto de delta
(2.2 6.0)/2 4.1
4.1 se refiere a número de eventos máximos que
pueden producirse en el Dabigatrán si
consideramos no inferioridad
En el ensayo RE-LY el comparador es warfarina y
la comparación es en RR En este caso cuál es el
valor de RR para 4.1? Con qué comparo este
valor?
4.1/2.8 1.46
54
Secuencialidad Es posible cambiar de objetivo?
55
(No Transcript)
56
Secuencialidad
Diferencias en CVlt400 en semana 48 11 (IC
4-19)
57
(No Transcript)
58
Secuencialidad Ensayos mixtos, objetivos mixtos
N Engl J Med 2006354. 24 March. Oasis 5
Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes
Coronarios Adudos. Variable principal eficacia
muerte, infarto miocardio, isquemia
refractaria Variable principal seguridad
hemorragia mayor Objetivo demostrar la
no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad
en seguridad Margen No-inferioridad 1.185 RR
59
Eficacia 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01
(0.90-1.13) Seguridad 2,2 frente 4,1 Hazard
Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)
60
(No Transcript)
61
Objetivos secuenciales
N Engl J Med 2007356348-59. 25
January. Posaconazol vs Fluconazol o Itraconazol
en profilaxis infección fúngica en paciente
neutropénico. Variable principal eficacia
incidencia infección fúngica invasora Objetivo
secuencial (en dos fases) 1. Demostrar la
No-inferioridad de Posaconazol (?4) 2.
Demostrar la superioridad de Posaconazol
si se demuestra
62
4 0
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Contradicciones e inconsistencias de la
equivalencia
Ensayos clínicos Hipótesis Justificación Resultados RRA Conclusión
INJECT Lancet 1995 346 329-36. Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM Equivalencia lt1,0 Mortalidad 35 días En GUSTO I gt1 era importante 6010 pacientes 9,02 vs 9,53 0,51 (0.71) Son equivalentes
COBALT N Engl J Med 1997 337 1124-30. Alteplase 2 bolus vs infusión rápida Equivalencia lt0,4 mortalidad 30 días Límite inferior IC GUSTO I 7169 pacientes 7,54 vs 7,98 0,44 (1,49) Son diferentes
GUSTO III N Engl J Med 1997337(16) 1118-1123 Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM Diferencia RRR 20 Mortalidad 30 días 15059 pacientes 7,47 vs 7,24 RRR 0,23 (-0,66 a 1,10) Son similares
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Toda investigación es una pregunta en busca de
una respuesta
una buena investigación acaba siempre con otra
pregunta, abriendo líneas de investigaciones
futuras
Javier Benedí
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SUPERVIVENCIA