Entwicklungsrelevante Signalketten und Mutationen darin mit Tumorbildung als Folge

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Entwicklungsrelevante Signalkettenund Mutationen
darin mit Tumorbildung als Folge
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Signalketten in der Entwicklung
.......wg-als Beispiel!!!!

• - wg (wingless) in Segmentierung,
• wnt - das Wirbeltier-Homolog von wg
• in Xenopus D-V Achse
• - wnt und Darmkrebs

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Zelladhäsion
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Cadherin Zelladhäsion
Figure 22-5. Adhesion molecules in junctions
involved in cell-cell adhesion. Adherens
junctions and desmosomes are specialized
cell-cell junctions that consist of
clustered-cadherin dimers. Cadherin is connected
to either the circumferential belt of actin
filaments or bundles of keratin filaments in the
cytoskeleton through the catenin adapter proteins.
Aus Molecular Cell Biology, 4. Edition, Lodish
et. al.
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Struktur von Cadherinen
Funktion von bCatenin
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??Catenin hat eine weitere Funktion im Wnt
induzierten Signalweg
Komponenten z. B gefunden Drosophila
Segmentpolarität, Xenopus Achsendetermination Tumo
rforschung (Zellkulturmodelle, Dickdarmkrebs)
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Wg(WNT)induzierte Signaltransduktion
(vereinfachtes Schema)
wird degradiert
Figure 23-17. The Wingless (Wg) signaling
pathway. In the absence of Wg (or Wnt in
vertebrates), the kinase GSK3 constitutively
phosphorylates b-catenin. Phosphorylated
b-catenin is degraded and, hence, does not
accumulate in cells. Binding of Wg to its
receptor Frizzled recruits Dishevelled to the
membrane. Dishevelled, in turn, inhibits GSK3. As
a result, unphosphorylated b-catenin accumulates
in the cytosol, translocates to the nucleus,
binds via its C-terminus to the transcription
factor TCF, and activates transcription of target
genes. Adapted from T. C. Dale, 1998, Biochem.
J. 329209.
Aus Molecular Cell Biology, 4. Edition, Lodish
et. al.
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TAFEL
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Wnt Signalkette und b-Catenin
Aus Alberts et al. Molecular Biology of the
Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 15-72
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Drosophila
Aufrechterhaltung der Parasegmentgrenzen
durch Segementpolaritätsgene (siehe Kernmodul
3) Engrailed (Transkriptionsfaktor) Hedgehog
(sekretiertes Signalmolekül) Wingless
(sekretiertes Signalmolekül)
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Segmentierungsgene
aus Alberts et al.
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Weiter Segmentpolaritäts- Gene
Parasegment und Segmentgrenze sind um eine
Zellreihe versetzt!
aus Wolpert 2002, ch5
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Wingless ist essentiell für die Aktivität von
Hedgehog und engrailed und selbst abhängig von
Hedgehog
wingless Mutante sieht aus wie
hedgehog-Mutante hedgehog Igel aus Wolpert
2002, ch5
Wildtyp
wingless
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• wingless codiert für ein sekretiertes Protein
• bei gewissen wingless-Mutanten entwickeln sich
  keine Flügel
• wingless erhält die engrailed-Expression

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Wingless -Signalweg
ist zwischen Drosophila und Wirbeltieren hoch
konserviert
aus LewinVII
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Bedeutung des Wnt-Signalweges für Entwicklung bei
Xenopus
Entwicklung und normalen Stoffwechsel zu
verstehen, ist die Voraussetzung, Krankheiten zu
verstehen, die durch Defekte in diesen Wegen
verursacht sind
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Xenopus
Determination der dorsalen Richtung im
Embryo Dort entsteht später der Spemann
Organisator
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Xenopus Spemann Organisator Determination
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Was passiert dann?
Einwanderung der Zellen des Mesoderms und deren
Determination
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Fig. 10.8 Developmental Biology, Gilbert, 6. Aufl.
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Gastrulation Einwanderung endodermale und
mesodermale Zellen
Fig. 10.7 Developmental Biology, Gilbert, 6. Aufl.
gelb Endoderm rot Mesoderm
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Targetgene vom wnt pathway
Conductin Auxin2 Adaptorprotein Cyclin
D2 Zellzyclusregulator En-2Engrailed Transkri
ptionsfaktor ID2 Inhibitor von
differenzierungsrelevanten bHLH TFs MMP7
Matrilysin Matrix Metalloprotease 7 Myc Tf
für Zellproliferationsgene Nkd Naked (naked
cuticle) bindet an Dishevelled und inhibiert
so den wnt pathway PPAR Peroxisome
proliferator activated receptor Kernhormonreze
ptor (manchedessen Liganden inhibieren
Zellwachstum und induzieren
Apotose) Siamous Xenopus Homeodomänen
TF TCF1 TF, der durch bCatenin aktiviert
wird Twin Xenopus Homeodomänen
TF Ubx homeotisches Gen von Drosophila Xbra
Xenopus Brachyry TF im Mesoderm Xnr3 Xenopus
nodal related TGFb Wachstumsfaktor
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PAUSE
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Wnt-Signalling
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Regelkreise in der Zellproliferation
Aus Alberts et al. Molecular Biology of the
Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31
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Hier Polypenbilder einschieben!siehe separater
Ordner
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? Catenin-Tumorrelevanz
APC (bei Colon-Carcinomen mutiert gefunden) und
GSK wurden als Tumorsuppressor-Gene
gefunden, fallen diese aus wird Catenin nicht
richtig abgebaut zuviel bCatenin gelangt in den
Kern
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Wnt Signalkette
Aus Alberts et al. Molecular Biology of the
Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 15-72
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Familiär bedingtes Dickdarm-karzinom
mit Polypen
Aus Alberts et al. Molecular Biology of the
Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-39
Normalsituation
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Polyp und Karzinom im Dickdarm
Aus Alberts et al. Molecular Biology of the
Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-38
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Invagination eines Karzinoms in die Darmmuskulatur
Aus Alberts et al. Molecular Biology of the
Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-16
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für Metastasenbildung
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Model Akkumulation von Mutationen
Aus Alberts et al. Molecular Biology of the
Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-41
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Regelkreise in der Zellproliferation
Verlust
Konstitutiv aktiv
Verlust
Verlust
Aus Alberts et al. Molecular Biology of the
Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31
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Akkumulation von Mutationen in Tumoren
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Tumor 1
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Regelkreise in der Zellproliferation
zuviel wnt
Konstitutiv aktiv
Verlust
konstitutiv aktives Raf
Aus Alberts et al. Molecular Biology of the
Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31
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Tumor 2
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Regelkreise in der Zellproliferation
Verlust
Konstitutiv aktiv
Verlust
Verlust
Aus Alberts et al. Molecular Biology of the
Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31