Diapositiva 1

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Highlights in the Management of Gastrointestinal
Cancer Roma, 21 maggio 2010
Treatment and palliation of cholangiocarcinoma
Massimo Lopez Istituto Nazionale Tumori Regina
Elena Roma
2
Colangiocarcinoma (CC)
Tumore maligno che origina dallepitelio di
rivestimento dei dotti biliari intraepatici ed
extraepatici
3
Epidemiologia

• Incidenza 1 caso su 100.000 persone anno
• Sesso leggermente più frequenti nel sesso
  maschile
• Età picco di incidenza nella 5a 6a decade di
  vita
• Sede
• -intraepatica 10
• -extraepatica perilare 67
• -extraepatica distale 23

4
Etiologia

• Colangite sclerosante primaria
• Epatolitiasi
• Malattia cistica delle vie biliari
• Cirrosi e infezioni virali
• Infezioni parassitarie (Clonorchis sinensis e
  Opistorchis viverrinii)
• Agenti chimici

5
ICC
6
Gallbladder and ECC
7
Topografia delle neoplasie della via biliare
extraepatica
Da Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010
8
Classificazione di Bismuth-Corlette del CC ilare
(Klatskin)
9
TNM, 2009

• Liver Epatocellular Carcinoma
• Liver Intrahepatic Bile Ducts
• Gallbladder
• Extrahepatic Bile Ducts Perihilar
• Extrahepatic Bile Ducts Distal
• Ampulla of Vater

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Istologia

• Macroscopicamente
• Massa unifocale solida
• Periduttale
• Intraduttale
• Microscopicamente
• 90-95 adenocarcinomi

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Biologia molecolare
p53 28-61 La mutazione sembra associata con una peggiore OS
K-ras 21-100 La mutazione non è correlata con OS
KIT 20 Lespressione (IHC) è correlata con migliore OS
Bcl-2/Bax 77 La bassa espressione correla con prognosi peggiore
EGFR - Lespressione (IHC) non correla con prognosi
VEGF - Lespressione correla con una peggiore prognosi
PI3K/AKT/mTOR - Linibizione di PI3K aumenta la sensibilità delle cellule allOXP
Micro RNA - Linibizione di miR21 e miR200b aumenta la sensibilità alla GEM
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Biologia molecolare

• La scarsa numerosità delle casistiche e la
  eterogeneità degli studi non consentono allo
  stato attuale di identificare alcun sicuro
  fattore prognostico o predittivo
• Bersagli molecolari per nuove terapie

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Segni e sintomi

• Colangiocarcinoma intraepatico
• Dolore addominale
• Perdita di peso
• Nausea e vomito

• Colangiocarcinoma extraepatico
• Ittero (95)
• Dolore (59)
• Febbre (21)
• Epatomegalia (70)

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Algoritmo diagnostico nei tumori delle vie
biliari extraepatiche
Ittero
Ecografia
Colangio-RM
AngioTC spirale
III superiore
III medio ed inferiore
Bilirubina gt 10 mg/dL - colangite
CPRE, Ecoendoscopia
PTC drenaggio biliare
Laparoscopia/Laparotomia
Da Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010
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Fase arteriosa precoce
Fase arteriosa
Ricostruzioni coronali
Fase portale
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Chirurgia Colangiocarcinoma intraepatico

• Resezione epatica intesa ad ottenere margini R0
• Margine di resezione ad almeno 1 cm
• Linfadenectomia non raccomandata

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Chirurgia Colangiocarcinoma intraepatico

• Range di resecabilità 32-90
• Mortalità perioperatoria lt10
• Sopravivvenza mediana 15-59 mesi
• OS a 5 aa 13-42

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Chirurgia Colangiocarcinoma ilare

• Resezione dei dotti biliari con linfadenectomia
  regionale
• Resezione epatica en bloc, compreso il lobo
  caudato

19
Chirurgia Colangiocarcinoma ilare

• 1/3 dei pz sono operabili
• Mortalità operatoria 8
• Sopravvivenza a 5 aa 10-35
• Recidiva comune

20
Chirurgia Colangiocarcinoma extraepatico distale
Terzo medio Exeresi monoblocco della via
biliare dalla convergenza al punto di
penetrazione nel pancreas con linfadenectomia e
colecistectomia Terzo distale
Duodenocefalopancreasectomia e linfadenectomia
21
Chirurgia Colangiocarcinoma extraepatico distale

• Morbilità 40-60
• Mortalità 2-10
• Sopravvivenza mediana 18-33 mesi
• OS a 5 aa 14-40

22
Trapianto di fegato

• Pz che richiederebbero unepatectomia totale per
  avere margini di resezione liberi o con
  insufficienza epatica
• S a 5 aa 33-82
• Accurata selezione dei pz in centri specializzati

23
Terapia neoadiuvante

• RT e CT preoperatorie non hanno un ruolo definito
• Costituiscono unopzione per pazienti con tumore
  marginalmente resecabile
• Il downstaging è raro
• CTRT prima del trapianto Promettente

24
Terapia adiuvante

• RT piccoli studi retrospettivi, pz eterogenei,
  diverse modalità di trattamento
• CT ruolo meno chiaro
• CTRT studi retrospettivi

25
Chemioterapia adiuvante

• Studio randomizzato di fase III
• MMC5-FU vs Osservazione
• 508 pz pancreas (n 173), dotti biliari (n
  139), colecisti (n 140), ampolla di Vater (n
  56)
• Nessuna differenza in termini di DFS e OS a 5 aa

Takada, 2002
26
Chemioradioterapia adiuvante

• In caso di invasione della tonaca muscolare,
  margini di resezione positivi, linfonodi
  regionali metastatici
• GEM CAPEx4 ? RT CAP concomitante

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Colangiocarcinoma Terapia della fase avanzata

• Drenaggio biliare
• Radioterapia e/o chemioradioterapia
• Chemioterapia

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Drenaggio biliare

• Lostruzione biliare è la causa più importante di
  morbilità e mortalità
• Obiettivi risoluzione di ittero, dolore, prurito
  e prevenzione di colangiti e conseguente
  insufficienza epatica
• In assenza di infezione il drenaggio di circa il
  25 del parenchima epatico è sufficiente per una
  palliazione adeguata
• In pz con ostruzione ilare il drenaggio
  bilaterale non sembra apportare vantaggi rispetto
  al drenaggio di un solo lobo epatico

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Endoprotesi (stent)

• Posizionamento
• Endoscopico (preferito)
• Percutaneo
• - interno
• - esterno
• Stent endoscopico
• Metallo più costosi, hanno un diametro maggiore,
  possono rimanere in sede a lungo
• Plastica (polietilene) devono essere cambiati
  più frequentemente

o entrambi
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RT e CTRT nella fase avanzata

• Studi spesso restrospettivi con casistiche
  piccole
• Pazienti con CC non resecabile dovrebbero essere
  considerati per RT CT
• RT intraluminale e/o esterna

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Chemioterapia Studi iniziali
Schema RR () MS (mesi)
5-FU orale 10 5.2-6.5
5-FULV 32 6
5-FULVetoposide 15 12
5-FULVcarboplatino 21 5.0
5-FUCDDPEPI 10-19 9
5-FUCDDPMTX 0 9
32
Chemioterapia Agenti singoli
Schema RR () MS (mesi)
GEM 0-30 5-9.3
Oxaliplatino 21 7
CPT11 8 10
TXT 0-20 8
TAX 0 -
Erlotinib 8 7.5
33
Chemioterapia Schemi contenenti CAPE
Autore N pz Schema RR () MS (mesi)
Kim (2003) 23/42 CAPECDDP 21 9.1
Hong (2007) 17/32 CAPECDDP 41 12.4
Kornek (2004) 19/26 CAPEMMC 31 9.3
Knox (2005) 23/45 CAPEGEM 31 14
Cho (2005) 37/44 CAPEGEM 32 14
Iyer (2007) 11/12 CAPEGEM 17 14
Park (2006) 37/43 CAPECDDPEPI 40 8
Nehls (2008) 38/65 CAPEOXP 27 5.2-16.6
34
Chemioterapia Schemi contenenti GEM
Autore N pz Schema RR () MS (mesi)
Kuhn (2002) 17/43 GEMTXT 9.3 11
Andre (2004) 37/56 GEMOXP 22-36 7.6-15.4
Harder (2006) 21/31 GEMOXP 26 11
Thongprasert (2005) 39/40 GEMCDDP 28 9
Lee (2006) 24/24 GEMCDDP 21 9.3
Kim (2006) 19/29 GEMCDDP 35 11
Valle (2010) 122/410 GEMCDDP 81.4 11.7
RCRPSD RCRPSD RCRPSD RCRPSD RCRPSD
35
CDDP GEM vs GEM nei
tumori delle vie biliari
Studio randomizzato di fase III
410 pz affetti da colangiocarcinoma (241), ca.
colecisti (149), ca. ampolla di
Vater (20) localmente avanzati o metastatici
CDDP 25 mg/mq gg 1, 8 GEM 1000 mg/mq gg 1, 8
ogni 3 settimane x 8 cicli
GEM 1000 mg/mq gg 1, 8, 15 ogni 4 settimane x 6
cicli

• Risultati GEMCDDP vs GEM
• Tumor control (RCRPSD) 81.4 vs 71.8
  (p0.049)
• OS mediana11.7 vs 8.1 mesi (plt0.001)
• PFS mediana 8 vs 5 mesi (plt0.001)
• AE simili nei due bracci

Valle, NEJM 2010
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Chemioterapia

• Non esiste un trattamento standard
• Preferibili sembrano le associazioni di GEM con
  CDDP o OXP
• La tossicità può variare a causa dellittero
  ostruttivo e dellalterazione degli enzimi
  epatici
• Sopravvivenza mediana 12 mesi

37
Altre misure palliative

• TACE Transcatheter arterial chemoembolization
• TACI Transcatheter arterial chemoinfusion
• HAI Hepatic arterial infusion
• RFA Radiofrequency ablation
• PDT Photodynamic therapy

38
Prospettive future
Studi in corso Studi in corso
Farmaco Fase
RAD001 II
Sorafenib II
Erlotinib II
GEMTXTCAPE II
GEMCDDPsorafenib II
GEM vandetanib vs GEMplacebo vs Vandetanibplacebo II