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LAS ANFETAMINAS Curso de Verano de la Universidad de C diz San Roque Patricia Robledo Auto-administraci n intravenosa Efectos de las anfetaminas en el sistema ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: Diapositiva 1


1
LAS ANFETAMINAS Curso de Verano de la
Universidad de Cádiz San Roque Patricia Robledo
2
OUTLINE
  • Aspectos químicos y clasificación
  • Mecanismos de acción
  • Efectos farmacológicos de las anfetaminas
  • Efectos adversos en el ser humano
  • Neurotoxicidad de la metanfetamina
  • Uso terapéutico de las anfetaminas

3
1887. La anfetamina fue sintetizada por primera
vez L. Edelano. 1920. Gordon Alles descubrió
que el la anfetamina poseían la capacidad de
estimular el sistema nervioso central. La
compañía Lilly aísla el principio activo del ma
huang (la efedrina) y se comercializa por vía
oral para el tratamiento del asma. 1931. Smith
Kline French, adquire las patentes de Alles e
introduce la forma racémica (d-l anfetamina en el
mercado con fines médicos bajo el nombre
comercial de Benzedrina Casi enseguida salió al
mercado su isómero más activo, la
dextroanfetamina comercializada como Dexedrina
4
Principales efectos deseables de las anfetaminas
  • Producen vasoconstricción local y
    broncodilatación
  • Efectos estimulantes con sensación de bienestar,
    euforia, energía.
  • Reducción del cansancio y del sueño.
  • Sensación de alerta, mejoría del rendimiento
    intelectual y psicomotor.
  • Disminución del hambre.

5
1971. Las anfetaminas se incluyen en las listas
de sustancias controladas y ambos tipos de
anfetamina aparecieron en el mercado negro
norteamericano bajo apelativos relacionados con
sus efectos subjetivos tales como speed
(velocidad) y uppers (activadores).
6
Estructura y clasificación
  • Las anfetaminas son aminas simpatomiméticas, de
    fórmula química estructural semejante a la
    adrenalina.
  • Producen estimulación del sistema nerviosos
    simpático con incremento del diámetro pupilar
    (midriasis).
  • Sequedad de boca, sudoración, temblor, tensión
    mandibular (trismo), movimientos masticatorios o
    rechinar de dientes (bruxismo).
  • Ligero aumento de la temperatura corporal.
  • Aumentan la presión arterial y la frecuencia
    cardíaca (palpitaciones o taquicardia).

7
Estructura y clasificación
Fenil-isopropilamina
La d-anfetamina o d-fenil-isopropilamina
(dexedrina), que corresponde al isómero
dextrógiro de esta sustancia, es dos veces más
activo que el compuesto racémico y cuatro veces
más activo que el levógiro. La d-l anfetamina
que corresponde a la forma racémica se denomina
benzedrina.
8
Relación estructura-actividad
Desde el punto de vista farmacológico, a medida
que un compuesto de estructura química semejante
a la adrenalina, se va apartando de ella para
aproximarse a las anfetaminas, estos van
aumentando su actividad estimulante del sistema
nervioso central y disminuyendo su actividad
sobre el sistema neurovegetativo.
Efecto anorexígeno sustituyentes de la posición
3 del anillo y en los del grupo amino
(Fenproporex y Clobenzorex). Estas sustituciones
disminuyen la capacidad de crear dependencia y
mantienen el efecto anorexígeno Efecto
alucinógeno o entactógeno sustituyentes en el
grupo amino (metanfetamina) o en el anillo
benzénico (MDA, MDMA) incrementan la
liposolubilidad
9
Relación estructura-actividad
Magí Farré y Jordi Camí
10
Farmacocinética
Son sustancias altamente lipofílicas que cruzan
fácilmente la barrera hematoencefálica
Magí Farré y Jordi Camí
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Mecanismos de acción
Las anfetaminas tienen un mecanismo de acción que
implica a varios neurotransmisores la
dopamina la noradrenalina la adrenalina la
serotonina
Transportador vesicular (VMAT)
1. Intercambio por difusión. La anfetamina
extracelular se intercambia por la DA y es
transportada dentro de la neurona por los DAT.
2. La anfetamina interfiere con el
transportador vesicular de monoaminas. Por ser
una basa debil muy lipofílica, la anfetamina
perturba el sistema de almacenado de monaminas
por el VMAT.
12
Mecanismos de acción
3. La anfetamina aumenta las concentraciones de
DA en el citosol por su acción inhibidora de la
monoamina oxidasa (MAO). 4. Promociona la
síntesis de DA. 5. Afecta el tráfico de DAT y
VMAT (internalización).
13
Mecanismos de acción
EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO MESOCORTICOLÍMBICO
EL SISTEMA SEROTONÉRGICO
EL SISTEMA NORADRENÉRGICO
http//learn.genetics.utah.edu/units/addiction/
14
Efectos Farmacológicos y estudios neurobiológicos
en el laboratorio
Euforia y recompensa Tolerancia Sensibilizac
ión Adicción y Dependencia
15
Euforia y recompensa
Inicialmente las anfetaminas se consumen a dosis
única y producen euforia y activación de los
sistemas de recompensa. El abuso
constituye un consumo menos frecuente que el de
la dependencia. Se observa un incumplimiento de
las obligaciones, un consumo en situaciones de
riesgo y se pueden tener problemas legales,
sociales e interpersonales por este consumo y sus
consecuencias.
VULNERABILIDAD ABUSO
Las drogas que activan los sistemas de recompensa
tienen un alto potencial de abuso
16
Auto-administración intravenosa
ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO
Criterio de adquisición Discriminación 20
Activo/inactivo gt 65Número de infusiones gt 10
Razón Fija 5 (FR5) Razón progresiva (PR)
17
Auto-administración intravenosa de d-anfetamina y
metanfetamina en ratas
(50 µg/infusion)
(50 µg/infusion)
Dalley et al., 2007 Neuropsychopharmacology 32,
11951206
18
Tolerancia
  • La tolerancia aparece tras el consumo repetido de
    las anfetaminas y sus derivados, de modo que se
    requiere mayor dosis para conseguir el mismo
    efecto.
  • Tanto los efectos subjetivos como los objetivos
    sufren el fenómeno de tolerancia.
  • Esta tolerancia se puede instaurar de forma
    crónica o aguda (taquifilaxia).
  • Tanto la tolerancia crónica como la aguda son
    responsables, en parte, del abuso que se tiende a
    hacer de los derivados anfetamínicos, por la
    búsqueda de los efectos euforizantes.
  • La tolerancia cruzada entre los agentes
    simpaticomiméticos tipo anfetamina se ha
    observado clínicamente, y la tolerancia cruzada
    entre el efecto anoréxico de la cocaína y de la
    anfetamina se ha demostrado en ratas.

19
ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO
Tolerancia
Tolerancia a los efectos hipofágicos de la
anfetamina en ratas
D. L. Wolgin, 2000
20
Sensibilización
  • La sensibilización conductual se refiere al
    incremento de la respuesta a la anfetamina tras
    su administración repetida.
  • La sensibilización puede ser duradera y parece
    que se instaura más rápidamente cuando la droga
    se administra de forma intermitente.
  • Este fenómeno se considera responsable de los
    estados psicóticos que en ocasiones acompañan al
    consumo de estas drogas.

Estimulación conductual Ansias de consumir
wanting
21
Sensibilización
MECANISMOS Inducción de la sensibilización
El área tegmental ventral ha sido implicada en
el desarrollo de la sensibilización (Kalivas y
Stewart, 1991). La expresión de la
sensibilización El núcleo accumbens, la
administración de la droga supondrá un incremento
mayor en la dopamina sináptica, con el
consiguiente aumento en la intensidad del efecto
y una desensibilización de los receptores
dopaminérgicos D2 presinápticos, los cuales
modulan negativamente la liberación de dopamina
y aumento de la sensibilidad de los receptores
D1. Redistribución de las proteínas
recaptadoras Inhibición de la fosforilación de
los transportadores presinápticos e impedimento
de la distribución intracelular de los mismos,
incrementando así su disponibilidad en la
membrana para posteriores dosis de fármaco.
22
Sensibilización conductual
  • La capacidad de las drogas de abuso de producir
    sensibilización conductual ha sido relacionada
    con la transición de uso regular de la sustancia
    a uso compulsivo.
  • Por esta razón es un buen modelo animal para
    evaluar los cambios neurobiológicos relacionados
    con la búsqueda y el consumo de las drogas de
    abuso.

23
ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO
Sensibilización conductual
24
Sensibilización neuroquímica
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Adicción y Dependencia
  • Inicialmente las anfetaminas se consumen a dosis
    única y producen euforia y refuerzo debido
    fundamentalmente a su capacidad para liberar
    dopamina en las terminales dopaminérgicos de la
    vía mesocorticolímbica (núcleo accumbens y
    corteza prefrontal).
  • Cuando aumenta el consumo aparece tolerancia que
    puede superarse con aumentos de las dosis o
    cambiando la vía de administración. En esta etapa
    se inicia la depleción de dopamina.
  • La tolerancia se va incrementando y se inicia el
    consumo en forma de atracones para poder mantener
    la euforia. El atracón dura unas 12-48 horas y
    termina con el agotamiento del sujeto, que
    precisa varios días para recuperarse. En esta
    fase los niveles de dopamina están muy
    disminuidos y posiblemente existe alteración
    neuronal.

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Síndrome de abstinencia a las anfetaminas
  • El cese brusco del consumo crónico de
    anfetaminas se caracteriza por la aparición de un
    síndrome de abstinencia con distintas fases.
  • La inicial (crash) comienza a las pocas horas y
    dura hasta los 9 días. Aparece disforia,
    depresión, anergia, agitación, ansiedad,
    insomnio, hipersomnolencia, hiperfagia y un
    intenso deseo de consumir la droga (craving).
  • La fase intermedia o de abstinencia aparece
    entre 1 y 10 semanas. Al principio se manifiesta
    con fatiga, falta de energía, anhedonia y
    depresión. El deseo de consumo va decreciendo y
    si no existe recaída van mejorando
    progresivamente los síntomas depresivos.
  • En la tercera fase, que es indefinida, pueden
    aparecer intensos episodios de craving
    relacionados habitualmente con señales
    condicionadas y que pueden hacer recaer al
    paciente.

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Modelos animales de craving y recaída
ABSTINENCIA A LARGO PLAZO
Deseo intenso y recaida
De Vries and Schoffelmeer 2005 Trends Pharmacol
Sci.
28
Tratamiento para la dependencia a las anfetaminas
  • No existe un tratamiento farmacológico
    específico para la dependencia de anfetaminas.
  • Como parece que podría existir una disminución
    de dopamina durante la abstinencia se han
    utilizado desde agonistas dopaminérgicos a
    antidepresivos.
  • La psicoterapia puede resultar de utilidad.
  • Los trastornos inducidos por anfetaminas se
    tratan de forma sintomática, los antipsicóticos
    para las manifestaciones psicóticas y los
    ansiolíticos para la ansiedad y la crisis de
    angustia o trastorno de angustia.

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Efectos adversos en el ser humano y estudios de
neuroimagen
A nivel cardiovascular A nivel
psicológico Neurotoxicidad de la metanfetamina
30
Efectos adversos en el ser humano a nivel
periférico
  • Las anfetaminas producen vasoconstricción
    periférica y como resultado, un aumento de la
    presión arterial tanto sistólica como diastólica.
  • Aumenta la frecuencia cardiaca por acción beta
    adrenérgica, aunque también puede disminuir por
    vía refleja.
  • Pueden causar hipertensión arterial,
    taquicardia, arritmias graves, isquemia
    miocárdica (angina) e infarto agudo de miocardio.
    Se asocian con un aumento de la incidencia de
    hipertensión pulmonar.
  • A nivel del músculo liso, contrae el músculo
    radial del iris dando lugar a una midriasis y a
  • un aumento de la presión intraocular.
  • El peristaltismo se ve disminuido, así como las
    secreciones. A nivel digestivo pueden aparecer
    náuseas y vómitos, íleo paralítico e isquemia
    intestinal.
  • Relaja la musculatura bronquial por una acción
    beta adrenérgica.
  • Contrae el esfínter de la vejiga, dificultando
    de esta manera la micción.

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Efectos adversos en el ser humano a nivel del
sistema nervioso central
INDUCCIÓN DE ANSIEDAD Los trastornos más
frecuentes son la ansiedad, las crisis de
angustia o las obsesiones o compulsiones y crisis
de angustia. Es frecuente la aparición de
agresividad, que se traduce en conductas de
violencia y de riesgo. TRASTORNO DEL SUEÑO En
la intoxicación se asocia a insomnio y
deprivación de sueño. Se reduce la cantidad total
de sueño, aumentan los movimientos corporales y
disminuye el sueño REM. TRASTORNO DE LA
INGESTA TRASTORNOS COGNITIVOS
32
TRASTORNOS PSICÓTICOS INDUCIDOS POR ANFETAMINAS
Las ideas delirantes de persecución pueden
aparecer poco después del consumo de anfetamina o
de simpaticomiméticos de acción similar. La
alucinación de larvas o gusanos que pululan por
la piel o debajo de ésta puede conducir al
rascado y a producir extensas escoriaciones de la
piel. Puede haber una marcada ansiedad,
labilidad emocional, despersonalización y amnesia
posterior del episodio. Normalmente, el trastorno
remite cuando desaparece la sustancia del
organismo, habitualmente en un día, pero a veces
dura algunos días. Se ha comprobado que las
anfetaminas pueden provocar estados psicóticos
temporales que algunas veces persisten durante
semanas o incluso más, a pesar de retirar la
droga. Existe mucha similitud entre la psicosis
inducida por anfetaminas y la esquizofrenia
paranoide, aunque algunos síntomas que permiten
muchas veces diferenciarlas.
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ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO
Filtrado sensorial
Inhibición por pre-pulso (PPI)
La disminución de la capacidad de filtrar
información irrelevante parece contribuir a
ciertas manifestaciones psicóticas incluyendo la
falta de atención, la distracción y los déficits
cognitivos. Este test se utiliza para evaluar
modelos animales de esquizofrenia y potencial
terapéutico de antipsicóticos.
34
Toxicidad de la metanfetamina
National Drug Threat Survey 2007
  • La metanfetamina es un estimulante potente de
    larga duración con grandes propiedades adictivas.
    Normalmente se presenta en forma de polvo con
    variedad de colores. Se vende en forma de
    pastillas, capsulas, polvo o cristales.
  • La metanfetamina se puede tomar por vía oral,
    esnifar, fumar o inyectar. En forma de cristales,
    se aspira al fumarse.
  • El uso prolongado de metanfetamina puede
    producir daños físicos y psicológicos,
    incluyendo perdida severa de peso, caries severas
    en dientes, llagas, problemas cardiovasculares,
    convulsiones y alucinaciones.
  • Induce paranoia y puede resultar en ideas
    homicidas o suicidas.
  • Produce pérdida de tejido cerebral y daño
    persistente en neuronas monoaminérgicas.

35
Toxicidad de la metanfetamina
10 años de uso de metanfetamina
36
Efectos de las anfetaminas en el sistema
dopaminérgico meso-estriatal
37
En el hombre, estas técnicas son utilizadas para
detectar zonas del cerebro implicadas en
diferentes enfermedades neurológicas.
La tomografía de emision de positrones (PET).
Lesión traumática producida por una pedrada
Esta técnica consiste en administrar al paciente
una inyección de 2-desoxiglucosa radioactiva y la
cabeza del sujeto se situa en un aparato de TEP.
A medida que el isótopo radioactivo decae, emite
partículas subatómicas llamadas positrones. El
equipo de TEP consta de una serie de detectores
capaces de determinar la procedencia de estas
partículas, y un ordenador utiliza esta
información para generar una imagen de una
sección del cerebro, mostrando los niveles de
actividad de esta sección.
38
Liberación de DA producida por la anfetamina
39
Sensibilización
  • Dosis repetidas de anfetamina tienen un efecto
    estimulante cada vez mayor.
  • Esta sensibilización del sistema DA ha sido
    implicada en
  • Esquizofrenia
  • Adicción
  • Recaída

40
Aumento de la liberación de DA durante la
sensibilización
Pre-sensitization
Post-sensitization
6.0 t 2.5
1st 4th amphetamine dose
41
Neurotoxicidad de la metanfetamina
Perdida de tejido cerebral en consumidores de
metanfetamina
42
Neurotoxicidad de la metanfetamina
La metanfetamina daña los terminales
dopaminérgicos y puede producir apoptosis que
conduce a la muerte celular en varias áreas
cerebrales.
Degeneración de fibras serotonérgicas producidas
por la metanfetamina en la corteza y el estriado
de ratas.
43
La metanfetamina produce una disminución
persistente en la función dopaminérgica
44
Factores que contribuyen a la neurotoxicidad DA
inducida por la metanfetamina
  • (1) Aumento de DA en el citosol y formación de
    especies reactivas a través de la auto-oxidación
    de la DA debido a
  • La inhibición de la función mitocondrial y
    disminución de la energía celular.
  • La disminución en DAT
  • Las alteraciones en el VMAT-2
  • (2) Implicación de los receptores DA D1 en la
    formación de ROS
  • (3) Implicación de los receptores DA D2 en el
    tráfico del VMAT-2
  • (4) Hipertermia
  • (5) Aumento del influjo de Ca2 mediado por
    receptores glutamatérgicos ionotrópicos que
    conlleva a daño mitocondrial y formación de
    especies reactivas (NO).
  • (6) Producción de ROS como consecuencia de la
    activación de la microglía.

45
La exposición a largo plazo a la metanfetamina
causaba una depresión de la maquinaria sináptica
de la dopamina en la región corticostriatal que
duraba durante meses después de que los ratones
ya no recibían la droga. Sin embargo, una dosis
de metanfetamina revertía los efectos depresivos
sobre la maquinaria sináptica de la dopamina.
46
Usos terapéuticos de las anfetaminas
  • El tratamiento de la narcolepsia (anfetamina)
  • Trastorno por déficit de atención (metilfenidato,
    pemolina)
  • Disminución del hambre, o sea anorexígenos
    (fenilpropanolamina, fenfluramina, fentermina,
    dexfenfluramina, fenmetrazina, mazindol o
    fenproporex, entre otros)
  • Vasoconstrictores para el tratamiento de las
    rinitis (fenilpropanolamina).

47
(No Transcript)
48
Usos terapéuticos de las anfetaminas
Trastorno por Déficit de Atención con
Hiperactividad (TDAH)
DEFINICIÓN El TDAH es un problema principalmente
de origen genético en el que existe una
alteración en los neurotransmisores o mensajeros
de la parte frontal del cerebro. Esta parte del
cerebro es la responsable de inhibir los impulsos
automáticos, planificar una acción, mantener una
acción con un objetivo, y reducir las
distracciones para enfocar la atención en la
parte importante de lo que estamos haciendo.
TRATAMIENTO El metilfenidato es un estimulante
que mejoran tanto la hiperactividad como la
inatención en niños con TDAH. Hay más de 50 años
de experiencia con ésta medicación, y más de 150
estudios en diversos países confirman que es
eficaz y segura en el tratamiento de niños con
TDAH. Aunque suele tolerarse bien, como es un
estimulante a veces puede producir algunos
efectos secundarios generalmente leves y
fácilmente reversibles bajando la dosis. Estos
serían disminución del apetito, o disminución
del sueño (la última dosis no debe darse más
tarde de las 4 o 5 de la tarde). En niños con
historia de Tics motores, a veces empeoran los
tics con metilfenidato. El efecto del
metilfenidato es rápido, por lo que en unos pocos
días se puede notar una mejoría.
49
Usos terapéuticos de las anfetaminas
NARCOLEPSIA
La narcolepsia es un trastorno del sueño de
origen neurológico cuya principal característica
es la excesiva somnolencia diurna. El paciente
suele sentirse amodorrado, bien continuamente o
en diferentes momentos del día, y en ocasiones,
esta somnolencia es tan repentina e intensa que
acaba durmiéndose es lo que se denomina ataques
de sueño. Algunas personas pueden tener varios
ataques de sueño durante el día y éstos pueden
durar desde pocos minutos a más de una hora.
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