NEFROTOXICIDAD

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NEFROTOXICIDAD

• José María Morales
• Servicio de Trasplante Renal
• Hospital 12 de Octubre

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FORMAS CLÍNICAS DE LA NEFROTOXICIDAD POR
ANTICALCINEURÍNICOS

• Retraso de la función inicial del injerto.
• Disfunción renal aguda transitoria.
• Vasculopatía aguda síndrome hemolítico urémico.
• Nefrotoxicidad crónica.
• Hipertensión arterial.
• Trastornos electrolíticos.

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FORMAS CLÍNICAS. RETRASO DE LA FUNCIÓN INICIAL
DEL INJERTO

• Prolonga la NTA isquémica postrasplante.
• Complica el manejo postoperatorio y dificulta el
  diagnóstico de rechazo.
• La biopsia del injerto puede ser necesaria.
• La EFNa puede ayudar al diagnóstico de
  nefrotoxicidad por CsA / FK506.

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FORMAS CLÍNICAS.DISFUNCIÓN RENAL AGUDA
TRANSITORIA

• Elevación asintomática de la creatinina sérica.
• Frecuentemente niveles altos de CsA/FK506.
• Alteración reversible al disminuir la dosis.
• Diagnóstico diferencial fundamentalmente con el
  rechazo agudo.
• El diagnóstico por biopsia se hace por exclusión,
  una vez descartado el rechazo.

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MANEJO DE LA NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CsA/FK-506
Cr. sérica
Dosis de CsA/FK-506
Mejoría de la función renal
No mejoría
Bx renal
NEFROTOXICIDAD POR CsA/FK-506
NEFROTOXICIDAD POR CsA/FK-506
RECHAZO AGUDO
Choque de esteroides
CsA/FK-506 y/o TT
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FORMAS CLÍNICASSÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO

• Fracaso renal agudo, anemia hemolítica
  microangiopática y trombocitopenia.
• Prevalencia 2-5 CsA o FK506.
• Histología microangiopatía trombótica.
• Puede causar pérdida del injerto.
• Manejo disminución de dosis, cambio y/o
  plasmaféresis.
• Cambio a FK506 o viceversa Aza, MMF o RAPA.

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FORMAS CLÍNICAS.NEFROTOXICIDAD CRÓNICA

• Lento deterioro de la función renal asociado a
  HTA pero sin proteinuria (o escasa).
• Histológicamente, fibrosis intersticial parcheada
  con atrofia tubular. También hialinosis
  arteriolar.
• Puede ser indistinguible del rechazo crónico.
• Contribuye al desarrollo de la nefropatía crónica
  del injerto.

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FACTORES DE RIESGO.NEFROTOXICIDAD CRÓNICA

• Número de episodios de disfunción transitoria.
• Niveles elevados de CsA en los tres primeros
  meses postrasplante.
• Número de drogas potencialmente nefrotóxicas.
• Número de episodios de disfunción renal
  inexplicados.
• Número de rechazos y de tratamientos
  antirrechazo.
• Mala función primaria del injerto.
• Mihatsch 1987

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FORMAS CLÍNICAS.HIPERTENSIÓN ARTERIAL

• Ciclosporina y tacrolimus inducen HTA post Tx.
• Prevalencia 40-70 (lt con tacrolimus).
• Papel patogénico de la endotelina.
• Importante factor de riesgo cardiovascular.
• Calcioantagonistas o IECA o ARA pueden ser útiles
  para su control.
• IECA/ARA especialmente si proteinuria.

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HIPERTENSIÓN ARTERIAL POSTRASPLANTE
ETIOLOGÍA
Riñón de donante genético
Obesidad
ALTA PRESIÓN ARTERIAL
Esteroides
Riñón nativo
Trasplante renal
CsA FK506
FRACASO RENAL DEL ALOINJERTO
Estenosis de la arteria renal Rechazo agudo y
crónico Otras nefropatías (GN...)
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PRESIÓN ARTERIAL Y SUPERVIVENCIA DEL TRASPLANTE
RENAL
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FORMAS CLÍNICAS.TRASTORNOS ELECTROLÍTICOS

• Hiperpotasemia
• Acidosis metabólica ATR tipo IV
• Hipomagnesemia

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LESIONES HISTOLÓGICAS POR CsA/FK-506

• Congestión capilar peritubular.
• Tubulopatía tóxica mitocondrias gigantes,
  microcalcificaciones y vacuolización.
• Microangiopatía trombótica.
• Arteriolopatía asociada a la CsA.
• Fibrosis intersticial, forma parcheada con
  atrofia tubular.

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EFECTOS RENALES DE CsA/FK-506
CAMBIOS FUNCIONALES
DISFUNCIÓN TUBULAR
DISFUNCIÓN VASCULAR
Reabsorción de Mg Secreción K
Secreción de a. úrico
Vasoconstricción Perfusión renal Filtrado
glomerular Reabsorción proximal de Na
Mg en sangre K en sangre A.
úrico en sangre Reversible
Crs. Urea EFNa
Reversible
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EFECTOS RENALES DE CsA/FK-506
CAMBIOS ESTRUCTURALES
VASCULOPATÍA (arteriola aferente)
TUBULOPATÍA (túbulo proximal)
Daño endotelial Daño músculo liso Oclusión
arteriolar Obliteración vascular
Vacuolización isométrica Mitocondrias
gigantes Microcalcificaciones
Obsolescencia glomerular Isquemia localizada
Atrofia tubular Fibrosis intersticial parcheada
Permanente
Reversible
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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TOXICIDAD DEL INHIBIDOR DE CALCINEURINA
RESULTADOS DE BIOPSIA A 2 AÑOS DE PROTOCOLO
Solez, et al. Transplantation 1998 661736
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NEFROPATÍA CRÓNICA DEL ALOINJERTOFACTORES DE
PREDICCIÓN

• NCA más altas en pacientes que
• 1. Recibieron órganos de donantes de mayor edad.
• 2. Presentaron nefrotoxicidad por FK506 o CsA.
• 3. Desarrollaron infección por CMV.
• 4. Presentaron rechazo agudo en el primer año.
• Análisis multivarianza la nefrotoxicidad y el
  rechazo agudo fueron los factores de predicción
  más significativos.

Solez et al. Transplantation 66, 1736, 1998.
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CREATININA SÉRICA EN 1663 RECEPTORES DE
TRASPLANTE RENAL
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NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CsAACTITUD CLÍNICA
(AÑOS 80-95)

• Cambio a tratamiento convencional (Aza).
• Triple terapia (Aza) disminuyendo la dosis de
  CsA.
• Administración crónica de calcioantagonistas?

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RETIRADA DE CsA Y FRACASO DEL INJERTO
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RETIRADA DE CsA Y FRACASO DEL INJERTO
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NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS.
ESTRATEGIAS. NUEVA ERA

• Asociar MMF o RAPA y disminuir la dosis de
  CsA/FK506.
• Asociar MMF y/o RAPA y suspender CsA/FK506.
• Inmunosupresión de inducción sin
  anticalcineurínicos.

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CAMBIOS EN LOS PARÁMETROS CLÍNICOS DESPUÉS DE LA
ALTERACIÓN DEJ RÉGIMEN DE INMUNOSUPRESIÓN
Antes del inicio del régimen a estudio Después del inicio del régimen a estudio p
Peso (kg) 80,6?18,5 81,4 ?21,6 0,9
Presión arterial media (mmHg) 105 ?5 102 ?7 0,9
Nº de medicamentos antihipertensivos 2,1 ?0,2 2,3 ?0,2 0,4
Colesterol sérico 224,6 ?7,8 194,9 ?7,6 0,009
Nº de episodios de rechazo agudo tratados 1,9 ?0,2 0 lt0,001
Pendiente de l/creatinina vs. Tiempo (mg/dL)-1 por mes -0,006 ?0,002 0,007 ?0,003 0,003
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DISTRIBUCIÓN INDIVIDUAL DE LOS NIVELES DE TGF-?1
ANTES Y DESPUÉS DE LA REDUCCIÓN DE CsA
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DISEÑO DEL ESTUDIO
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ACLARAMIENTO DE CREATININA (ml/min) TRATAMIENTO
CONTRASTE (POBLACIÓN POR PROTOCOLO)
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EPISODIOS DE RECHAZO