PRINC

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PRINCÍPIOS GERAIS DA TERAPÊUTICA ANTIFÚNGICA
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Sumário
• Introdução
• Principais fungos patogénicos
• Classificação das infecções fúngicas
• Fármacos antifúngicos
• Paradigmas de abordagem da infecção fúngica
  invasiva
• Resistência aos antifúngicos
• Terapêutica combinada
• Terapêuticas adjuvantes
• Comentários finais

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Introdução
• As infeccções fúngicas invasivas representam uma
  causa crescente de morbilidade e mortalidade,
  reflectindo a evolução da Medicina moderna e o
  aumento da população susceptível
• Oncologia / Transplante/ Medicina
  invasiva/Dispositivos implantáveis.
• Últimos 30 anos marcados por extraordinária
  evolução no campo da micologia
• Epidemiologia Pandemia fúngica
• Patogénese resposta do hospedeiro
• Diagnóstico testes serológicos e de biologia
  molecular critérios de diagnóstico
• Terapêutica
• Testes de sensibilidade aos fármacos
  anti-fúngicos (CLSI 2008)
• Novos fármacos
• Paradigmas de intervenção anti-fúngica

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica
Introdução História dos anti-fúngicos
FÁRMACO CLASSE ANO DE APROVAÇÃO
Nistatina Polieno 1954
Anfotericina B desoxilato Polieno 1958
Griseofluvina Inibidor da mitoses 1959
Miconazole, Clotrimazole Imidazol 1969
Flucitosina Nucleósido pirimidínico 1972
Cetoconazol Imidazol 1981
Fluconazol Triazol 1990
Itraconazole Triazol 1992
Terbinafina (tópica? oral) Alilamina 1993
Anfotericina B complexo lipídico Polieno 1996
Anfotericina B liposómica Polieno 1997
Caspofungina Equinocandina 2001
Voriconazol Triazol 2002
Micafungina Equinocandina 2005
Anidulafungina Equinocandina 2006
Posaconazol Triazol 2006
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica
FUNGOS FILAMENTOSOS
LEVEDURAS
FUNGOS DIMÓRFICOS
Candida sp Criptococcus Tricosposron
Blastomices Coccidioides Histoplasma Sporotrix
Aspergillus sp Fusarium sp Rhizopus Mucor Absidia
Scedosporium
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica
Classificação das infecções fúngicas
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Fármacos anti-fúngicos
• Polienos
• Nistatina e anfotericina B
• Azois
• Imidazois cetoconazol, clotrimazol, miconazol,
  econazol
• Triazois fluconazol, itraconazol, voriconazol e
  posaconazol
• Equinocandinas
• Caspofungina, anidulafungina e micafungina
• Antimetabolitos flucitosina
• Alilaminas terbinafina, naftifina e butenafina
• Outros griseofluvina, cliclopirox

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica
Mecanismos de acção dos antifúngicos
Núcleo
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• POLIENOS
• Nistatina (tópica)
• Anfotericina B (endovenosa)

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Anfotericina B
• Largo espectro
• Farmacocinética
• - Escassa absorção por via oral (lt 5) ?
  Formulações exclusivamente IV
• - Importante ligação às proteínas plasmáticas e ?
  vol de distribuição(4L/Kg)
• - Metabolização nos tecidos, vida média de 24
  horas
• - Eliminação renal e biliar lt 5 e níveis
  plasmáticos não são influenciados pela função
  renal ou hepática
• Indicações
• - Neutropénia febril sem resposta à
  antibioterapia de largo espectro após 3-5 dias
• - Infecções fúngicas invasivas com elevada
  suspeita de fungos filamentosos raros
• - Mucormicose
• - Criptococose
• - Aspergilose
• - Candidíase invasiva

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Anfotericina B (2)
• Posologia
• - AB desoxylato 0,3-1mg/Kg/dia
• - ABCL 5mg/Kg/dia
• - ABDC 4mg/Kg/dia
• - AB liposómica 3 a 5mg/Kg/dia
• Efeitos adversos
• - Reações relacionadas com infusão (10-50)
• (calafrios e febre/ náuseas e vómitos/
  hipotensão)
• - Nefrotoxicidade (10-40)
• - Hipocaliémia, hipomagnesémia e acidose
  metabólica hiperclorémica (5-20)
• Interações medicamentosas
• - aminoglicosidos, glicopéptidos, ciclosporina,
  foscarnet ? nefrotoxicidade
• - diuréticos, corticoides ? alterações
  electrolíticas
• - digoxina, relaxantes musculares ? ? toxicidade

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• 2. AZOIS
• Imidazois
• Cetoconazol (tópico e oral)
• Clotrimazol, miconazol, econazol (tópicos)
• Triazois
• 1º geração fluconazol e itraconazol
• 2ª geração voriconazol e posaconazol

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Triazois Espectro de Acção

Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol
C. albicans
C. parapsilosis
C. glabrata ? ?
C. krusei - ?
C. lusitaniae
Aspergillus spp -
Cryptoccocus spp
Mucor spp - - - ?
Fusarium spp - ?
Scedosporium spp - ?
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Triazois Indicações

Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol
Candidíase X X
Profilaxia da aspergilose X
Aspergilose crónica X X
Aspergilose invasiva X
Candidíase invasiva R ao fluconazol X
Fusariose R à anfotericina B X
Criptococose (alternativa) X X
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Triazois Perfil Farmacológico

Metabolismo / Excreção Penet Tec/ LCR Biodispo nibilidade oral Posologia Efeitos adversos Ajuste Dose I.renal Ajuste Dose I.hepática
Fluconazol oral / IV Semi-vida 24h Lig prot11 Exc renalgt 80 / gt 90 100-800 mg/dia GI (5) Hepatotoxicidade (5-20) Sim Não
Itraconazol oral Semi-vida 20h Cit P450 () Lig prot 95 Exc renalbiliar / /- Variável (? com alimentos) 100-400 mg/dia Rash (5-19) Cefaleias Discrasia hemorrágica (lt1) Não ----
Voriconazol Oral / IV Semi-vidagt24h Cit P450 () Lig prot 58 Exc renal lt 2 / 96 (? com alimentos) 4-6mg/Kg b.i.d. (IV) 200-300 mg bid (oral) S. Steven-Johns Hipocaliémia Arritmias (? QTc) Pert.visuais(30) Oral Não/ IV Sim Sim
Posaconazol oral Semi-vida 35h Cit P450 () Lig prot 98 Exc fezes / /- Variável (? com alimentos) 200mg q.i.d. Insónia, cefaleias (8) GI (6) Hepatotox. (1) Não ----
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Triazois Interacções Medicamentosas

Varfarina Fenitoína Rifampicina IBP Ciclosporina/Tacrolimus/ Sirolimus Cisapride/ Quinidina Estatinas
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Efeito ? TP ?níveis fenitoína ?níveis triazol ? níveis triazol ?ef. IBP ?abs triazol ?níveis IS Toxicidade (I. renal) ?níveis Toxicidade (?QTc/arrit) ?níveis estatina Toxicidade (rabdom.)
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• 3. EQUINOCANDINAS
• Caspofungina
• Micafungina
• Anidulafungina

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Equinocandinas Espectro de Acção

Caspofungina Micafungina Anidulafungina
C. albicans
C. parapsilosis - - -
C. glabrata
C. krusei
C. lusitaniae
Aspergillus spp
Cryptoccocus spp - - -
Mucor spp - - -
Fusarium spp - - -
Scedosporium spp - - -
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Equinocandinas
• Farmacocinética
• - ? absorção por via oral ? Formulações
  exclusivamente IV
• - Extensa ligação às proteínas plasmáticas e ?
  volume de distribuição MAS baixos níveis no LCR
• - Metabolização hepática (caspofungina e
  micafungina) e metabolismo não enzimático
  (anidulafungina)
• - Eliminação lenta predominantemente nas fezes
  (caspo e micafungina)
• - Níveis não influenciados pela função renal
• - Ajuste de dose na insuf. hepática moderada
  (caspo e micafungina) e grave (anidulafungina)
• Indicações
• - Candidíase invasiva grave / por C. glabrata ou
  C.Krusei/ após profilaxia com azol
• - Aspergilose invasiva em doentes refractários ou
  intolerantes ao voriconazol
• - Neutropénia febril
• - Profilaxia em doentes hematológicos

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Equinocandinas
• Posologia
• - Caspofungina carga 70mg/dia (1º dia)
  manutenção 50-70mg/Kg
• - Micafungina 100-150mg/dia
• - Anidulafungina carga 200mg/dia(1º dia)
  manutenção 100mg/dia
• Efeitos adversos
• - Elevação de enzimas hepáticas (? 14)
• - Relacionados coma infusão (3) flushing,
  prurido, rash, tromboflebite
• GI dor abdominal, diarreia
• Interacções medicamentosas
• - Caspofungina rifampicina e ciclosporina
• - Micafungina sirolimus e itraconazol
• - Anidulafungina sem interacções documentadas

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• 4. ANTIMETABOLITO
• Flucitosina

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• Flucitosina
• Espectro de acção estreito (leveduras)
• Farmacocinética
• Metabolização reduzida / Eliminação renal /
  Semi-vida curta (3-6 horas)
• Indicações
• - Meningite criptocócica (em associação com
  anfotericina B)
• - Candidíase do SNC e cardiovascular (em
  associação com anfotericina B)
• - Neutropénia febril
• - Profilaxia em doentes hematológicos
• Posologia 25-100mg/Kg qid
• Efeitos adversos
• - hematológicos, GI, hepatotoxicidade

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• PARADIGMAS DE ABORDAGEM DA INFECÇÃO FÚNGICA
  INVASIVA (IFI)
• O diagnóstico precoce e a rápida instituição de
  terapêutica anti-fúngica eficaz tem implicação
  prognóstica

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• PARADIGMAS DE ABORDAGEM DA IFI (2)
• O desenvolvimento de scores de risco, de testes
  de diagnóstico precoce (galactomanan,
  (1?3)-?-D-glucan, rt-PCR) permitem um novo tipo
  de abordagem TERAPÊUTICA PRE-EMPTIVA

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• RESISTÊNCIAS AOS ANTIFÚNGICOS
• Mecanismos de resistência

Polienos Azois Equinocandinas Flucitosina
Alterações dos esterois da membrana celular (? afinidade) Mutações 14?-demetilase Sobreprodução da enzima Expulsão bomba de efluxo Mutação do gene FKS1 Deficit enzimático ? produção de pirimidinas
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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• RESISTÊNCIAS AOS ANTIFÚNGICOS
• A avaliação do desenvolvimento de resistências
  aos anti-fúngicos foi dificultada pela falta de
  uniformização de critérios para a realização de
  TSA.
• 2008 recomendações para a realização de TS aos
  anti-fúgicos Clinical and Laboratory Standards
  Institute(CLSI).
• Indicações para realização de TSA
• C. glabrata isolada no sangue ou localização
  profunda
• Candidíase orofaríngea resistente à terapêutica
  convencional
• Falência clínica na doença invasiva por agentes
  com elevadas taxas de resistência adquirida
• Infecções fúngicas invasivas por agentes raros e
  com padrão de susceptibilidade aos anti-fúngicos
  mal estabelecido.

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• TERAPÊUTICA COMBINADA
• Objectivos
• Aumentar a eficácia
• Alargar o espectro
• Minimizar a selecção de clones resistentes
• Reduzir a toxicidade
• Anfotericina B flucitosina
• - efeito sinérgico demonstrado na meningite
  criptocócica
• - benefício menos claro noutras infecções
  fúngicas.
• Anfotericina B azol
• - potencialmente antagonistas em teoria
• - antagonismo in vitro e em animais mas não
  demonstrado na clínica.
• Azol flucitosina
• - equivalente a monoterapia com azol

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• TERAPÊUTICA COMBINADA (2)
• Estudos in vitro apresentam resultados
  contraditórios
• Estudos clínicos são escassos e com problemas
  metodológicos
• Com excepção da combinação de anfotericina B e
  flucitosina na criptococose, não foi claramente
  demonstrado o benefício da associação de
  antifúngicos vs monoterapia .

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• TERAPÊUTICAS ADJUVANTES
• Os doentes com maior risco para adquirir
  infecções fúngicas invasivas apresentam algum
  grau de imunossupressão
• A resposta clínica aos anti-fúngicos depende da
  resposta do sistema imunitário
• Estratégias imunoestimuladoras isoladas ou em
  associação com anti-fúngicos poderão melhorar o
  prognóstico deste doentes
• Exemplos
• - Transfusões de granulocitos
• - Imunização passiva
• - G-CSF
• - Anticorpos monoclonais (HSP90)
• - Citoquinas (IL-4, IL-12, interferon-?)

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Princípios Gerais de Terapêutica Antifúngica

• COMENTÁRIOS FINAIS
• As infecções fúngicas e particularmente as
  infecções fúngicas invasivas têm uma incidência
  crescente e associam-se a elevada morbilidade e
  mortalidade
• As opções terapêuticas apresentam ainda
  limitações
• - A utilização de polienos é condicionada pela
  sua toxicidade
• - A aplicação dos azois é limitada pelas
  interacções medicamentosas e pela emergência de
  resistências
• - As equinocandinas, em formulação apenas
  endovenosa, não demonstram actividade para
  Cryptococcus spp e para a maioria dos fungos
  filamentosos.
• A avaliação mais rigorosa das associações de
  antifúngicos e de terapêuticas adjuvantes
  poderão ter impacto neste grupo de doenças em que
  a resposta do hospedeiro é um factor fundamental
  para o prognóstico.