Caso cl

1
SCA SIN ELEVACIÓN ST (SCASEST) TERAPIA
ANTITROMBÓTICA ÓPTIMA 2006

J. Ortigosa Servicio de Cardiología Clínica
Puerta de Hierro Madrid

2
SINDROMES CORONARIOS AGUDOS
Con elevación ST
Sin elevación ST
Abrir la arteria

1. Reperfusión farmacológica
2. Reperfusión mecánica
3. R. farmacológica mecánica ?

3
Sospecha clínica de SCA
Expl. física, ECG, Troponinas
Elevación ST persistente Sin elevación ST
Heparina NF/BPM, ASA Clopidogrel, BB, Nitratos
Trombolisis ICP primaria
Alto riesgo Bajo riesgo
GP IIb/IIIa Coronariografía
Prueba estrés
4
PCI-CURE Pretratamiento con clopidogrel (antes
ICP)
G

• N

B
5
CREDO Beneficio del pretratamiento con
clopidogrel antes ICP
G

• N

B
Steinhubl SR et al. JAMA 2002.
6
ARMYDA 2
SCA/Angina estable, programados para ICP (255
pts) Clopidogrel 600 mg Clopidogrel
300 mg (4-8 h pre-ICP)

Mortalidad
Muerte/IM/RVD 30d
CPK-MB, Troponina I
Patti et al. Circulation 2005
7
ISAR-CHOICE
60 pts CI ingresados para coronariografía

Mortalidad
Clopidogrel 300mg 600mg
900mg
Agregación inducida ADP () (a las 4h)
Metabolito activo (ng/mL)
von Beckerath. Circulation 20051122946-50
8
ALBION
103 pts con SCA

Inhibición agregación ()
Mortalidad
Clopidogrel 300mg 600mg 900mg
Inhibición agregación (AUC)
Montalescot. JACC 200648931-8
9
OASIS-7
Pts con SCASEST sometidos a estrategia invasiva
precoz Coronariografía e ICP lt24 horas Uso no
restrictivo de GP IIb/IIIa
Aleatorizados
Clopidogrel dosis alta Clopidogrel
dosis estándar
(600mg?150mg/d, 7d?75mg/d)
(300m?75mg/d)
ASA ASA
ASA ASA
100mg 300mg
100mg 300mg
End point primario Muerte/IM/Ictus
10
ICP Guidelines ACC/AHA
Clase I Dosis carga 300mg al menos 6 horas antes
de ICP Clopidogrel (75 mg/día) -stent no
recubierto al menos 1 mes (mínimo 15 días)
-stent Cypher al menos 3meses -stent Taxus al
menos 6 meses -idealmente hasta 12 meses en
pacientes sin alto riesgo de sangrado Clase
IIa Si clopidogrel en el momento de ICP, puede
ser beneficiosa la administración de un inhibidor
IIb/IIIa Dosis carga gt300mg razonable para
conseguir niveles mayores de antiagregación mas
rápidamente, pero eficacia y seguridad menos
establecidos que las de la dosis de carga de
300mg Aspirina inicialmente 325 mg/día luego
100mg/día
Smith et al. JACC 2006471-121
11
Variabilidad respuesta a ASA/Clopidogrel
Real y clínicamente importante
ASPIRINA
CLOPIDOGREL
12
Variabilidad respuesta a ASA/Clopidogrel
Real y clínicamente importante
Matetzky S et al. Circulation 20041093171-75
13
Resistencia a Aspirina

Algo mas que una curiosidad de laboratorio
FACTORES CELULARES Supresión insuficiente
COX-1 Sobreexpresión COX-2 mRNA Activación
plaquetaria inducida por eritrocitos Aumento
Noradrenalina Generación 8-iso PGF2a
POLIMORFISMOS GENÉTICOS COX-1 Receptor GP
IIIa Receptor Colágeno Receptor vWF
FACTORES CLINICOS Fallo prescipción No
adherencia al tto No absorción Interacción
ibuprofeno

RESISTENCIA A ASPIRINA
Bhatt et al. JACC 2004431127-29
14
Resistencia a Clopidogrel
Mecanismos
Modificada de Antman E.
15
Como identificar al paciente con respuesta
inadecuada resistencia- a ASA/Clopidogrel?
Grandes limitaciones
Definir parámetro a medir y cómo lo medimos
ASPIRINA AGREGOMETRÍA/PFA-100 CAMBIO
AGREGACIÓN MÁXIMA/TARDÍA
16
RESISTOR ICP riesgo bajo/medio
ASA (81mg) 4h antes
1º análisis VerifyNow para ASA
No respondedor a ASA
Respondedor a ASA
Clopidogrel 300mg 2h antes ICP
Tto habitual ICP
2º análisis VerifyNow para clopidogrel
Aleatorización según respuesta a Clopidogrel
HNF
Eptifibatide HNF
Simon D, Wang J
17
Prasugrel en pts con resistencia a Clopidogrel
Brandt J. ACC-2005.
18
Clopidogrel vs Prasugrel
Inhibición agregación plaquetaria
Payne. TCT-2006.
19
TRITON TIMI 38
SCA (STEMI o NSTEMI) ICP programada Tratados
con ASA
Aleatorizados
Prasugrel
Clopidogrel
Duración media terapia 12 meses
End point primario Muerte CV/IM/Ictus
20
PRINCIPLE TIMI 44 (FASE I)
ICP electiva programada Agregometría y
biomarcadores
Clopidogrel (600mg) ASA Prasugrel (60mg)
Agregometría y biomarcadores 0.5h tras dosis carga
Anatomía adecuada para ICP Agregometría pre-ICP

ICP
Agregometría y biomarcadores pos-ICP
End point primario IPA media (6h) en pts tratados
21
PRINCIPLE TIMI 44 (FASE II)
ICP
Clopidogrel
Prasugrel (150mg x 14d)
(10mg x 14d)
Eventos clínicos, Biomarcadores, Agregometría 14
días

Prasugrel Clopidogrel (10mg x
14d) (150mg x 14d)
Eventos clínicos, Biomarcadores, Agregometría 30
días
End point primario IPA media (2 y 4 sem) en pts
tratados
22
Paciente fumador con molestia centrotorácica
Inhibición GP IIb-IIIa Muerte/Infarto 30 días
Infarto agudo inferoposterolateral
23
Inhibición GP IIb/IIIa Muerte/Infarto 30 días
G

• N

B
24
Paciente fumador con molestia centrotorácica
Inhibición GP IIb-IIIa
Infarto agudo inferoposterolateral
Después ICP
Antes ICP
25
Antiagregantes
inhibición plaquetaria
Inhibidores GP IIb/IIIa (i.v.)
Clopidogrel (oral)
Aspirina (oral)
0 6 12 18 24
horas
26
ELISA II
Pts con SCASEST (330 pts)
Heparina BPM, Estatina
ASA Clopidogrel Tirofiban
ASA Clopidogrel
CPK pico Flujo TIMIlt3 Sin
muerte/IM

Rasoul S. ESC 2005.
27
EVEREST
SCASEST alto riesgo (93 pts)
ASA, Clopidogrel, Heparina
Tirofiban ingreso
Tirofiban hemodinámica
Abciximab hemodinámica
Flujo TMPG 0/1 Flujo TMPG 0/1
Troponinas

Bolognese et al. ESC 2005
28
ACUITY TIMING
HNF o Enoxaparina
HNF, Enoxaparina, o Bivalirudina
vs
Bivalirudina
ACS riesgo moderado alto
Análisis Primario
Aspirina Clopidogrel Dosis, tiempo
práctica local
Análisis Secundario
solo durante una media de 4 horas
ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 200414876475
29
GP IIB/IIIA Ingreso vs Hemodinámica
End point isquémico compuesto Muerte/Infarto/Reva
scularización por isquemia 30 días Beneficio
clínico neto End point isquémico o hemorragia
mayor 30 días
30
GP IIB/IIIA Ingreso vs Hemodinámica
Tiempo hasta coronariografía/ICP
31
ISAR-REACT 2
Angina lt48h y troponina ?/ ?ST 0.1 mV/ o ? ST
(lt20min) 0.1 mV o BRI Lesión significativa vaso
nativo o injerto safena que precisa ICP 24
mujeres, edad media 66 años, seguimiento medio 30
días
Clopidogrel 600 mg, 2 horas pre-ICP
Abciximab n1012
Placebo n1010
Endpoint Primario Muerte/IM/Revascul. urgente
vaso diana 30 d Endpoint secundario Hemorragia
intrahospitalaria mayor y menor
Kastrati A et al. JAMA 2006
32
ISAR REACT 2


Kastrati A et al. JAMA 2006
33
ISAR REACT 2


Kastrati A et al. JAMA 2006
34
ISAR REACT 2


Kastrati A et al. JAMA 2006
35
EARLY ACS

Pts con SCASEST alto riesgo (2 de 3 criterios
Edad 60 ?CPK MB o Trop T ?ST)
Aspirina Clopidogrel (300mg) Enoxaparina o HNF
Eptifibatide
Placebo

Estrategia invasiva precoz (no antes día
siguiente)
End point primario Muerte/infarto/revascularizaci
ón 96h End point secundario Muerte infarto 30
días
36

• Inhibidores IIb-IIIa
• Pts pretratados con clopidogrel
• No evidencia concluyente que avale su uso
• desde el ingreso (antes de la ICP)
• Beneficio claro abciximab en pts alto riesgo
  sometidos a ICP

37
Inhibidores directos de la trombina
Bivalirudina
No requieren antitrombina III Efectivos sobre
trombina ligada al trombo Inhiben activación
plaquetaria mediada por trombina No interacción
con FP 4 Vida media plasmática 25 minutos No se
precisa monitorizar anticoagulación ICP
BIVALIRUDINA vs HNFGP IIb/IIIa Similar
protección frente a eventos isquémicos Menor
sangrado
38
ACUITY Trial
UA/NSTEMI riesgo moderado-alto sometidos a
estrategia invasiva (N 13,800)
SCA riesgo moder-alto
Aspirina en todos Clopidogrel dosis y
tiempo práctica local
Stratified by pre-angiography thienopyridine use
or administration
ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 200414876475
39
ACUITY Trial

HNF/ENOXAP GP IIb/IIIa vs BIVALIRUDINA

End point isquémico compuesto Muerte/Infarto/Reva
scularización por isquemia 30 días Beneficio
clínico neto End point isquémico o hemorragia
mayor 30 días
40
ACUITY Trial
HNF/Enoxaparina IIb/IIIa vs. Bivalirudina
Net Clinical Outcome
UFH/Enox IIb/IIIa
Risk ratio 95 CI
Bival Alone
P
Pint
RR (95 CI)
Biomarkers (CK/Trop)
Elevated (n5368) Normal (n3841)
0.35
ST Deviation
Yes (n3197) No (n6008)
0.42
TIMI Risk Score
Low (0-2) (n1291) Intermed (3-4) (n4407) High
(5-7) (n2449)
0.18
Pre Thienopyridine
Yes (n5192) No (n4023)
0.02
Bivalirudina sola mejor
HNF/Enox IIb/IIIa mejor
41
ACUITY-PCI Trial
End point isquémico combinado
HNF IIb/IIIa Bivalirudina
P Todos los pts 8.2 8.8
NS Troponina elevada 8.1
9.1 NS No Clopidogrel 7.5
10.3 Plt0.05
Stone G. TCT-06
42
ACUITY Trial BIVALIRUDINA
ACEPTABLE SUSTITUTO de HNF/ENOX IIb/IIIa
Similar protección frente a eventos
isquémicos Menor sangrado Mejor supervivencia
sin eventos
Excepto en pts con troponina elevada y no
pretratados con clopidogrel ?
43
FONDAPARINUX INHIBIDOR SINTÉTICO FACTOR Xa
La inhibición de una molécula de Factor Xa puede
inhibir la generación de 50 moléculas de trombina
44
OASIS 5
SCASEST, Dolor torácico lt24h 2 de 3 Edad gt60
Alt. segmento ST ? biomarcadores
ASA, Clopidogrel (60), GP IIb/IIIa (18) ICP
programada según práctica local
Fodaparinux 2.5 mg/día sc
Enoxaparina 1 mg/kg/12h sc
Endpoints
Primarios Eficacia Muerte, Infarto, Isquemia
refractaria 9 días Seguridad Hemorragia mayor
9 días Riesgo Beneficio Muerte, Infarto,
Isquemia, Hemorragia 9 días
NEJM 20063541464-76
45
OASIS 5

Muerte, Infarto o Isquemia refractaria 9 días

Fondaparinux NO INFERIOR a Enoxaparina
NEJM 20063541464-76
46
OASIS 5

Hemorragia mayor 9 días

NEJM 20063541464-76
47
OASIS 5

Muerte 6 meses

NEJM 20063541464-76
48
OASIS 5

Interacción de hemorragia mayor con mortalidad

Mecanismos ( ? ) Rebote de eventos isquémicos
(activación coagulación, suspensión
antitrombóticos) Efectos adversos de la
hipotensión y/o transfusiones
NEJM 20063541464-76
49
OASIS 5

Mayor tasa trombosis catéter durante ICP (0.9
vs 0.42) Dosis excesiva enoxaparina en IR y en
gt65 años ? Mayor uso HNF durante ICP en pts con
enoxaparina (55 vs 20.8) Mayor tasa hemorragia
mayor TIMI con enoxaparina que en SYNERGY (4.1
vs 2.4)

NEJM 20063541464-76
50
OASIS 5 FONDAPARINUX
ALTERNATIVA ATRACTIVA a Enoxaparina
Cada 1000 pacientes tratados
10 muertes o infartos 4 ictus 25 hemorragias
mayores
NEJM 20063541464-76
51
Conclusiones
Se deben definir mejor las estrategias de
actuación en caso de resistencia a los
antiplaquetarios orales No está demostrada la
utilidad de usar inhibidores IIb/IIIa desde el
ingreso si se administra una dosis de carga de
clopidogrel La bivalirudina y el fondaparinux
reclaman su sitio en las nuevas guías de práctica
clínica
52

MUCHAS GRACIAS
J. Ortigosa Unidad Cardiopatía isquémica Servicio
de Cardiología Clínica Puerta de Hierro Madrid