REGULATION DU REMODELAGE ET DU METABOLISME OSSEUX

1
REGULATION DU REMODELAGE ET DU METABOLISME OSSEUX
C.L. BENHAMOU CHR Orléans Unité Inserm U 658

2
Vitamine D origine

• Essentiellement lépiderme (1)
• Donc dépendant de
• Climat, écrans, pigmentation, habillement
• Vieillissement diminution du
  7-déhydrocholestérol
• cutané
• Donc indirectement
• activités extérieures et état de santé
• Accessoirement lalimentation (2)
• Poissons gras et œufs
• lt 100 UI/j

1. MacLaughlin J, Holick MF. J CIin Invest
198576(4)1536-8 2. AFSSA. Les
apports nutritionnels conseillés pour la
population française. 3e édition. Paris
Editions TEC DOC 2001.
3
Vitamine D métabolisme
25(OH)D25-hydroxyvitamine D 1,25(OH)2D1,25-dihy
droxyvitamine D Holick MF. Osteoporos Int
19988(suppl 2)S24S29.
4
Vitamine D effets osseux
Physiologie

• Le métabolite actif est le 1-25(OH)2D3
• La régulation se fait par la PTH
• Le meilleur reflet du statut vitaminique est le
  25(OH)D3
• (seul dosé en pratique nmol/L ng/mL x 2,5)
• Cycle annuel en hiver
• diminution de 25OHD3, augmentation de PTH (1)
• augmentation de fréquence des fractures de lESF
  (2)

1. Krall EA et al. N Engl J Med 1989
321(26)1777-83. 2. Lan 1995
5
Vitamine D effets osseux
Variations saisonnières de la vitamine D et de la
PTH
Massachusettsn 333 femmesAge 58 ? 6 ans
Krall EA. N Engl J Med 1989 321(26)1777-83.
6
Vitamine D effets osseux

• Régulation de lhoméostasie calcique

p lt 0,002 p lt 0,001 D 25(OH)D
Heaney RP et al. J Am Coll Nutr 200322142-46.
7
Vitamine D effets osseux
Effet sur la DMO

• Association positive faible dans les études
  transversales (1)
• Ladministration de vitamine D diminue la perte
  osseuse (1)
• Le bénéfice disparaît à larrêt du traitement (2)
• Ces résultats expliquent mal leffet
  anti-fracturaire

1. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav J,
Dawson-Hughes B. Am J Med 2004 116 634-639. 2.
Dawson-Hughes B, Harris SS, Kral EA, Dallal GE.
Am J Clin Nutr 2000 72 745-50.
8
Vitamine D effets osseux
Effet anti-fracturaire

• Méta-analyse (Cochrane Library 2005)
• Vitamine D versus placebo
• 8 études, 18 903 patientes
• injections ou doses orales ? 800 UI/j
• Nouvelle fracture RR 0,99 IC95(0,91-1,09)
• Vitamine D calcium versus calcium
• 5 études
• Nouvelle fracture de la hanche RR 0,81
  IC95(0,60-1,10)
• Nouvelles fractures vertébrales RR 0,14
  IC95(0,01-2,77)
• Vitamine D calcium versus placebo
• 7 études, 10 376 patientes
• 700 à 800 UI 1 000 mg de calcium
• Nouvelle fracture de la hanche RR 0,81
  IC95(0,68-0,96)
• Nouvelles fractures non vertébrales RR 0,87
  IC95(0,78-0,97)

Cochrane Library 2005
9
Vitamine D effets osseux
Dose et risque de fracture
Méta-analyse
Bishoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005 293
2257-2264.
10
Vitamine D effets osseux
Dose et risque de fracture

• Diminution du risque (dose 700-800 UI/j)
• 26 pour fractures ESF
• 23 pour fractures non-vertébrales
• Fonction de la valeur sérique initiale
• (institution, latitude, alimentation
  fortifiée...)
• Sans effet cumulé (effet précoce extra-osseux ?)

Bishoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005 293
2257-2264.
11
Vitamine D effets osseux
Insuffisante pour prévenir les fractures
La supplémentation est insuffisante pour prévenir
les fractures

• Objectif (1) évaluer lefficacité dune
  supplémentation en calcium et vitamine D sur une
  période de 3 ans en prévention secondaire dune
  fracture chez 5 292 patients qui ont eu une
  fracture suite à un traumatisme mineur au cours
  des 10 dernières années

Objectif (2) évaluer lefficacité dune
supplémentation en calcium et vitamine D sur la
prévention de fractures parmi 3 314 femmes à
risque élevé de fracture de la hanche
1. Grant AM et al. Lancet 20053651621-28. 2.
Porthouse J et al. BMJ 20053301003.
12
Vitamine D effets osseux
Insuffisante pour prévenir les fractures
La supplémentation est insuffisante pour prévenir
les fractures

• Augmentation de DMO x1,06 (plt0.01)
• OR de fracture de hanche 0,88 (0,72 1,08)
• OR de fracture vertébrale 0,90 (0,74 1,10)
• Etude en per protocole OR de fracture de hanche
  0,71 (0,52 0,97)
• NEJM, fevrier 2006
• Jackson RD et al NEJM Feb 2006, 354, 669

13
Insuffisance en vitamine D
Diminution de lefficacité des bisphosphonates



Concentration sérique de 25(OH)D3 lt 40 nmol/L
p lt 0,05 p lt 0,01 Koster JC et al. Eur J
Clin Pharmacol 199651145-47.
14
Vitamine D effets osseux
Effet dans la réponse aux bisphosphonates

• Etude observationnelle de 2 ans (CANDOO)
• n 449 74,6 ? 5,6 ans
• 159 non-répondeurs (25(OH)D3 31 ng/mL)
• Vitamine D 1 000 UI/j
• 290 répondeurs (25(OH)D3 33 ng/mL)
• Pas de vitamine D

Heckman GA, et al. BMC Musculoskelet Disord 2002
36.
15
Vitamine D effets extra-osseux sur lappareil
locomoteur

• Vitamine D et muscle
• Vitamine D et risque de chute

16
Vitamine D et muscle (1-3)
Effet sur la cellule musculaire
1,25 (OH)2D3
EFFET NON GENOMIQUE
EFFET GENOMIQUE
VDR
VDR

• Activation de la protéine Kinase C
• Disponibilité du calcium cytosolique

• Fibres de type II
• Protéines de contraction ?

1. Costa EM, Blau HM, Feldman D. Endocrinology
1986 119(5) 2214-20. 2. Kato S, Takeyama K,
Kitanaka S, Murayama A, Sekine K, Yoshizawa T. J
Steroid Biochem Mol Biol 1999 69(1-6)
247-51. 3. Selles J, Boland R. Mol Cell Endominol
1991 77(1-3) 67-73.
17
Vitamine D et muscle
Récepteurs musculaires à la vitamine D et
vieillissement
n Age 25OHD3 (ng/mL)
20 72 14 16,7 9,6 (4,4 - 42,8)
12 55 20 12,9 5,6 (6,4 - 24,6)
Bischoff-Ferrari HA et al. J Bone Miner Research
2004 19(2)265.
18
Vitamine D et muscle
Fonction musculaire

• 4 100 patients adultes ambulatoires inclus dans
  létude NHANES III
• Âgés de 60 à 90 ans
• Test de vitesse de marche
• Critère de jugement temps nécessaire pour
  parcourir à pied une distance de 2,50 m

NHANES national health and nutrition education
survey Bischoff-Ferrari HA et al. Am J Clin Nutr
200480 752-58.
19
Vitamine D et muscle
Fonction musculaire
Amélioration du fonctionnement musculaire des
extrémités
Bischoff-Ferrari et al. Am J Clin Nutr
200480(3)752-8
20
Vitamine D et muscle
Sarcopénie
Etude prospective - 3 ans (Population générale)
Visser M, Deeg DJH, Lips P. J Clin Endocrinol
Metab 2003 88(12) 5766-5772.
21
Vitamine D et muscle
Fonction musculaire

• n 139 sujets
• ? 65 ans
• Chuteurs
• 25 OHD3 ? 12 µg/L
• 1 injection 600 000 UI versus placebo
• Amélioration de la fonction musculaire
• Pas deffet sur la force musculaire et le nombre
  de chutes

Dhesi JK et al. Age and Ageing 2004 33(6) 589-95
22
Vitamine D et muscle

• Données contradictoires
• Pas de lien entre 25OHD3 et force musculaire
• Essais dintervention négatifs
• Mais patients sévères, dose, taux sanguins
  atteints
• Effet préventif plus que curatif

Verrault R, Semba RD, Volpato S, Ferrucci L,
Fried LP, Guralnik JM. J Am Geriat Soc 2002
50(5) 912-7
23
Vitamine D et risque de chute
Diminution du risque de chute

• Essai contrôlé randomisé en double-aveugle
• Vitamine D (800 UI/j) calcium (1 200 mg/j)
• Calcium seul (1 200 mg/j)
• 122 femmes hospitalisées en long séjour (63 à
  99 ans) suivies pendant 12 semaines
• Concentration sérique moyenne à linclusion
  de 25(OH)D 12 ng/mL

Bischoff HA et al. J Bone Miner Res
200318343-51.
24
Vitamine D et risque de chute
Effet de la dose

• 5 études positives (1 237 patients, 81 femmes)
• 400 UI/j et calcium 800 - 1 000 mg/j
• 800 UI/j et calcium 1 200 mg
• 1a, ou calcitriol, sans calcium
• Diminution du risque de chute 22

Bischoff-Ferrari HA. J Bone Miner Research 2005
25
Vitamine D et risque de chute
Bischoff-Ferrari HA. JAMA 2004 291 1999-2006.
26
Vitamine D et risque de chute
Bischoff-Ferrari HA. JAMA 2004 291 1999-2006.
27
Vitamine D valeurs seuil
Définition du seuil dhypovitaminose D

• Valeur pour laquelle il existe une
  hyperparathyroïdie secondaire 12 nmol/L (5
  ng/mL)
• mais définition de la valeur normale de PTH 65
  ou 46 ng/L ?
• Valeur pour laquelle il existe une réaction
  parathyroïdienne
• Valeur pour laquelle il existe un effet clinique
• (osseux ou musculaire)

Souberbielle JC et al. J Clin Endocrinol Metab
2001 86(7) 3086-3090
28
Vitamine D valeurs seuils
25 OH vitamine D nmol/L ng/mL
Carence (1) lt 25 lt 10
Insuffisance (2) 25 - 78 10 - 30
Plage souhaitable (2) 78 - 125 30 - 50
Hypervitaminose (3) 250 100
Taux inadéquats supplémentation nécessaire
Facteur de conversion nmol/L 2,5 x ng/mL
1. McKenna. The American Journal of Medicine 1992
93 69-77. 2. Cormier. AFLAR. PNNS,
http//www.sante.gouv.fr/htm/pointsur/nutrition/ac
tions42_pa.pdf 3. Hollis BW. J Nutr 2005 135
317-22.
29
Vitamine D valeurs seuils
Impact sur la sécrétion de PTH
Femmes ménopausées ostéoporotiques (n 1 285)
PTH parathormone Lim SK et al. Poster présenté
à ISCD, Fev 16-19, 2005, Nouvelle Orléans,
USA. Etude transversale observationnelle menée
sur 1 285 femmes ostéoporotiques vivant à
domicile dans 18 pays pour évaluer la
distribution de la concentration sérique de
25(OH)D.
30
Insuffisance en vitamine D épidémiologie
France 43-51 Nord
Van der Wielen et al. Lancet 1995346(8969)207-10

31
Insuffisance en vitamine D épidémiologie
Une insuffisance largement répandue
Patients hospitalisés pour fracture non
traumatique
Insuffisance en vitamine D ( 30 ng/mL) 97
Simonelli C et al. Curr Med Res Opin 2005
211069-74. Etude monocentrique ayant inclus 78
patients âgés de 50 ans et plus qui avaient été
hospitalisés pour fractures non traumatiques pour
évaluer la prévalence de linsuffisance de
vitamine D (estimée par la concentration sérique
de 25(OH)D).
32
Insuffisance en vitamine D épidémiologie

• Nouvelles données internationales
• Etude épidémiologique transversale
• Objectif évaluer la distribution de la
  concentration sérique de 25(OH)D3
• 55 centres répartis sur 18 pays de latitudes
  différentes
• Europe du nord, du sud et centrale
• Amérique latine et du sud, Moyen-Orient et
  Pacifique
• 2 phases d'inclusions
• Mai à octobre 2004
• Octobre 2004 à mars 2005
• Phase 1 1 285 femmes ménopausées
  ostéoporotiques
• autonomes de plus de 55 ans
• 50 ont une prescription de vitamine D
• 63 ont un traitement anti-ostéoporotique

Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19,
2005, Nouvelle Orléans, USA. Etude
observationnelle, transversale, menée sur 1 285
patientes ostéoporotiques vivant à domicile dans
18 pays, pour évaluer la distribution de la
concentration sérique de 25(OH)D. Résultats
intermédiaires.
33
Insuffisance en vitamine D épidémiologie
Prévalence dans le monde
Insuffisance en vitamine D 25(OH)D3 lt 30 ng/mL
Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19,
2005, Nouvelle Orléans, USA.
34
Insuffisance en vitamine D épidémiologie
Prévalence en Europe

• 501 femmes étudiées dont 99 femmes en France
• Large plage de latitudes
• de lEspagne (38 Nord)
• à la Suède (64 Nord)
• Insuffisance en vitamine D 52

Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19,
2005, Nouvelle Orléans, USA.
35
Insuffisance en vitamine D épidémiologie
Prévalence en Europe
France 59 des femmes ostéoporotiques
Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19,
2005, Nouvelle Orléans, USA.
36
Insuffisance en vitamine D épidémiologie
Données Su.Vi.Max
Projet Su.Vi.Max Etude épidémiologique
interventionnelle française 15 000 volontaires
suivis pendant 8 ans Objectifs évaluer les
effets de la supplémentation en vitamines,
minéraux et antioxydants sur les mortalités
globale et cardiovasculaire les cancers la
cataracte les infections
Chapuy MC et al. Prevalence of vitamin D
insufficiency in an adult normal population.
Osteoporos Int 19977439-43.
37
Insuffisance en vitamine D épidémiologie
Données Su.Vi.Max
Statut vitaminique Ddans Su.Vi.Max 1 579
sujets extraits de la cohorte Su.Vi.Max 51
de femmes 20 villes réparties sur 9
régions Age moyen (femmes) 47 ans (35 à
60 ans)
78 des femmes en insuffisance de vitamine D(lt
31 ng/L)
Chapuy MC et al. Prevalence of vitamin D
insufficiency in an adult normal population.
Osteoporos Int 19977439-43. Estimation du
statut vitaminique D dans la population générale
entre novembre 1994 et mai 1995 dans 20 villes
françaises réparties sur 9 régions (latitudes
entre 43 N à 51 N). La cohorte comprenait 1579
sujets dont 51 de femmes (35 à 60 ans) et 49
d'hommes (45 à 60 ans).
38
La vitamine D

• Les effets de la vitamine D
• Linsuffisance en vitamine D
• Epidémiologie
• Causes
• La supplémentation en pratique

39
Insuffisance en vitamine D
Une double insuffisance Insuffisance de
production endogène Diminution de la capacité
de la peau à synthétiser de la vitamine D
(1) Utilisation décrans solaires (2)
Diminution de lexposition au soleil avec lâge
(1) Insuffisance dapports exogènes
alimentaires (1,3)
1. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés
pour la population française. 3e édition. Paris
Editions TEC DOC 2001. 2. Dietary Reference
Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium,
Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC
Institute of Medicine, National Academy Press,
1997. 3. AFSSAPS. Traitements médicamenteux de
lostéoporose post-ménopausique. Argumentaire
court. Actualisation octobre 2004.
40
Vitamine D diminution de la production
endogène avec lâge
n 28
1. MacLaughlin J et al. Aging decreases the
capacity of human skin to produce vitamin D3. J
Clin Invest 1985 76(4) 1536-38. 2. Holick MF et
al. Age, vitamin D, and solar ultraviolet. Lancet
1989 2(8671) 1104-5.
41
Vitamine D principales sources alimentaires
Très peu daliments contiennent de la vitamine D
en quantité significative
Ration quotidienne Ration
hebdomadaire nécessaire pour couvrir nécessaire
pour couvrir les besoins (1,2) les besoins
(1,2) Huile de foie de morue 1,5 cuillère à
café 10,5 cuillères à café Girolles 12 portions
de 60 g 84 portions de 60 g Harengs au vinaigre 2
portions de 60 g 14 portions de 60 g Sardines à
lhuile 20 sardines 140 sardines Œuf dur 22 œufs
moyens 154 œufs moyens Foie de veau 50 tranches
de 100 g 350 tranches de 100 g Beurre 5
plaquettes de 250 g 35 plaquettes de 250 g
1. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés
pour la population française. 3e édition. Paris
Editions TEC DOC 2001. 2. INRA. Répertoire
général des aliments. Table de composition. 2e
édition. Paris Editions TEC DOC 1995.
42
Vitamine D apports nutritionnels conseillés
Apports recommandés Etats-Unis
(1) LInstitute of Medicine a défini les apports
optimaux en fonction de lâge Adultes de
moins de 50 ans 200 UI Adultes entre 51 et
70 ans 400 UI Adultes de plus de 70
ans 600 UI Europe (2) Le comité
scientifique sur lalimentation (SCF) de la
Commission Européenne recommande les apports
suivants Personnes âgées de plus de 65
ans 400 UI/j France (3) Lagence française
de sécurité sanitaire des aliments (AFSSA)
recommande Femmes de 20 à 65 ans 200
UI/j Femmes de plus de 65 ans 400 à 600 UI/j
1. Dietary Reference Intakes for Calcium,
Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride.
Washington, DC Institute of Medicine, National
Academy Press 1997. 2. Scientific Committee on
Food. Opinion of the Scientific Committee on Food
on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin D.
Bruxelles European Commission 2002. 3. AFSSA.
Les apports nutritionnels conseillés pour la
population française. 3e édition. Paris
Editions TEC DOC 2001.
43
La supplémentation en pratique surdosage

• Pas de toxicité pour un traitement au long cours
  de vitamine D lt 10 000 UI/j
• Pas dhypercalcémie ni dhypercalciurie pour des
  doses de vitamine D de 4 000 UI/j

Dossier dAMM FOSAVANCE
44
La supplémentation en pratique
Calcium et vitamine D
1. IMS Disease Analyser octobre 2005. 2. IMS
Disease Analyser CMA avril 2005.
45
La supplémentation en pratique
Calcium et vitamine D

• Une observance médiocre en raison deffets
  indésirables digestifs (1,2)
• constipation
  flatulences
• nausées

1. Grant AM et al. Lancet 2005365(9471)
1621-28. Essai randomisé en plan factoriel ayant
inclus 5 292 personnes âgées de plus de 70 ans
(85 de femmes), valides avant leur fracture
non traumatique. Les patiente ont reçu soit du
calcium (1 000 mg/j), soit de la vitamine D (800
UI/j), soit lassociation des 2, soit du
placebo. Analyse en ITT. Critère principal
récidive de fracture atraumatique. 2. Vidal 2005.
46
La supplémentation en pratique
Le calcium

• Apports Nutritionnels Conseillés (AFSSA) (1)
• 1 200 mg/j à partir de 55 ans
• Recommandation de lAfssaps (2)
•  Les apports recommandés doivent toujours être
  assurés lors de ladministration des traitements
  de lostéoporose
• au mieux par lalimentation
• à défaut par un apport médicamenteux 

1. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés
pour la population française. 3e édition. Paris
Editions TEC DOC 2001. 2. AFSSAPS.
Traitements médicamenteux de lostéoporose
post-ménopausique. Argumentaire court.
Actualisation octobre 2004.
47
La supplémentation en pratique
Le calcium

• Des apports facilement assurés par lalimentation
• Surtout
• Produits laitiers principales sources de
  calcium
• Eaux minérales riches en calcium
• Peuvent couvrir jusquà 80 des besoins
  quotidiens (Hépar, Contrex, Quézac)

Fardellone P et al. Evaluation de la teneur en
calcium du régime alimentaire par
autoquestionnaire fréquentiel. Rev Rhum Mal
osteoartic 1991 58(2)99-103.
48
La supplémentation en pratique
Le calcium
Comment estimer les apports ? Autoquestionnaire
de P. Fardellone
Fardellone P et al. Evaluation de la teneur en
calcium du régime alimentaire par
autoquestionnaire fréquentiel. Rev Rhum Mal
Osteoartic 199158(2)99-103.
49
La supplémentation en pratique
Eaux minérales et calcium
Nestlé Waters. Les eaux en bouteille 2004.
50
Insuffisance en vitamine D conséquences (1-6)
PTH parathormone DMO densité minérale
osseuse 1. Parfitt AM et al. Am J Clin Nutr
1982361014-31. 2. Allain TJ, Dhesi J.
Gerontology 200349273-78. 3. Holick MF.
Osteoporos Int 19988(suppl 2)S24-29. 4. DeLuca
HF. Metabolism 199039(suppl 1)3-9. 5. Pfeifer M
et al Trends Endocrinol Metab 199910417-20. 6.
Lips P. In Draper HH, ed. Advances in
Nutritional Research. New York, Plenum Press,
1994151-165.
51
Back Up
52
Vitamine D effets osseux
Dose et risque de fracture
Bishoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005 293
2257-2264.
53
Vitamine D effets osseux
Effet dans la réponse aux bisphosphonates
Heckman GA, Papaioannou A, Sebaldt RJ, Petrie GA,
Goldsmith C, Adachi JD. BMC Musculoskelet Disord
2002 36.
54
La vitamine D

• Les effets de la vitamine D
• Effets osseux
• Effets extra-osseux
• Valeurs seuils
• Linsuffisance en vitamine D
• La supplémentation en pratique

55
Insuffisance en vitamine D épidémiologie

• n 2102 femmes (67 ans, 41-92) ostéoporotiques
• 39 ont une prescription de vitamine D ? 400
  UI/j
• 79 ont un traitement anti-ostéoporotique
• 25OHD3 lt 30 ng/mL

Europe Moyen-Orient Amérique
latine Asie Pacifique
Au total 54 81 53 70 62
Eté 52 81 57 63 /
Hiver 58 83 51 81 59
Lips et al. Osteoporos Int 2005 16(5)447-55
56
La vitamine D

• Les effets de la vitamine D
• Linsuffisance en vitamine D
• La supplémentation en pratique

57
La supplémentation en vitamine D et taux
circulant (1,2)

• Déterminants IMC
• valeur initiale de 25OHD3

Valeur sérique initiale (nmol/L) lt 70 gt 70
Augmentation du taux de 25OHD3 pour 1 µg (40
UI) 1,2 nmol/L 0,7 nmol/L
IMC indice de masse corporelle 1. Vieth et al.
J Clin Endocrinol Metab 2003 88(1)185-91. 2.
Heaney et al. Am J Clin Nutr 200377(1)204-10.