Omacor

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OmacorLänger leben nach Infarkt

• Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl
• Medical Regulatory Affairs Director
• Solvay Pharma
• e-mail heinz.steinmassl_at_solvay.com

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Was ist Omacor ?

• Omega-3-Fettsäuren
• n-3 PUFA polyunsaturated fatty acid
• Hochkonzentriert hochgereinigt
• Neues Konzentrations- Reinigungsverfahren
• 84 als EPA DHA
• Eicosapentaensäure Docosahexaensäure
• NEU Konzentration und Reinigungsgrad
• Übliche Fischöle ca. 30 EPA DHA (wenn
  angegeben)

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Warum sind n-3 PUFA interessant?
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Das Inuit- / Eskimo-Paradoxon

• Grönländer drastisch weniger kardiovaskuläre
  Events als Dänen
• Trotz sehr fettreicher Ernährung
• Aber andere Fettzusammensetzung
• Seefische und Meeressäuger (roh !!)
• Reich an EPA DHA ? PUFA

Bang et al., 1976 KromannGreen, 1980
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Hypothese

• Hoher Gehalt an n-3 PUFA in der Nahrung der Inuit
  schützt vor Atherosklerose und Folgeerkrankungen
  
• Zahlreiche Gruppen forschten hier weiter

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AMI-Rate bei Grönland-Eskimosversus Dänemark
KromannGreen, Acta Med. Scand. 1980
208401-406 Madsen et al., Ugeskr. Laeger 1979
1411152
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Fischkonsum und KHK-MortalitätThe Zutphen Study
Kromhout et al. NEJM 1985 3121205-1209
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DART

• DART Diet And Reinfarction Trial
• 2033 Patienten nach Myokardinfarkt
• Beobachtungszeit 2 Jahre
• Wirkung von Ernährungsfaktoren auf
  Gesamtmortalität und kardiale ischämische
  Ereignisse

Burr et al., 1989
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DART

• 3 Ernährungsfaktoren untersucht
• Fettreduktion - unter 30 der Energiezufuhr
• (Fat advice)
• Fischreiche Ernährung - 2 Portionen pro Woche
  (200-400g)
• (Fish advice)
• Rohfaserreiche Ernährung - 18 g pro Tag
• (Fibre advice)
• Faktoren jeweils einzeln und kombiniert

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Effects of dietary interventions on death in DART
Dietary intervention RR adjusted RR 95 CI
Fish advice 0,71 p lt 0,05 0,54-0,92
Fat advice 1,00 0,75-1,27
Fibre advice 1,27 0,95-1,60
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DART - Schlussfolgerung

• Moderate Fischaufnahme senkt Mortalität nach
  Myokardinfarkt
• Verantwortlich dafür ist der Gehalt an EPA
• Mortalitätsbenefit nach weniger als 100 Tagen (!)

Burr et al., 1989
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Omacordie GISSI-P-Studie

• Das Ergebnis dieser Erkenntnisse

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GISSI-Prevenzione

• GISSI Gruppo Italiano per lo Studio della
  Sopravvivenza nellInfarto miocardico
• Unabhängige Gruppe
• Finanziert aus Stiftung Mario Negri
• Frage Beeinflussen Omega-3-Fettsäuren (n-3
  PUFA) und/oder Vitamin E Mortalität und
  Morbidität nach MI?
• Patienten 11.324 Patienten nach rezentem MI
  (lt 3 Mo.) für 3,5 Jahre

Lancet, 1999 354447-455
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GISSI-Prevenzione

• Design Prospektiv, randomisiert, offen,
  multizentrisch, Blinded endpoint (PROBE)
• Primäre (kombinierte) Endpunkte
• Gesamtmortalität / kardiovaskuläre Mortalität
  nicht tödlicher MI nicht tödlicher Schlaganfall
• Sekundäre Endpunkte
• Einzelkomponenten der kombinierten Endpunkte,
  Haupttodesursache
• Intent-to-treat-Analyse

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GISSI-Prevenzione

• Therapie
• n-3 PUFA (Omacor) 1 g/d oder
• Vitamin E 300 mg/d oder
• Kombination beider oder
• keine der beiden
• Zusätzlich zur Standardtherapie
• Aspirin, Betablocker, ACE-I
• Bald auch Statine - 1993 noch nicht etabliert
• Alle Therapien in allen Gruppen gleich verteilt!
• Zusätzlich zu mediterraner Diät

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Wirksamkeit n-3 PUFA
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GISSI-P Mortalitätssenkung
R. Marchioli Circulation 20021051897
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Zeitverlauf Gesamtmortalität
Calculated adjusting for treatment interaction
and major confounding variables
R. Marchioli Circulation 20021051897
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GISSI - Ergebnisse

• Signifikante Mortalitätssenkung durch Omacor(add
  on zu ASS, Betablockern, ACE-Hemmern, Statinen)
• Wirksamkeit der Kombination vergleichbar mit
  Omacor allein
• Vitamin E brachte keinen zusätzlichen Nutzen

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N-3 PUFA bei KHK - die Datenlage Meta-Analyse
11 randomisierte, kontrollierte Studien
Bucher HC et al., Am J Med 2002112298
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Warum senkt Omacor den Sudden death?

• Antiarrhythmisch / Antifibrillatorisch
• Hemmung des Natrium- und Kalziumeinstroms
• Exzessiver Kalziumeinstrom (bei Ischämie) für zu
  delayed afterpotentials ? Torsade de Pointes
• Hyperpolarisation des Ruhepotenzials
• Verlängerung der Refraktärzeit
• Elektrische Stabilisierung der Herzmuskelzellegeg
  enüber arrhythmogenen Stimuli
• Verbesserung der Heart Rate Variability (HRV)
• Verringerte HRV Risikofaktor für Sudden Death

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Gesenkte elektrische Erregbarkeit von
Kardiomyozyten durch EPA
Excitability
EPA (15 uM)
Increased threshold
15 uM EPA
Hundemodell
Kang JX, Leaf A Circulation 1994 90 2022-2031
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DHA erhöht Heart Rate Variability bei gesunden
Männern
Christensen JH, Skou HA et al Circulation
2001103 651-7
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Omega-3 PUFAs erhöhen Heart Rate
VariabilityDoppelblinde Studie post MI
Christensen JH et al. BMJ 1996 312 677-678
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Heart Rate Variability und Prognose bei
Post-MI-Patienten
Erhöhte Sympathikusaktivität bedingt erniedrigte
HRV. Substanzen, die die Herzfunktion verbessern
führen auch zu einer erhöhten HRV.
Kleiger RE et al. Am J Cardiol 1987 59 256-262
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Sekundärprävention in kontrollierten Studien
Statine (add on zu ASS, Betablocker, ACE-Hemmern)
Studie 4S (1994) CARE (1996) LIPID (1998) GISSI-P
Patienten 4.444 4.159 9.014 11.324
Einschluss AP/MI MI instab.AP/MI MI
Dauer (Jahre) 5,4 5 6,1 3,5
Substanz Simvastatin Pravastatin Pravastatin n-3 PUFA
Dosis (mg) 20 40 40 40 1000
Gesamtmortalität () - 30 n.s. - 22 -20
KHK-Mortalität () -42 n.s. - 24 -35
Gerettete Lebenpro 1000/Jahr 6,2 2,2 4,9 5,7
NNT/Jahr 163 661 202 172
nach Franzosi et al., Pharmacoeconomics 2001
19(4)411-420
p lt 0,05
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Senkung des Sudden deathOmacor vs. Statine
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Sekundärpr. in kontrollierten Studien
Acetylsalicylsäure

• Metaanalyse von ASS-Studien
• Antiplatelet Trialists Collaboration, BMJ 1994
  30881-106
• 11 Studien an Patienten nach früherem MI
• 19.800 Patienten
• Gesamtmortalität minus 15
• 9 Studien an Patienten nach akutem MI
• 18.700 Patienten
• Gesamtmortalität minus 22

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Sekundärpr. in kontrollierten StudienBetablocker
Studie Göteborg Trial (1983) ISIS-1 (1986) BHAT (1982) Norwegian Study (1983)
Patienten 1.395 16.027 3.837 3.647
Einschluss AMI AMI AMI AMI
Dauer (Jahre) 3 Mo. 7 T. 27 Mo. 12-33 Mo.
Dosis (mg) 15 i.v.2x100 5-10 i.v.100 3x60-80 2x10
Substanz Metoprolol Atenolol Propanolol Timolol
Mortalität () -40 -15 -26 -39
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Sekundärpr. in kontrollierten StudienACE-Hemmer
(add on zu ASS, Betablocker)
Studie SAVE (1992) AIRE (1993) ISIS-4 (1995) GISSI-3
Patienten 2.231 1.986 58.050 18.895
Einschluss AMI AMI/HF AMI AMI
Dauer (Jahre) 42 Mo. 15 Mo. 5 Wo. 6 Wo.
Dosis (mg) 3x50 2x5 2x50 10
Substanz Captopril Ramipril Captopril Lisinopril
Mortalität () -19 -27 -7 -12
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Omacor - Therapierationale

• Wirksamkeit Mortalitätssenkung in der
  Sekundärprophylaxe nach MI
• Neues Wirkprinzip antiarrhythmisch,
  antifibrillatorisch
• Daher keine Konkurrenz zu ASS, BB, ACEI, CSE-H,
  ICD
• Sondern Ergänzung
• Senkung des Plötzlichen Herztodes
• VerträglichkeitNahezu keine Nebenwirkungen bei
  1 g/d

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Beurteilung durch die Fachgesellschaften
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American Heart Association
Patienten Empfehlung
ohne dokumentierter KHK mind. 2 x/Wo fetten Fisch essen zusätzlich Öle mit Alpha-Linolensäure
mit dokumentierter KHK Ca. 1 g/d EPADHA vorzugsweise durch fetten Fisch EPADHA-Supplementierung kann in Abstimmung mit dem Arzt erwogen werden
mit Bedarf an Triglyceridsenkung 2 4 g EPADHA als Kapseln unter ärztlicher Kontrolle
Circulation 2002 (Nov.) 106 2747-2757
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European Society of CardiologySekundärprävention
MI

• Supplementierung von 1 g PUFA in der
  Sekundärprophylaxe nach MI
• Evidenzbeurteilung Klasse I, Level B
• Klasse I Evidenz und/oder allgemeine
  Übereinstimmung, dass eine Therapie nützlich und
  wirksam ist.
• Level B Daten aus einer einzigen randomisierten
  klinischen Studie und/oder Metaanalyse oder aus
  nicht randomisierten Studien

European Heart Journal 2003 2428-66
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European Society of CardiologyPrimärprävention
Sudden Death post MI

• Supplementierung von PUFA nach MI zur
  Primärprophylaxe des Sudden Cardiac Death
• Evidenzbeurteilung Klasse IIa
• Klasse I Deutliche Evidenz für Nützlichkeit
• Klasse II Evidenz nicht völlige eindeutig
• Klasse IIa Evidenz spricht für Nützlichkeit
• Klasse IIb Evidenz spricht eher gegen Nutzen

European Heart Journal 2001 221374-1450
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Danke für Ihre Aufmerksamkeit