MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CL

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MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
Catalina Barceló 8 de Mayo 2012 Hospital
Universitari Son Espases
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• Qué resultados medimos?
• Como expresamos estos resultados?

• To p or not to p
• Intervalos de confianza

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• Qué resultados medimos?
• Como expresamos estos resultados?

• To p or not to p
• Intervalos de confianza

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Qué resultados medimos?
Medicamentos Variables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la enfermedad Variables clínicas finales, u orientadas al paciente
Antihipertensivos Reducción de tensión arterial Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular, etc.
Hipocolesterolemiantes Reducción de colesterol-LDL, reducción de placa de ateroma Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular, etc.
Antidiabéticos Reducción de hemoglobina glicosilada Reducción de complicaciones vasculares de la diabetes
Anticoagulantes en prevención tromboembólica Disminución de la incidencia de tromboembolismo subclínico, detectado por venografía Disminución de la incidencia de tromboembolismo sintomático
Tocolíticos en el parto pretérmino Retraso del parto Disminución de la morbimortalidad perinatal y neonatal
Antineoplásicos Aumento de la respuesta Aumento de la supervivencia
Antibióticos Mayor espectro antibacteriano Aumento del índice de curación
Protectores gástricos en tratamientos con AINE Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por endoscopia Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia digestiva
Anestésicos locales Mayor potencia sobre receptores Eficacia analgésica en escala visual analógica
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Variable caracteres o aspectos que se registran
en los sujetos del estudio y que pueden tomar
distintos valores

• Cualitativas (datos no métricos)
• Categóricas nominales
• Binarias (2 categorías) sexo
• gt2 categorías histología tumoral
• Categóricas ordinales clasificadas según su
  magnitud
• - Clasificación funcional NYHA para ICC

• Cuantitativas (datos métricos)
• Discretas recuentos (nº de caídas al año)
• Continuas medidas (edad, peso, TA)

• Time-to-an-Event
• - Tiempo hasta restauración del ritmo sinusal

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Variable caracteres o aspectos que se registran
en los sujetos del estudio y que pueden tomar
distintos valores

• Cualitativas (datos no métricos)
• Categóricas nominales
• Binarias (2 categorías) sexo
• gt2 categorías histología tumoral
• Categóricas ordinales clasificadas según su
  magnitud
• - Clasificación funcional NYHA para ICC

• Cuantitativas (datos métricos)
• Discretas recuentos (nº de caídas al año)
• Continuas medidas (edad, peso, TA)

• Time-to-an-Event
• - Tiempo hasta restauración del ritmo sinusal

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Efficacy was assessed at 048 h (at 0, 2, 6, 24,
and 48 h) after surgery. Patients were monitored
continuously in the postanesthesia care unit, and
emetic episodes and/or use of rescue therapy were
recorded throughout the hospital stay. An emetic
episode was defined as one or more continuous
episodes of vomiting (oral expulsion of stomach
contents) or retching (an attempt to vomit that
is not productive of stomach contents) distinct
episodes were those occurring at least 1 min
apart.
Cuantitativa discreta
Categórica nominal binaria
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There was no significant difference in the
percentage of patients with no vomiting and no
rescue (complete response) over 024 h between
aprepitant 40 mg (45) or 125 mg (43) and
ondansetron (42 P 0.5 for both odds ratios of
aprepitantondansetron).
Categórica nominal binaria
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Nausea was assessed at 2, 6, 24, and 48 h
postoperatively, at any time the patient
complained of nausea, and immediately before
administration of rescue medication. Patients
rated nausea on an 11-point Verbal Rating Scale
(VRS), with 0 equal to no nausea and 10 equal
to nausea as bad as it could be.
Categórica ordinal
10
Additional safety assessments included awakening
time (interval between end of surgery and
patients ability to obey commands) and duration
of recovery from anesthesia (postanesthesia
recovery score of 8 on a 010 scale) (19).
Time-to-an event tiempo transcurrido
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Expresión de los resultados

• Cualitativas (datos no métricos)
• Categóricas nominales o ordinales

• Cuantitativas (datos métricos)
• Discretas o continuas

• Time-to-an-Event

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Expresión de los resultados
Prevalencia Proporción de individuos que presenta
una determinada característica o evento en una
población y en un momento de tiempo
determinado. Estudios transversales y
caso-control Incidencia Número de casos nuevos
de una determinada característica o evento que se
desarrollan en una población durante un período
de tiempo determinado. Estudios de cohorte y
experimentales
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Expresión de los resultados
Incidencia acumulada (IA) Número de sujetos que
presentan la condición estudiada en un
determinado tiempo de observación Es una
proporción, no una tasa. Para poder interpretarla
es preciso que se acompañe del período de
observación.
Sin embargo Los pacientes entran en el estudio
en diferentes momentos El seguimiento de los
pacientes no es uniforme de algunos no se
obtiene toda la información Algunos pacientes
abandonan el estudio
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Expresión de los resultados

• Densidad (Tasa) de incidencia (DI)
• Preferida para la evaluación del impacto
  poblacional de un determinado evento
• Corresponde al riesgo promedio por persona y
  unidad de tiempo
• No es una proporción sino una tasa, ya que el
  denominador incorpora la dimensión tiempo

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• Medidas relativas
• Riesgo Relativo (RR)
• Odds ratio (OR)
• Reducción relativa de riesgo (RRR)
• Medidas absolutas
• Reducción absoluta de riesgo (RAR)
• NNT

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• Medidas relativas
• Riesgo Relativo (RR)
• Odds ratio (OR)
• Reducción relativa de riesgo (RRR)

Estiman la magnitud de asociación entre la
exposición y el efecto observado e indican cuánto
es más probable que el efecto o evento ocurra en
el grupo de sujetos expuestos al factor de
exposición en relación al grupo no expuesto.
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• Riesgo relativo RR B/A (A control B
  intervención)
• Razón de incidencias (proporciones)

Valores entre 0 e infinito Valor 1 neutro. No
diferencias entre grupos Valor gt1 grupo
intervención con mayor proporción del efecto que
midamos Valor lt1 grupo intervención con menor
proporción del efecto que midamos
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• Odds Ratio OR
• Razón de odds. Odds p/1-p
• p probabilidad de que ocurra el evento
• 1-p probabilidad de que no ocurra

Valores entre 0 e infinito Valor 1 neutro. No
diferencias entre grupos Valor gt1 grupo
intervención con mayor proporción del efecto que
midamos Valor lt1 grupo intervención con menor
proporción del efecto que midamos
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• Odds Ratio OR
• Razón de odds. Odds p/1-p OR p1/1-p1 p2/1-p2
• p probabilidad de que ocurra el evento
• 1-p probabilidad de que no ocurra

ÉXITO FRACASO
INTERV a b ab
CONTROL c d cd
Total éxitos Total fracasos Total pacientes
20
5 BALAS
Odds 4/1 4
Odds 1/40,25
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• RR razón de proporciones (valores 0-1)
• OR razón de odds (valores 0-infinito)
• Expresan lo mismo pero con dos escalas numéricas
  diferentes

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RR 0,3 OR
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Curaciones No Curaciones Total
Tto experimental 90 10 100
Tto control 75 25 100
Total 165 35 200
OR90 x 25/75 x 10 3 3 a 1, exp es mejor que
control? Hasta qué punto el tratamiento A es 3
veces mejor que el B? Nuestro modo habitual de
razonar es que el tratamiento A cura un 90 y el
B un 75, luego RR0,9/0,751,2 Luego A es 1,2
veces mejor que B
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• Resultados con OR más magnificados (valores más
  extremos)
• Sobretodo cuando la incidencia de un suceso en
  un grupo es gt 10 y/o hay diferencias entre ellos
• La OR sólo se aproxima al RR cuando el suceso es
  raro. Su interpretación debe matizarse en función
  de lo frecuente que sea el suceso en estudio
• IC 95 de OR son más amplios

Cuando utilizaremos OR?
25

• Riesgo relativo razón de incidencias
• No puede utilizarse en los estudios transversales
  ni en los estudios de casos y controles
• Porque las características de estos estudios no
  nos permiten conocer las tasas de incidencia del
  resultado.

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• Reducción relativa de riesgo RRR
• RRR (B-A) / A100 RRR 1-RR

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• Medidas absolutas
• Reducción absoluta de riesgo (RAR)
• NNT

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• Medidas absolutas
• Reducción absoluta de riesgo o diferencia de
  riesgo
• RAR diferencia de proporciones entre grupos (B-A)

RAR 3,3-10,9 -7,6
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• NNT (nº necesario a tratar para conseguir una
  unidad más de eficacia). Si se evalúa un efecto
  adverso (NNH)
• 1/ RAR o 100/RAR (riesgo en )

Dimensiona la eficacia de la intervención
mediante el esfuerzo necesario para conseguir
una unidad de eficacia. Cuanto mayor sea el
efecto del tratamiento menor será el NNT Cálculos
farmacoeconómicos y toma de decisiones También
hay fórmulas para calcular el NNT a partir del OR
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• NNT 1/ RAR o 100/RAR

RAR 3,3-10,9 -7,6
NNT 100/7,6 13,1
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• Limitaciones del NNT

- Resultado NNT, aplicable a nuestro medio si el
riesgo basal del ensayo es similar

• Índices relativos (OR, RR) tienden a ser más
  parecidos entre diferentes ensayos del mismo
  tratamiento que los índices absolutos (RAR, NNT)

• Metanálisis NNT global poco informativo si
  heterogeneidad en los riesgos basales

• No es un índice aplicable directamente de forma
  individual a un paciente con unas características
  concretas. Se trata como un dato poblacional

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Cuál de la siguientes afirmaciones sobre el NNT
es FALSA?

• A) Se calcula a partir de la RAR
• B) Es independiente de la incidencia del evento
  en el grupo control
• C) Cuanto mayor es el efecto del tratamiento
  menor es la NNT
• D) Como cualquier parámetro estadístico debe
  expresarse con su intervalo de confianza

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Cuál de la siguientes afirmaciones sobre el NNT
es FALSA?

• A) Se calcula a partir de la RAR
• B) Es independiente de la incidencia del evento
  en el grupo control
• C) Cuanto mayor es el efecto del tratamiento
  menor es la NNT
• D) Como cualquier parámetro estadístico debe
  expresarse con su intervalo de confianza

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Riesgo basal grupo control 40 20 10 5
Incidencia grupo interv 30 15 7,5 3,75
RRR 25 25 25 25
RAR 10 5 2,5 1,25
NNT 10 20 40 80
Las medidas relativas no tienen en cuenta el
riesgo basal de los pacientes, y por ello no
permiten diferenciar entre un beneficio grande o
pequeño. Las medidas relativas son
características del tratamiento, mientras que las
absolutas dependen del tratamiento y también del
riesgo basal.
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Podemos decir realmente que.?

• Ha disminuido la mortalidad un 4 en términos
  absolutos (RAR)

• Ha disminuído la mortalidad un 66,6 en
  términos relativos (RRR)

• Ha aumentado la supervivencia del 94 al 98, es
  decir un 4,2 en términos relativos (RRR)

• Riesgo relativo 2/6 0,33 (RR)

• Odds ratio 0,02/ 0,98 0,06/0,94 0,31 (OR)

• Por cada 25 pacientes, 1 más sobrevive. NNT
  100/4 25

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• Relación entre medidas absolutas-relativas

RR y OR son más difíciles de interpretar, si no
se traducen en diferencias absolutas de riesgo
RAR y NNT se pueden calcular a partir de RR si
tenemos la incidencia del grupo control
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(No Transcript)
38
(No Transcript)
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Granger CB et al N Eng J Med 2011 365(11)
981-92)
Evento No evento Total
Warfarina (A) Según INR 265 8816 9081
Apixaban (B) 5mg/12h 212 8908 9120
Variable principal eventos de ictus o embolismo
sistémico
40
   Cálculo Resultado
Riesgo A (Warfarina) 265/9081 0,02918 (2,92 )
Riesgo B (Apixaban) 212/9120 0,02324 (2,32)
RAR
NNT
B-A 0,02324 0,02918 -0,00594 En 2,3 -
2,9 -0,6
-0,006  (-0,6)
1/(B-A) 1/RAR 1 / 0,006 166,7 si en 100 /
0,6 166,7
166,7 (167)
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   Cálculo Resultado
Riesgo A (Warfarina) 265/9081 0,02918 (2,92 )
Riesgo B (Apixaban) 212/9120 0,02324 (2,32)
RR  
OR
RRR  
B/A 2,32/ 2,92 0,796
0,796
B/A (Odds) A265/8816 0,030 B 212/8908
0,024 B/A 0,024/0,030 0,80
0,80
(B-A)/A x 100 (-0,006/0,02918) x 100 20,56
1-RR 1- 0,796 0,204
20,56  (20,4 )
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• Qué resultados medimos?
• Como expresamos estos resultados?

• To p or not to p
• Intervalos de confianza

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• Comprobación de hipótesis
• enfoque frecuencista vs enfoque bayesiano
• pruebas de significación de la hipótesis nula
  (Fisher 1922, 1925) y pruebas de hipótesis
  (Neyman y Pearson 1928, 1933)

Realidad en la población Realidad en la población
Decisión del investigador (muestra) H0 H0
Decisión del investigador (muestra) H0 Error tipo II Probabilidad ß
Decisión del investigador (muestra) H0 Error tipo I Probabilidad a Potencia (1-ß)
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• Comprobación de hipótesis
• Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el
  antiguo?
• H0 no hay diferencias entre los 2 tratamientos
• H1 hipótesis contraria. Son diferentes

Realidad en la población Realidad en la población
Decisión del investigador (EC muestra) H0 H0
Decisión del investigador (EC muestra) H0 Error tipo II Probabilidad ß 0,20
Decisión del investigador (EC muestra) H0 Error tipo I Probabilidad a0,05 Potencia (1-ß) 80
45

• Comprobación de hipótesis
• Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el
  antiguo?

p 0,05 probabilidad empírica de cometer
error tipo I probabilidad de que las
diferencias observadas entre los dos grupos
puedan ser debidas al azar
Realidad en la población Realidad en la población
Decisión del investigador (EC muestra) H0 H0
Decisión del investigador (EC muestra) H0 Error tipo II Probabilidad ß 0,20
Decisión del investigador (EC muestra) H0 Error tipo I Probabilidad a0,05 Potencia (1-ß) 80
46

• Comprobación de hipótesis
• Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el
  antiguo?

Valor p grado de compatibilidad de los datos con
la H0
47

• Comprobación de hipótesis
• Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el
  antiguo?

Valor p grado de compatibilidad de los datos con
la H0
48

• Comprobación de hipótesis
• Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el
  antiguo?

Si p lt a (0,05) ? podemos rechazar H0 Si p gt a
(0,05) ? NO podemos rechazar H0 OJO!
No podemos aceptarla tampoco! No concluyente

• p gt 0,05
• muestra pequeña (poder insuficiente)
• diferencias menores de lo esperado
• dispersión datos
• subgrupos de pacientes

La ausencia de diferencia no es evidencia de
equivalencia Altman DG. BMJ 1995 311 485.
49

• Críticas al valor p

Su valor se ha universalizado demasiado y se
interpreta mal significantitis, ley del todo o
nada No confundir significación estadística con
relevancia clínica
Pequeñas diferencias SIN interés clínico pueden
ser estadísticamente significativas con muestras
muy grandes
Importantes diferencias pueden NO ser
estadísticamente significativas a causa de un
pequeño tamaño muestral
50

• Intervalo de probabilidad a 0,05

p (1-a)
a/2
a/2
-1,96 x SE
z a/2 x SE
1,96 x SE
51

• Intervalo de probabilidad a 0,1

1,64 x SE
-1,64 x SE
z a/2 x SE
52

• Comprobación de hipótesis
• Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el
  antiguo?
• Intervalo de confianza de la diferencia entre A y
  B (RAR)

1,96 x SE
53

• Comprobación de hipótesis
• Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el
  antiguo?
• Intervalo de confianza del RR entre tto A y B

1,96 x SE
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• Permite conocer los límites entre los cuales
  tenemos nuestro valor verdadero con un
  determinado nivel de confianza (IC 95)
• Permite también conocer la significación
  estadística (p)
• Permiten valorar la relevancia práctica o clínica
  (la magnitud del efecto)
• Permite ver si incluye o excluye el mínimo valor
  considerado de relevancia clínica (d)

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Diferencias entre los tratamientos (RAR)
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Intervalos de confianza que se solapan
Hay diferencias
IC próximo a 1 pero no lo incluye
Obese
Non Obese
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Intervalos de confianza que se solapan
Hay diferencias
IC próximo a 1 pero no lo incluye
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Intervalos de confianza que se solapan
p values for testing equality of two means when two confidence intervals overlap of overlap of two confidence intervals p values for testing equality of two means when two confidence intervals overlap of overlap of two confidence intervals p values for testing equality of two means when two confidence intervals overlap of overlap of two confidence intervals p values for testing equality of two means when two confidence intervals overlap of overlap of two confidence intervals p values for testing equality of two means when two confidence intervals overlap of overlap of two confidence intervals p values for testing equality of two means when two confidence intervals overlap of overlap of two confidence intervals
0 5 10 15 20 25
0.0056 0.0085 0.0126 0.0185 0.0266 0.0376
Ojo Al comparar 2 medias, pueden solapar hasta
un 29 y ser diferentes con significación
estadística
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• Variables de un estudio diseño del estudio
• recoger máx información
• análisis estadístico

• Medidas de resultados RR vs OR
• absolutas vs relativas

• p de significación estadística e intervalos de
  confianza
• Ley del todo nada
• Significación estadística vs relevancia clínica

60
Gracias por vuestra atención