LA NEUTROPENIA FEBBRILE

1
LA NEUTROPENIA FEBBRILE

• Anna Marina Liberati
• Istituto di Medicina Interna e Scienze
  Oncologiche
• Policlinico Monteluce
• Perugia

2
ORIGINE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE
ONCOEMATOLOGICO
TERAPIA ANTIBIOTICA
MALATTIA DI BASE
CHEMIOTERAPIA
Aria
Cibo
COLONIZZAZIONE
Contatti
Acqua
Difese dellospite
Virulenza Microbica
Alterazione barriere
INFEZIONE
3
LE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO
ALTA MORBIDITA E MORTALITA
CAUSA DI GRAVE COMPROMISSIONE DELLA QUALITA
DELLA VITA
COSTI ELEVATI CONNESSI
4
FATTORI PREDISPONENTI ALLE INFEZIONI NEL PAZIENTE
NEOPLASTICO

• GRANULOCITOPENIA

• ALTERAZIONE DEL SISTEMA LINFOIDE

• IMMUNITA CELLULARE
• IMMUNITA UMORALE
• FUNZIONE SPLENICA.

• ALTERAZIONE DELLE BARRIERE MECCANICHE

• ALTRE CAUSE DIPENDENTI DALLA NEOPLASIA

• LESIONI OSTRUTTIVE
• ALTERAZIONI DEL S.N.C.

• COLONIZZAZIONE BATTERICA NOSOCOMIALE

5
PREDOMINANT PATHOGENS IN COMPROMISED PATIENTS
ASSOCIATION WITH SELECTED DEFECTS IN HOST
DEFENCE(Rubin M et al. in Hematology basic
principles. Churchill Livingstone)
6
LE CARATTERISTICHE DELLOSPITE
Alto rischio vs. Basso rischio
VARIABILI DA TENERE PRESENTI

• Neutropenia (durata, andamento, entità)
• Malattia di base (LA, TMO, vs. Linf.,T. solidi)
• Comorbidità.

7
FATTORI DETERMINANTI LA FASCIA DI RISCHIO
Neutropenia
lt 500/mmc lt 7 giorni durata
lt500/mmc gt 7 giorni durata
Controllata Tum.solidi, linfomi
Non Controllata Leucosi acute, TMO
Neoplasia
Fatt. di Comorbidità
Assenti
Presenti
BASSO RISCHIO
ALTO RISCHIO
8
ALTO Rischio
BASSO Rischio
Acute Leukemia and HSCT Gimema 2005 Solid Tumor and Lymphoma Cullen 2005
Febrile Episodes 308/363 (80) 62/784 (8)
New England Journal of Medicine, 2005
9
LEPIDEMIOLOGIA BATTERICA
GRAM-POSITIVI
vs.
GRAM-NEGATIVI
10
Studi GIMEMA Infection program (1989-1999)AGENTI
EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE

• EPISODI FEBBRILI ESAMINATI
• 79 Leucosi Acute
• 100 Neutropenia ad alto rischio

TOTALE BATTERIEMIE 595 (100)
GRAM-POSITIVI 396 (67)
GRAM-NEGATIVI 143 (24)
FUO 56 (9)
11
BATTERIEMIE STUDI GIMEMA I, II, IV, VI
Anni
12
Andamento nel tempo delle batteriemie
monomicrobiche negli studi dellIATCG-EORTC
13
POSSIBILI CAUSE LEGATE ALLINCREMETO DI INFEZIONI
DA GRAM-POSITIVI NEI PAZIENTI NEUTROPENICI

• Schemi di chemioterapia più aggressivi
• Ospedalizzazioni protratte
• Grave neutropenia
• Mucosite
• Maggiore uso di dispositivi/manovre invasive
• CVC
• Uso estensivo di antibiotici
• Profilassi (chinoloni, cotrimoxazolo)
• Terapia (antibiotici ad ampio spettro p.e.
  Cefalosporine III generazione)
• Infezioni virali (herpes simplex)
• Alterazione dellintegrità dele barriere mucose

14
Acute Leukemia and HSCT patients Characteristic
of bacterial isolates
47
33
4
Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of
Medicine, 2005
15
DUE PRINCIPALI TIPI DI APPROCCIO
PREVENZIONE (PROFILASSI)
TRATTAMENTO (TERAPIA)
16
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA
17
LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL
PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO
MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN RAGIONE DI
CAMBIAMENTI INTERVENUTI

• nelle caratteristiche della popolazione
• da trattare (ospite)
• nella epidemiologia batterica
• nella disponibilità di nuovi farmaci

18
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA RAGIONI ACCETTABILI
DIFFICOLTA DIAGNOSTICA

• clinica oligo-paucisintomatica
• esami strumentali non disponibili in tempi brevi
  o non fattibili
• esami microbiologici non disponibili in tempi
  brevi o non fattibili.

ATTESA GIUDICATA INACCETTABILE

• per i tempi troppo lunghi richiesti dagli
  accertamenti
• strumentali-laboratoristici
• per la gravita delle condizioni del paziente
• per le caratteristiche del paziente (alto
  rischio).

19
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA CARATTERISTICHE

• 1. Ampio spettro, diretto contro tutti i
  potenziali patogeni batterici (conoscere
  lepidemiologia locale e dellospite)
• 2. Elevati livelli di batteriocidia
• 3. Efficacia nei neutropenici
• 4. Scarsa tossicità
• 5. Basso potenziale di emergenza di resistenze
• 6. Livelli plasmatici monitorabili
• 7 Basso costo

20
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICAPOSSIBILI OPZIONI

• TERAPIA Orale
• Amoxicillina/Ac. ClavulanicoCiprofloxacin
• MONOTERAPIA e.v.
• Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime,
• Piperacillina-Tazobactam

• /- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina)

• TERAPIA COMBINATA e.v.

• Beta-lattamico antipseudomonas/Carbapenemico
  Aminoglicoside

• /- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina)

21
FATTORI DETERMINANTI LA FASCIA DI RISCHIO
Neutropenia
lt 500/mmc lt 7 giorni durata
lt500/mmc gt 7 giorni durata
Controllata Tum.solidi, linfomi
Non Controllata Leucosi acute, TMO
Neoplasia
Fatt. di Comorbidità
Assenti
Presenti
BASSO RISCHIO
ALTO RISCHIO
22
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICAPOSSIBILI OPZIONI
PER IL PAZIENTE NEUTROPENICO BASSO RISCHIO

• MONOTERAPIA e.v./orale
• - terapia e.v. ambulatoriale
• - terapia sequenziale e.v. orale
• - terapia orale iniziale

23
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICAPOSSIBILI OPZIONI
PERIL PAZIENTE NEUTROPENICOALTO RISCHIO

• TERAPIA COMBINATA e.v.
• Beta-lattamico antipseudomonas/
  carbapenemico Aminoglicoside
• MONOTERAPIA e.v.
• Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime,
• Piperacillina-Tazobactam
• /- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina)

24
(No Transcript)
25

• Piperacillin/Tazob.

26
E UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA
DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?
27

• Piperacillin/Tazob.

28
Luso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico

• Studi clinici randomizzati (17)
• Metaanalisi
• Paul et al JAC 2005 55436-444
• Vardakas Lancet Infect Dis 2005 5431-439
• linee guida

29
Luso dei glicopeptidi nel paziente
neutropenico STUDI CLINICI RANDOMIZZATI
STUDIO/Anno Numero Pazienti Antibiotico Glicopeptide
Karp 1986 60 Ticar.genta VANCO
Del Favero 1987 47 Cefta-amika TEICO
EORTC 1991 747 Cefta-amika VANCO
Novakova 1991 103 Cefta VANCO
Ramphal 1992 127 Cefta VANCO
Pico 1993 102 Cefta VANCO
Micozzi 1990 46 Pipera-amika TEICO
Shenep 1988 101 Ticar-amika Ticar/clav-amika Glicop.
Meunier 1990 75 Cefta-amika Cefta Glicop.
Viscoli 1991 193 Cefta-amika Cefta Glicop.
Marie 1991 136 Cefta Cefta-amika Glicop.
Riikonen 1991 89 Imipenem Cefta Glicop.
Bosseray 1992 87 Imipenem Cefta Glicop.
Spencer 1990 59 Pip-Genta Aztreonam Glicop.
Kelsey 1992 71 Pip-Genta Cefta Glicop.
Micozzi 1993 104 Pip-amika Pip/Tazo-amika Glicop.
Granowetter 1988 151 Carbeni-cefalo-genta Cefta Glicop.
30
CONCLUSIONI
A better outcome regarding treatment success,
without modification of the initial regimen, was
accomplished with the inclusion of a glycopeptide
in the empirical therapy this better outcome
applied to the full set of studied patients
(OR163, 95 CI 117228), as well as in three
important subsets of patientsthose with
microbiologically documented infections (203,
139297), patients with bacteraemia (180,
123263), and patients with severe neutropenia,
defined as a white blood cell count below 100
cells/µL (224, 115439).
1)
2a)
However, mortality was not different in the
compared groups (067, 042105).
Overall treatment success was not different if a
glycopeptide was added to the antimicrobial
regimen in the case of continuation of fever 72
hours or more after the start of treatment (102,
068152). Also, the inclusion of a glycopeptide
in the empirical regimen did not lead to a
difference regarding time to defervesence.
2b)
Adverse effects (498, 291855), including
nephrotoxicity (210, 112395), were more
common in the group receiving a glycopeptide as
part of the empirical treatment. In conclusion,
our meta-analysis suggests that there are good
reasons why glycopeptides should not be routinely
used as part of the initial empirical treatment
of febrile neutropenic patients.
3)
31
QUANDO E UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO
SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA
LINEA ?
32

• Piperacillin/Tazob.

33
INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL
EMPIRICAL THERAPY REGIMEN(CDC, 1995)

• Clinically suspected serious catheter related
  infections (e.g. bacteremia, cellulitis)
• Known colonization with penicillin-resistant S.
  aureus
• Positive results of blood culture for
  gram-positive bacteria before final
  identification and susceptibility testing
• Hypotension or other evidence of cardiovascular
  impairment

34
INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL
EMPIRICAL THERAPY REGIMEN(IDSA, 2002)

• Development of hypotension or shock
• Known colonisation with MRSA or Penic. Resistant
  Pneumococcus
• Positive results for G before identification
• Clinically supected serious Catheter related
  infection (e.g cellulitis, bacteremia)
• (Institutions with high rate of infections due
  to MRSA or Penic. Resistant Strept.)

35
FATTORI CHE INFLUENZANO LA INTRODUZIONE PRECOCE
DI UN GLICOPEPTIDE NEI PAZIENTI
NEUTROPENICI RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI
CONTROLLATI

• PRO
• Situazione epidemiologica (resistenze)
• Sospetta/accertata infezione del catetere venoso
  centrale
• Colonizzazione da parte di germi
  penicillinocefalosporin resistenti
• Minor numero di infezioni successive
  (superinfezioni, reinfezioni)
• Migliori risposta nel caso di pazienti con
  neutropenia prolungata
• CONTRO
• Relativamente bassa letalità delle infezioni da
  gram-positivi
• Risposta clinica positiva (miglioramento del
  quadro clinico, bassa mortalità) se i
  glicopeptidi introdotti dopo la documentazione
  microbiologica
• Maggiore tossicità
• Maggiori costi

36
E UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE IN CASO DI
FEBBRE PERSISTENTE NON RESPONSIVA AD UN
TRATTAMENTO ANTIBIOTICO DI PRIMA LINEA?
37
ADDITION OF A GLYCOPEPTIDE IN PERSISTENTLY
FEBRILE NEUTROPENIC PATIENTS (IDSA, 2002)

• Development of hypotension or shock
• Documented infections due to Gram resistant to
  broad-spectrum antibiotics
• Clinically documented infections potentially due
  to Gram resistant bacteria (e.g Catheter
  related infection or cellulitis)

38
CONCLUSIONI - 1
39
CONCLUSIONI - 2
40
Quali sono i vantaggi ed il razionale
dellassociazione beta-lattamico aminoglicoside
?
41
Uso degli antibiotici nei pazienti neutropenici
oncoematologici
Razionale della associazione beta-lattamico
aminoglicoside

• Copertura antibiotica ampio spettro
• concentrazioni battericide
• effetto sinergico
• prevenzione delle resistenze.

42
(No Transcript)
43
(No Transcript)
44
Betalactam monotherapy versus betalactam-aminoglyc
oside combination therapy in cancer patients with
neutropenia

• Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003,
Issue 3
46 RCT 7642 patients 583 bacteremic episodes
58 with Ps. aeruginosa
45
Results

• Primary outcome measure all cause mortality
• No significant difference between monotherapy
  and combination (also in six subgroups) RR 0.85
• Secondary outcome measure treatment failure
• no difference in 9 trials comparing the same
  betalactam RR 1.12
• advantage to monotherapy in 37 trials
  comparing different betalactams (mainly for
  patients with documented infection or with hemat.
  malignancy) RR 0.86
• advantage to combination treatment in
  patients with severe neutropenia RR 1.49

• Superinfections
• bacterial no difference
• fungal more frequent in combination group
  (not significantly different)
• Adverse events
• significantly more frequent in combination
  group RR 0.42 for nephrotoxicity (risk higher
  also in trials using OD regimens- RR 0.20)
• discontinuation of study drugs more often in
  combination group

Paul M, et al. The Cochrane Database of
Systematic Reviews 2003, Issue 3.
46
Monotherapy or aminoglycoside-containing
combinations for empirical treatment of febrile
neutropenic patients a meta-analysis
Furno P, Bucaneve G, Del Favero A
The Lancet Infectious Diseases, Vol 2, April 2002
29 RCT, 4795 febrile episodes, subset of 1029
bacteremic episodes
Monotherapy is as effective as combination of
betalactam plus aminoglycoside
47

• E obbligatoriamente necessario usare un
  aminoglicoside nel trattamento di prima linea del
  paziente neutropenico febbrile ?

Nessun vantaggio della terapia di combinazione
(beta-lattamico AG)
AG aumenta la tossicità ed il costo della terapia
48

• Quale è la migliore modalità di somministrazione
  degli aminoglicosidi nei pazienti neutropenici
  (monosomministrazione o dosi multiple) ?

• Meta-analysis (Hatala et al., CID, 1997, May
  24, (5), p. 810-5
• Comparison of Once Daily dosing with standard
  multiple dosing regimen
• Singola somministrazione giornaliera è efficace
  nei pazienti neutropenici

49
Quando utilizzare un beta-lattamico
anti-pseudomonas ?
50

• National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
  (v. 1.2004)
• Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas
  se
• Documentazione di una infezione da Pseudomonas
  spp
• Rischio elevato di infezioni da Ps. aeruginosa
  (infezione precedente, ectima gangrenoso,
  sospetto di infezione invasiva)
• Paziente clinicamente instabile (p.e.
  ipotensione) con febbre persistente

51

• Infectious Disease Society of America (Hughes et
  al., 2002 )
• Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas
  se
• Quadro infettivo in progressivo peggioramento.
• Documentazione di una infezione da Gram-negativo
  resistente

52

• AGIHO/DGHO (Link et al. 2003)
• Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas
  se
• Quadro infettivo in progressivo peggioramento.
• Documentazione di una infezione da Gram-negativo
  resistente

53
CONCLUSIONI

• Profilassi con chinoloni in pazienti ad alto
  rischio, non dati conclusivi sui pazienti a
  basso rischio (terapia precoce o profilassi ?)
• Terapia orale possibile nei pazienti a basso
  rischio
• Glicopeptidi da usare in seconda linea quando
  documentata o forte sospetto di infezione da
  gram MR.
• Aminoglicoside possibilmente utile in alcune
  circostanze (shock, infezione documentata da
  Pseudomonas) utilizzare la dose singola
  giornaliera.
• Monoterapia con betalattamici antipseudomonas
  possibile nei pazienti ad alto rischio

54
CHEMIOPROFILASSI E INFEZIONI DA GRAM-POSITIVI
55

• Oral versus intravenous empirical antimicrobial
  therapy for fever in patients with
  granulocytopenia who are receiving cancer
  chemotherapy.
• Kern WV, Cometta A, De Bock R, Langenaeken J,
  Paesmans M, Gaya H
• International Antimicrobial Therapy Cooperative
  Group of the EORTC
• New England Journal of Medicine, 1999 341 (5)
  305-311.
• 312 episodi febbrili Terapia orale
  (Ciprofloxacin Amocicillina/Ac. Clavulanico)
• Terapia e.v. (Ceftriaxone Amikacina)
• RISPOSTA Terapia Orale , 86 di successi
  Terapia e.v., 84 di successi.
• Nessun paziente deceduto in entrambe i gruppi di
  trattamento. Buona tollerabilità di entrambe i
  regimi.
• .....CONCLUSIONS In low-risk patients with
  cancer who have fever and granulocytopenia, oral
  therapy with ciprofloxacin plus
  amoxicillin-clavulanate is as effective as
  intravenous therapy.....

56

• A double-blind comparison of empirical oral and
  intravenous antibiotic therapy for low-risk
  febrile patients with neutropenia during cancer
  chemotherapy.
• Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T, Chanock S,
  Lewis L, Hiemenz J, Hiemenz S, Hicks JE, Gill V,
  Steinberg SM, Pizzo PA
• National Cancer Institute, National Institutes of
  Health, Bethesda, MD, USA.
• New England Journal of Medicine, 1999 341 (5)
  305-311.
• 116 episodi febbrili Terapia orale
  (Ciprofloxacin oral e Amoxicillina/Ac.
  Clavulanico)
• Terapia e.v. (Ceftazidime).
• RISPOSTA Terapia Orale , 71 di successi
  Terapia e.v., 67 di successi.
• Nessun paziente deceduto in entrambe i gruppi di
  trattamento. Tollerabilità peggiore (16 vs. 8)
  per lo schema orale.
• .... CONCLUSIONS In hospitalized low-risk
  patients who have fever and neutropenia during
  cancer chemotherapy, empirical therapy with oral
  ciprofloxacin and amoxicillin-clavulanate is safe
  and effective...

57
Studi GIMEMA Infection program (1988-1998)AGENTI
EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE

• EPISODI FEBBRILI ESAMINATI
• 79 Leucosi Acute
• 100 Neutropenia ad alto rischio
• gt80 profilassi con chinoloni

TOTALE BATTERIEMIE 595 (100)
GRAM-POSITIVI 396 (67)
GRAM-NEGATIVI 143 (24)
FUO 56 (9)
V IBAT , Napoli 2001
58
SINGLE AGENT GRAM-POSITIVE BACTEREMIAS. GIMEMA
TRIALS I, II, IV, VI
(61)
(102)
(138)
(166)
59
Death
18 (2)
Cullen et al. New England Journal of Medicine,
2005
60
(No Transcript)
61

• Piperacillin/Tazob.

62
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI A BASSO
RISCHIO

• Neutropenia moderata (gt500/cmm)
• Neutropenia di breve durata (lt 7 days)
• No comorbidità (ipotensione, alterazione dello
  stato di coscienza, insuff. respiratoria ,
  insuff. renale-epatica, disidratazione etc.)
• Neoplasia controllata (tumori solidi, linfomi)

63
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI AD ALTO
RISCHIO

• Neutropenia profonda (lt 500/cmm)
• Neutropenia prolugata (gt 7 days)
• Precedenti ospedalizzazioni
• Neoplasia non controllata (LA, TMO)
• Comorbidità (ipotensione, alterazione dello stato
  di coscienza, insuff. respiratoria , insuff.
  renale-epatica, disidratazione etc.)
• Mucosite

64
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA

• Terapia antibiotica instaurata in assenza di una
  documentazione certa di una sindrome infettiva
  e/o della sua eziologia
• La Terapia è iniziata sulla base di una ipotesi
  diagnostica formulata in base
• - alle caratteristiche del quadro clinico.
• - allepidemiologia prevalente
• - alle caratteristiche dellospite.

65
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA RAGIONI
INACCETTABILI

• LA TERAPIA EMPIRICA NON PUO E NON
• DEVE ESSERE
• un riflesso prescrittivo automatico alla
  presenza o comparsa di febbre
• un sostituto improprio ad una attenta, continua,
  coscienziosa valutazione del paziente
• impiego profilattico di copertura.

66
LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL
PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO
MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN RAGIONE DI
CAMBIAMENTI INTERVENUTI

• nelle caratteristiche della popolazione da
• trattare (ospite)
• nella epidemiologia batterica
• nella disponibilità di nuovi farmaci

67
CID 200337
68
Vancomycin added to empirical combination
antibiotic therapy for fever in granulocytopenic
cancer patients. European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC)
International Antimicrobial Therapy Cooperative
Group and the National Cancer Institute of
Canada-Clinical Trials Group. EORTC/IATG J
Infect Dis. 1991 May163(5)951-8.
Ceftaz Amika CeftaAmikaVanco P
Gram bacterem. 29/68 (43) 48/67 (72) 0.01
Deaths in the first 3 days 0 0
69
Gram-negative Infections (2)
Leibovici , data not published, 2005
Gram-negative Infections
META-ANALYSIS 3416 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95CI) P
Overall 79/1708 (4.6) 279/1708 (16) 0.29 (0.23-0.37) lt0.001
AL, BMT (HSCT) 64/673 (9.5) 194/668 (29) 0.33 (0.25-0.43) lt0.001
Solid Tumors 14/969 (1.4) 64/964 (6.6) 0.23 (0.14-0.39) lt0.001
Including GIMEMA and Cullen Trials , 2005
Gram-negative Bacteremias
META-ANALYSIS 2949 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95CI) P
Overall 40/1476 (2.7) 18/1473 (8) 0.35 (0.25-0.49) 0.005
AL, BMT (HSCT) 38/598 (6.3) 106/592 (17.9) 0.36 (0.25-0.50) lt0.001
Solid Tumors 2/842 (0.2) 8/840 (0.9) 0.32 (0.09-1.18) 0.11
Including GIMEMA ans Cullen Trials , 2005
70
Gram-positive Infections (2)
Gram-positive Infections
META-ANALYSIS 3413 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95CI) P
Overall 109/1708 (6.3) 295/1705 (17) 0.38 (0.31-0.46) lt0.001
AL, BMT (HSCT) 91/680 (13.3) 204/679 (30) 0.45 (0.36-0.56) lt0.001
Solid Tumors 17/969 (1.7) 74/961 (7.7) 0.24 (0.15-0.39) lt0.001
Including GIMEMA and Cullen Trials , 2005
Gram-positive Bacteremias
META-ANALYSIS 2949 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95CI) P
Overall 114/1476 (7.7) 147/1473 (9.9) 0.77 (0.63-0.96) 0.03
AL, BMT (HSCT) 108/605 (17.8) 133/603 (22) 0.81 (0.65-1.01) 0.07
Solid Tumors 4/842 (0.47) 12/840 (1.4) 0.35 (0.12-1.04) 0.07
Including GIMEMA ans Cullen Trials , 2005
Leibovici , data not published, 2005
71
PREVENZIONE
72
PREVENZIONE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE
ONCOEMATOLOGICO (Strategie)

• RAFFORZARE LE DIFESE DELLOSPITE
• - mandare in remissione la malattia di base
• - granulociti
• - nutrizione
• EVITARE LA ROTTURA DELLE BARRIERE
• - procedure invasive
• - care dei cateteri
• RIDURRE ACQUISIZIONE DI NUOVI PATOGENI
• - lavaggio accurato delle mani
• - carica microbica cibo
• - ambiente protetto
• SOPPRIMERE I MICROORGANISMI COLONIZZANTI
• - decontaminazione Totale
• - decontaminazione Selettiva

73
PROFILASSI ANTIBATTERICAPresupposti

• 80 dei patogeni responsabili delle infezioni è
  di origine endogena
• Le infezioni sono causate in prevalenza da
  microorganismi colonizzanti il tratto
  intestinale
• linvasione del torrente circolatorio avviene
  attraverso le mucose danneggiate dalla
  chemioterapia

74
CHEMIOPROFILASSI ANTIBIOTICA NEL PAZIENTE
ONCOEMATOLOGICO

• DECONTAMINAZIONE TOTALE CON ANTIBIOTICI NON
  ASSORBIBILI
• - scarso o nullo assorbimento sistemico
• - azione locale
• - sterilizzazione totale
• DECONTAMINAZIONE SELETTIVA
• - assorbimento sistemico
• - azione locale e sistemica
• - risparmio della flora anaerobia intestinale

75
Selective decontamination of the digestive tract
general principles. Van der Waaij D Eur J
Cancer Clin Oncol 198824 Suppl 1S1-4

• RESISTENZA ALLA COLONIZZAZIONE
• - Capacità da parte della flora microbica
  intestinale di prevenire la sovracrescita e/o
  colonizzazione intestinale da parte di germi
  potenzialmente patogeni
• - Tale capacità risiede nella componente
  anaerobica della flora intestinale

76
DECONTAMINAZIONE SELETTIVA

• COTRIMOXAZOLO
• FLUOROCHINOLONI
• Norfloxacin
• Ciprofloxacin
• Ofloxacin
• Enoxacin

77
FLUOROCHINOLONI

• ampio spettro antibatterico (in particolare gram
  -)
• buon assorbimento
• elevata concentrazione fecale
• elevata attivita battericida sistemica
• risparmio della flora anaerobia intestinale
• non frequente comparsa di ceppi resistenti (?)
• buona tollerabilità
• basso costo

78
IDSA Guidelines 2002 Guidelines for the Use of
Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with
Cancer
Our recommendations for routine prophylaxis
are, in a sense, paradoxical. Data supporting the
prophylaxis with TMP-SMZ, quinolones, in
reducing the number of infectious episodes during
neutropenic period are adequate and would warrant
a rating of A-I. However, concern about problem
of emerging drug-resistant bacteria . due to
extensive antibiotic use, plus the fact that such
prophylaxis has not been shown to consistently
reduce mortality rates, leads to the
raccomandation that routine prophylaxis with
these drugs in neutropenic patients be avoided.
79
Quinolone prophylaxis Publications
META-ANALYSES Anat Gafter-Gvili et al. Annals of
Internal Medicine, 2005 17 trials (1409
patients) Van de Wetering et al. European
Journal of Cancer, 2005 8 trials (746
patients) CLINICAL TRIALS Bucaneve and GIMEMA
New England Journal of Medicine, 2005 (760
patients) Cullen et al. New England Journal
of Medicine, 2005 (1565 patients)
80
Febrile Episodes
META-ANALYSIS 1409 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR P
Overall 369/798 (46) 505/701 (72) 0.67 (0.56-0.81) lt0.001
Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal
Medicine, 2005
RCT AL, HSCT 760 patients Levofloxacin Placebo RR P
Overall 243/375 (65) 308/363 (85) 0.76 (0.70, 0.83) 0.001
AL 123/183 (67) 154/179 (86) 0.78 (0.69, 0.97) lt0.001
HSCT 129/192 (62) 154/184 (84) 0.80 (0.71, 0.90) lt0.001
Bucaneve and GIMEMA New England Journal of
Medicine, 2005
RCT Solid Tumor 1565 patients Levofloxacin Placebo RR P
Firts Cycle 27/781 (3.5) 62/784 (7.9) 0.44 (0.28-0.68) lt0.001
Any Cycle 84/781 (10.8) 19/784 (15.2) 0.71 (0.55-0.92) 0.01
Cullen et al. New England Journal of Medicine,
2005
81
Acute Leukemia and HSCT patients
Bucaneve and GIMEMA . New England Journal of
Medicine, 2005
NNT to avoid 1 Febrile Episode 5
Solid Tumor or Lymphomas NO HSCT
Calculated according to the results of Cullen et
al. New England Journal of Medicine, 2005
NNT to avoid 1 Febrile Episode (1 cycle)
25 NNT to avoid 1 Febrile Episode/any cycle 70
82
Microbiologically Documented Infections
META-ANALYSIS 1409 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR P
Overall 171/706 (24) 318/701 (45) 0.50 (0.35-0.70) lt0.001
Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal
Medicine, 2005
RCT AL, autoHSCT 760 patients Levofloxacin Placebo RR (95CI) P
Overall 74/339 (22) 131/336 (39) 0.55 ( 0.43,0.71) lt0.001
AL 39/165 (24) 74/165 (45) 0.52 (0.38,0.72) lt0.001
HSCT 35/174 (20) 57/171 (33) 0.60 (0.41, 0.86) 0.007
Bucaneve and GIMEMA New England Journal of
Medicine, 2005
RCT Solid Tumor 1565 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR P
Solid Tumors 13/781 (1.6) 54/784 (6.8) 0.24 (0.13, 0.43) lt0.001
Cullen et al. New England Journal of Medicine,
2005
83
Gram-negative Infections (1)
RCT AL, autoHSCT 760 patients Levofloxacin Placebo RR (95CI) P
Total infections 21/339 (6) 47/336 (14) 0.44 (0.27, 0.72) 0.001
Bacteremias 15/339 (4) 38/336 (11) 0.39 (0.21, 0.69) 0.001
Bucaneve and GIMEMA New England Journal of
Medicine, 2005
RCT Solid Tumor 1565 patients Levofloxacin Placebo RR (95CI) P
Total infections 5/781 (0.6) 19/784 (2) 0.26 (0.09, 0.70) 0.007
Bacteremias 2/781 (0.2) 4/784 (0.5) 0.50 (0.09, 2.7) 0.34
Cullen et al. New England Journal of Medicine,
2005
84
Gram-positive Infections (1)
Acute Leukemia and auto-HSCT
Levofloxacin Placebo RR (95CI) P
Total infections 42/339 (12) 61/336 (18) 0.68 (0.47, 0.98) 0.04
Bacteremias 37/339 (11) 54/336 (16) 0.67 (0.45, 1.00) 0.06
Bucaneve and GIMEMA New England Journal of
Medicine, 2005
Solid Tumors
Levofloxacin Placebo RR (95CI) P
Total infections 8/781 (1) 35/784 (4) 0.22 (0.10, 0.49) lt0.01
Bacteremias 3/781 (0.4) 9/784 (1.1) 0.33 (0.09, 1.2) 0.07
Cullen et al. New England Journal of Medicine,
2005
85
All Cause Mortality Quinolone prophylaxis vs.
Placebo or no treatment
Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal
Medicine, 2005
1244 patients
RR 0.52 (95 CI 0.35-0.77)
86
Infection related Mortality Quinolone
prophylaxis vs. Placebo or no treatment
Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal
Medicine, 2005
RR 0.38 (95 CI 0.21-0.69)
1022 patients
87
All-cause Mortality
Leibovici , data not published, 2005
Prophylaxis (quinolone and other drugs) vs.
Placebo or no treatment
META-ANALYSIS 3560 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95CI) P
Overall 136/1794 (7.5) 217/1766 (12.2) 0.66 (0.54-0.79) lt0.001
AL, BMT (HSCT) 116/1360 (8.5) 182/1336 (13.6) 0.67 (0.55-0.83) lt0.001
Solid Tumors 6/196 (3) 14/192 (7.2) 0.47 (0.20-1.1) 0.09
Including GIMEMA Trial , 2005
Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment
META-ANALYSIS 1980 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95CI) P
Overall 43/1025 (4) 7/955 (8) 0.52 (0.37-0.74) lt0.001
AL, BMT (HSCT) 41/851 (4.8) 65/784 (8.2) 0.58 (0.40-0.84) 0.005
Solid Tumors 2/167 (1.1) 12/160 (7.5) 0.24 (0.06-0.76) 0.01
Including GIMEMA Trial , 2005
88
Fluoroquinolone prophylaxis and costs
(Solid Tumors and Lymphomas NO HSCT)
RCT Solid Tumor 1565 patients Levofloxacin Placebo RR (95CI) P
Hospitalization for infection (1st cycle) 52/781 (5.2) 81/784 (10.3) 0.64 (0.46-0.90) 0.01
Hospitalization for infection (any cycle) 123/781 (15.7) 169/784 (21.6) 0.53 (0.59-0.90) 0.004
Cullen et al. New England Journal of Medicine,
2005
(Acute Leukemia and autoHSCT patients)
Levofloxacin Placebo P
Mean Cost per patients of antibiotics (Euro) 1.953,00 2.841,00 lt0.0001
2820,63 WERE SAVED EVERY 5 TREATED PATIENTS
Bucaneve - GIMEMA. New England Journal of
Medicine, 2005
89
Fluoroquinolone resistance and infection related
mortality
77
Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of
Medicine, 2005
90
Martino R et al Effect of discontinuing
prophylaxis with norfloxacin in patients with
hematologic malignancies and severe neutropenia.
A matched case-control study of the effect on
infectious morbidity.Acta Haematol
199899(4)206-11

• PROPHYLAXIS NO PROPHYLAXIS p
  (NORFLOXACIN)
• Coag.Neg. Staph. Bacteremias 11 / 91 5 / 91
  ns
• Enterobacterial Bacteremias 2 / 91 13 / 91
  0.01
• Escherichia coli Bacteremias 1 / 91 9 / 91
  0.01
• Enterobacterial susceptible to quinolones 0 /
  2 12 / 13 0.07
• ....The selection of resistent flora in an
  inpatient ward by prophylactic quinolones may be
  reversible following the discontinuation of the
  prophylactic agent.

91
WHO to treat ?
Fluoroquinolone Prophylaxis

• Adult patient receiving intensive chemotherapy
  for a Acute leukemia
• Adult recipients of stem cell transplant after
  myeloablative therapy
• Unit with a low background level resistant
  gram-negatives

1st European Conference on Infections in
Leukemia, Nizza 2005.
92
DURATION OF PROPHYLAXIS
Fluoroquinolone Prophylaxis

• Start at the start of chemotherapy (AII)
• Stop at the start of empirical antibacterial
  therapy (AII)
• or
• until the resolution of neutropenia (AII)
• Because it has been reported that prophylactic
  administration of Ciprofloxacin during
  Cyclophosphamide conditioning was a risk factor
  for relapse in patients undergoing allogeneic
  bone marrow transplant and, more recently, that
  ciprofloxacin administration prior to
  Cyclophosphamide has resulted in significantly
  lower exposure to the active metabolite 4-
  hydroxy-cyclophosphamide in patients with
  non-hodgkin lymphoma, antibacterial
  prophylaxis with fluoroquinolones must be started
  24-48 hours after the end of administration
  of high dose Cyclophosphamide (AIII).

1st European Conference on Infections in
Leukemia, Nizza 2005.
93
WHICH COMPOUNDS ?
Fluoroquinolone Prophylaxis

• Ciprofloxacin (500 mg/twice daily) orally (AI)
• or
• Levofloxacin (500 mg/once daily) orally (AI)

1st European Conference on Infections in
Leukemia, Nizza 2005.
94
Caveat (1)
Fluoroquinolone Prophylaxis

• Periodic monitoring for any marked increase in
  (AIII)
• Use of empirical antibacterial therapy
• Fluoroquinolone resistance among gram-negative
• Mortality

1st European Conference on Infections in
Leukemia, Nizza 2005.
95
Caveat (2)
Fluoroquinolone Prophylaxis

• If antibacterial prophylaxis is adopted,
• the empiric antibacterial regimen for a febrile
  episode must cover (AIII) as possible causative
  pathogen Pseudomonas spp. or quinolone-resistant
  strains.
• in case of a failure of the first line
  therapy also a MR gram-positive organism must be
  considered.

1st European Conference on Infections in
Leukemia, Nizza 2005.