Diagn

1
Diagnóstico e Tratamento do Transtorno de
Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH)
2
Linha do Tempo TDAH
Clements
descreve
atenção
como
um
déficit
em
crianças
Bradley
Benzedrina
Déficit de Atenção/
Hiperatividade (DSM
-
III
-
R)
Criação do MTF
1960
1980
1966
1987
1994
1955
1900
1937
Disfunção Cerebral Mínima
DSM
-
IV
atualização
Déficit de Atenção com ou sem
George Still descreveu
dos critérios
Hiperatividade (DSM
-
III)
os sintomas do TDAH
Bradley (1937) original conceptualization of
ADHD involved testing of response to stimulant.
3
Prevalência do TDAH

• A estimativa da prevalência agrupada do TDAH é de
  5,29 (IC 95 5,01 5,56).
• A variabilidade encontrada dos resultados é
  explicada por diferenças metodológicas entre os
  estudos
• critérios diagnósticos (CID ou DSM).
• fonte de informação (pais, paisescola).
• prejuízo funcional como critério diagnóstico.

Polanczyk et al. 2008.
4
Epidemiologia

• Em estudos clínicos
• 4 a 6 meninos para cada menina.
• Mais forma Combinada/ mais comorbidade com
  Transtornos Disruptivos (TOD e TC) freqüente
  motivo de encaminhamento.
• Em estudos populacionais
• 1 a 2 meninos para cada menina.
• Forma com Predomínio de Desatenção tão freqüente
  quanto Combinada.
• Comorbidades freqüentes, porém menos que em
  amostras clínicas.

Mattos et al. 2007.
5
Etiologia

• Fatores genéticos
• Amplamente confirmados por estudos de adoção,
  gêmeos e familiares Elevada herdabilidade!
• Fator de maior contribuição 90 dos casos.
  Apenas em torno de 10 há histórico de lesão
  cerebral.
• Adversidade ambiental
• Complicações na gravidez e no parto (fumo na
  gravidez).
• Teorias psicológicas carecem de credibilidade
  (jamais demonstradas).

Brown K. Science. 2003 301160-61.
6
Impacto de Fatores Ambientais no TDAH
10
Razão de chance
9
8
7
6
5
Razão de chance
4
3
2
1
0
Fumo na gravidez
Álcool na gravidez
Transtorno de Conduta
TDAH
Advers.
parental
Amb.(gt 2)
N 280 TDAH e 242 controles
Mick E et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
2002 41(4)378-385.
7
Coeficiente de Herdabilidade no TDAH
Gráfico adaptado de Faraone S et al. Biol
Psychiatry. 2005 571313-28. Palmer LJ. Eur Resp
J. 2001 17696-702.
8
Fonte de Informação
Professor
Pais
Diagnóstico
Criança
9
Concordância

• Abordagem com só 1 informante ou com a combinação
  de 2 destes tem impacto na prevalência do TDAH e
  seus subtipos

Percentages of Diagnoses Based on Parent, Teacher, and Combined Parent-Teacher Information Percentages of Diagnoses Based on Parent, Teacher, and Combined Parent-Teacher Information Percentages of Diagnoses Based on Parent, Teacher, and Combined Parent-Teacher Information Percentages of Diagnoses Based on Parent, Teacher, and Combined Parent-Teacher Information
Parent Teacher Parent and Teacher
No ADHD 14,9 24,3 6,8
ADHD-C 60,8 36,5 86,5
ADHD-H/I 14,9 18,9 4,1
ADHD-I 9,5 20,3 2,7
Mitsis E et al. J am Acad Child Adolesc
Psychiatry. 2000 39(3)308-13.
10
Recomendações para relatode professores

• Ainda é muito freqüente que decisões clínicas
  sejam tomadas sem o relato do professor
• Diretrizes da American Academy of Pediatrics
• Clínico deve obter informação diretamente do
  professor ou outro profissional da escola sobre
  sintomas em sala de aula.
• Clínico deve definir objetivos terapêuticos
  (p.ex., sintomas-alvo) em cooperação com os
  profissionais da escola.
• Clínico deve periodicamente fornecer à escola um
  follow-up de seu paciente com TDAH.

AAP. Pediatrics. 2001 1081033-1044. Power TJ et
al. J Clin Child Psychol. 2001 30(3)399-412.
11
Limitações

• Pais não querem que a escola saiba o receio do
  rótulo.
• Clínico e professor podem não ter tempo para este
  contato.
• Maioria dos professores não recebe treinamento
  específico sobre observação e relato de
  comportamentos.
• Nível de tolerância do professor pode variar
  muito.

Faraone et al. 2005.
12
Diagnóstico de TDAH

• O diagnóstico de TDAH é clínico.
• NENHUM exame complementar possui valor preditivo
  positivo ou negativo suficiente para recomendar o
  seu uso na prática clínica.
• O uso de exames complementares (neuroimagem, EEG,
  PAC, etc.) só faz sentido em ambiente de
  pesquisa.
• Sintomas cardinais
• Desatenção
• Inquietude (hiperatividade em crianças) e
  impulsividade.

13
Diagnóstico de TDAH

• Os sintomas de Desatenção e Hiperatividade-Impulsi
  vidade descritos na DSM-IV servem para distinguir
  amostras de TDAH na população em geral, porém...
• NÃO servem para distinguir amostras de TDAH de
  outras amostras clínicas, tais como depressão,
  ansiedade, transtorno bipolar, etc.
• Portanto, NÃO é suficiente demonstrar a presença
  destes sintomas no paciente para que seja feito o
  diagnóstico de TDAH!

14
Subtipos de TDAH

• Evidências contra a divisão em subtipos
• Inconsistência no seguimento.
• Pouca herdabilidade do subtipo.
• Mesma resposta ao tratamento. Buitelaar
  2002

Lahey et al. Arch Gen Psychiatry. 2005
62(8)896-902.
Faraone et al. J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry. 2000 39(3)300-7.
15
Intrumentos Acessórios Úteis no Diagnóstico do
TDAH

• Para RASTREIO do TDAH
• Escala de problemas de atenção do CBCL
• SNAP-IV (também auxilia avaliação de resposta ao
  tratamento) para pais e professores.
• Entrevista semi-estruturada que confirma
  diagnóstico e é importante na pesquisa de
  comorbidades
• KSADS-E e P-CHIPS.

16
Comorbidades Crianças mais de 70
Transtorno desafiador de oposição 40
Tiques 11
TDAH isolado 31
T. de Conduta 14
Transt. Ansiosos 34
Transt. do Humor 4
MTA Cooperative Group. Arch Gen
Psychiatry.19995610881096.
17
Comorbidades Negligenciadas

• Transtornos do Aprendizado (por exemplo,
  Transtorno de Leitura - Dislexia), devem ser
  investigados quando a história clínica revela
  dificuldades acadêmicas que não podem ser
  justificadas apenas pela presença de desatenção.
• Desatenção exclusivamente para leitura/estudo
  sugere Dislexia.

18
Tratamento do TDAH

• Envolve uma abordagem múltipla
• Intervenções psicofarmacológicas.
• Intervenções psicossociais
• a) com a família
• b) com a criança/adolescente
• c) com a escola.
• Intervenções psicopedagógicas.

19
Educação

• Programas educacionais
• a família
• esclarecimento sobre o transtorno.
• orientações de manejo.
• grupos ou associações de pais/familiares (ABDA
  www.tdah.org.br)
• a escola
• esclarecimento sobre o transtorno.
• orientação aos professores sobre o manejo em sala
  de aula.

20
Orientação

• Pais e professores freqüentemente se frustram num
  primeiro momento, quando se dão conta que as
  orientações não têm por objetivo principal
  modificar o comportamento, mas sim adaptar o
  ambiente às dificuldades ocasionadas pelo
  transtorno.
• Pais devem ser pastores, não engenheiros.
  (Barkley).

21
Resposta ao Metilfenidato no TDAH

• Mais de 150 ensaios clínicos controlados e
  randomizados documentam a eficácia dos
  estimulantes, em especial do metilfenidato, no
  TDAH.AACAP Oficial Action, 2001.
• O tamanho de efeito, medido pela diferença média
  padronizada (SMD) entre a medicação estimulante e
  o placebo, é grande no TDAH tanto na opinião dos
  professores (SMD 1,03) quanto dos pais (SMD
  0,86).

Klassen et al., 1999.
22
Tratamento Farmacológico

• Antidepressivos tricíclicos não são primeira
  escolha, não tem aprovação para uso em TDAH e
  exigem ECG antes do início do tratamento e a cada
  aumento de dose. Tamanho de efeito pequeno.
  Atenção!
• Bupropiona, Venlafaxina não tem aprovação para
  uso infantil e têm pequeno tamanho de efeito.
• Antipsicóticos atípicos não estão indicados
  para TDAH! Seu uso se limita à presença de
  comorbidades (as graves). Não melhoram a atenção.

23
Sistema dopaminérgico
Tirosina
Tirosina
DOPA
Dopamina

MAO
D3
Auto-receptor
Transportador de dopamina
COMT
D2
D2
Volkow et al. J Neurosc. 2001 21(2) RC121.
24
Mecanismo de ação do Metilfenidato
Tirosina
Tirosina
DOPA
DOPA
Dopamina
Dopamina
MAO
MAO
MTF
R 11C Racloprida
Volkow et al. J Neurosc. 2001 21(2) RC121.
25
Por que os Medicamentos de Longa Ação são
Preferíveis - 1?

• A adesão ao tratamento é CRUCIAL para o efeito
  terapêutico
• Medicamento de curta-ação para tomada várias
  vezes ao dia se associa a menor adesão,
  especialmente com tratamento prolongado(1)
• No seguimento de 24 meses do MTA, uma das
  explicações para a diminuição do tamanho do
  efeito do MTF foi a redução espontânea ou
  interrupção pelos pais.

1 - Gau SS et al. J Chil Adolesc Psychopharmacol.
2006 16(3)286-97.
26
Por que os Medicamentos de Longa Ação são
Preferíveis - 2?

• Metilfenidato de curta-ação é mais facilmente
  abusado
• Pacientes referem claramente que sentem o
  efeito (Spencer et al, 2006).
• Podem ser macerados para inalação ou injeção IV.

27
Por que os Medicamentos de Longa Ação são
Preferíveis - 3?

• A apresentação de longa-duração não leva a picos
  e vales
• Alguns pacientes apresentam sintomas no período
  de diminuição da concentração sérica,
  especialmente se mais abrupta.

28
Por que os Medicamentos de Longa Ação são
Preferíveis - 4?

• Tomada várias vezes ao dia expõe o paciente a
  constrangimento. Em crianças, se associa à
  rejeição do tratamento(1)
• Apresentação de longa ação elimina a tomada no
  meio do dia, a principal dose esquecida.
• Quanto maior a idade da criança, menor a adesão.

1 - Swanson J. CNS Drugs. 2003 17 117-131.
29
Resposta ao MetilfenidatoEnsaio Clínico
Duplo-cego Randomizado
60
40
20
0
melhora de gt 50 no CGAS
melhora de gt 50 nos sintomas básicos (Conners)
Szobot et al. J Att Disorders, 2005.
30
CONCERTAUm novo tratamento para o TDAH
31
Racionalidade para o Desenvolvimento de Novos
Produtos

• Insatisfação com as formulações disponíveis.
• Necessidade de tratamentos de longa-ação com
  duração ao longo do dia.
• Eliminar dose no meio do dia ou na
  escola/trabalho.
• Reduzir o constrangimento para pacientes e
  cuidadores.
• Prover controle sintomatológico mesmo em
  atividades após a escola/trabalho (final da
  tarde).
• Eliminar as flutuações de concentração plasmática
  característica de outras formulações de longa
  ação.

32
O Conceito do Concerta

• A medicação permite
• Dosagem única diária.
• Elimina necessidade de dose durante o período
  escolar e/ou antes de qualquer atividade após as
  aulas.
• Revestimento que permite liberação imediata.
• Eficácia de 12 horas.
• Preferência parental em função da duração de
  efeito por 12 horas melhor adesão ao
  tratamento.
• Perfil plasmático único.
• Mínima flutuação entre picos e vales na
  concentração plasmática.

33
A Fórmula do Concerta
Orifício de Liberação
Metilfenidato
Metilfenidato
Revestimento externo de metilfenidato
Metilfenidato
Compartimento expansível
Compartimento expansível
Revestimento da Cápsula
34
Liberação Passo a Passo
5
Concerta 18 mg
4
Metilfenidato IR 5 mg
Ritalina 5mg
Concentração plasmática de MTF (ng/mL)
3
2
1
0
4
8
0
12
16
20
24
28
32
horas
4 mg
6 mg
8 mg
Compartimento expansível
Orifício de liberação
Revestimento de MTF
Compartimento MTF 1
Compartimento MTF 2
35
Padrão de liberação
Retirar.
Dose de liberação inicial 4 mg 8 mg 12
mg 16 mg
Dose de liberação prolongada 14
mg 28 mg 42 mg
56 mg
18 mg 36 mg 54 mg 36 mg 36 mg
36
Farmacocinética
CONCERTA produz

• Liberação imediata seguida de liberação
  continuada de MTF.
• Menor flutuação na concentração plasmática quando
  comparado com MTF 3x/dia

MTF liberação imediata 10 mg 3X dia CONCERTA 36
mg 1X dia
20
16
12
Concentração (ng/mL)
8
4
0
Modi et al. J Clin Pharmacol, 2000.
0
2
4
6
8
10
12
Tempo (h)
Swanson J et al. Arch Gen Psychiatry 2002.
37
Concerta Estudos em Escola-laboratório
Duração do Efeito
Menos Atento
Os escores na SKAMP nos estudos 1 e 2 mostram
que o CONCERTA produz uma melhora sustentada na
atenção e comportamento por 12 horas.
CONCERTA
Placebo
Escore combinado de atenção na SKAMP, Estudos 1
2
N 133
Mais Atento
Horas Pós dose inicial
Estudo 1 Swanson et al. Pediatr Res. 2000
4734A. Estudo 2 Pelham et al. Pediatrics.
2001 107(6)e105.
38
Concerta Estudo de Longo Prazo

• Objetivo
• Avaliar efetividade e tolerabilidade por 12
  meses.
• Desenho
• Aberto
• 407 crianças com TDAH incluídas
• 289 crianças completaram os 12 meses
• Medidas mensais de peso e altura
• Escala IOWA Conners preenchida pelos professores
  e pais.

Wilens et. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
2003 42(4)424-433.
39
Estudo de Longo Prazo com Concerta Segurança e
Eventos Adversos

• Conclusões sobre segurança aos 12 meses
• Eventos adversos similares aos encontrados em
  ensaios de curta duração.
• CONCERTA foi bem tolerado.
• Sem evidência de alterações significativas nos
  parâmetros de peso e altura.
• Conclusões sobre eficácia aos 12 meses
• CONCERTA 1x/dia produz efeitos sustentados na
  atenção e comportamento por até 1 ano pela
  avaliação dos professores na escola.
• 74,2 dos pais/cuidadores classificaram a
  efetividade do tratamento como boa/excelente.

Wilens et. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
2003 42(4)424-433.
40
Estudo de Uso em Adolescente

• Objetivo
• Avaliar a eficácia e segurança de MTF OROS (até
  72 mg/dia) em adolescentes (1318 anos) com
  TDAH.
• Desenho
• Estudo multicêntrico randomizado (n177).

Wilens TE et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006
16082-90.
41
Estudo de Uso em Adolescente (Cont.)
término
1-sem. washout
4 sem. para titulação da dose (máx. de 72mg)
2-sem. duplo-cego randomizado
Seleção
8-sem. estudo aberto
Wilens TE et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006
16082-90.
42
Estudo de Uso em Adolescente (Cont.)
Dose Individual Determinada Durante Fase de
Titulação
100
90
80
70
60
de pacientes com dose individualizada
50
40
30
20
10
0
Pacientes avaliados no estudo duplo-cego, n175
Wilens TE et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006
16082-90.
43
Estudo de Uso em Adolescente (Cont.)
Estudo Randomizado Duplo-cego Avaliação pelo
Investigador
Wilens TE et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006
16082-90.
ADHD-RS- Escala de avaliação de TDAH
44
Metilfenidato OROS Preferência entre
Adolescentes
Preferência de tratamento por pais/cuidadores de
pacientes entre 1317 anos de idade que já
recebiam medicação para TDAH antes do estudo
(n264).
100
90
80
70
60
Percentual de pais/cuidadores
50
40
30
20
10
0
MTF OROS
Tratamento prévio com MTF
Sem Preferência
Tratamento prévio sem MTF
Newcorn J. Efficacy of once-daily CONCERTA (OROS
MPH) for the treatment of ADHD in adolescents
final results. Pôster apresentado no "Children
and Adults with Attention-Deficit/Hyperactivity
Disorder Annual Conference" Miami, FL 17-19
Outubro, 2002.
45
Eventos adversos e Interações medicamentosas

• Eventos adversos mais freqüentemente observados
  em estudos clínicos duplo-cegos
• dor de cabeça
• dor de estômago
• insônia
• redução do apetite.
• A maioria foram transitórios e de severidade
  moderada.
• Interações medicamentosas
• Concerta não deve ser usado em pacientes em
  tratamento com inibidores da MAO
• Concerta deve ser usado com cautela em
  associação com agentes vasopressores
• Metilfenidato pode inibir a biotransformação de
  anticoagulantes cumarínicos, anticonvulsivantes
  (p. ex., fenobarbital, fenitoína, primidona) e
  alguns antidepressivos (tricíclicos e ISRS)
• Eventos adversos graves foram relatados durante
  o uso concomitante com clonidina.

Fonte bula de Concerta
46
Advertências

• Advertências
• Concerta não deve ser usado em crianças com
  menos de 6 anos de idade
• Estimulantes do sistema nervoso central,
  incluindo o metilfenidato, têm sido associados
  com início ou exacerbação de tiques motores e
  verbais
• Concerta deve ser deglutido inteiro, com
  auxílio de líquidos gt os comprimidos não devem
  ser mastigados, partidos ou esmagados
• Concerta deve ser administrado com cautela nas
  seguintes condições
• Psicoses
• Hipertensão arterial e outras condições
  cardiovasculares
• Abuso ou dependência de drogas
• Convulsões

Fonte bula de Concerta
47
Conclusões

• O TDAH é um transtorno mental reconhecido há
  bastante tempo, com validade diagnóstica
  inquestionável.
• É freqüente, inclusive no nosso meio.
• Tem bases claramente neurobiológicas com forte
  participação genética na sua gênese.
• A avaliação é primordialmente clínica, pelos
  critérios do DSM-IV ou da CID-10.
• Implica comprometimento acentuado na vida do
  indivíduo.

48
Conclusões

• O TDAH pode ser diagnosticado na vida adulta e
  merece tratamento.
• O tratamento do TDAH é multimodal e a medicação
  tem papel fundamental.
• Os estimulantes, em especial o metilfenidato, são
  as medicações com maior número de evidências
  científicas documentando sua eficácia.
• CONCERTA mostrou-se tão eficaz e seguro quanto
  o MTF de curta-ação (3x/dia), porém com uma nova
  formulação de liberação prolongada.

49
Conclusões

• CONCERTA tem rápido início de ação e seu efeito
  clínico é sustentado por 12 horas, com apenas uma
  dose única diária.
• CONCERTA minimiza flutuações nas concentrações
  plasmáticas observadas com MTF de liberação
  imediata.
• Proporciona privacidade e maior conveniência de
  uso, pois elimina doses adicionais ao longo do
  dia.