3. MEMBRANE TRANSPORTER

1
3. MEMBRANE TRANSPORTER

• Klasifikasi protein transporter (disebut juga
  carrier)
• ATP-powered ion pumps Kanal ion yang tergantung
  ATP
• membrane transporter Protein yg melintasi
  membran bilayer, merupakan kanal transmembran dgn
  rantai asam amino hidrofilik, berfungsi untuk
  uptake nutrient dan membuang zat tak berguna
  keluar sel.

2
ATP-powered ion pumps

• Bekerja menggunakan secara langsung energi
  (ATP) untuk mentransport molekul melintasi
  membran melawan gradien konsentrasi ? mengandung
  satu atau lebih binding site utk ATP, yg ada di
  bagian sitosolik dari membran.
• Jenis yg penting
• Pompa Na (Na/K ATPase),
• Pompa Ca
• Pompa Na/H (di sel gastrik)

3
Kerja Pompa Na

1. Pompa Na dgn binding site (3 utk Na, 2 utk K)
   dgn posisi terbuka pada sisi sitoplasma
2. Konformasi menunjukkan afinitas yg lebih tinggi
   thd Na dibanding K
3. Ion Na terikat
4. ATP terikat dan memfosforilasi permukaan
   sitoplasma dari pompa, yang menyebabkan perubahan
   konformasi ATPase shg binding site terbuka ke
   arah luar.

4

1. Konformasi ini menunjukkan afinitas yg lebih
   rendah thd Na dibanding K
2. Ion Na dilepaskan, dan...
3. Ion K terikat
4. Glikosida digitalis menghambat pompa dgn
   berikatan pada 1 tempat K
5. Defosforilasi terjasi, mengubah konformasi ATPase
6. Binding site sekarang terbuka ke dalam, dgn
   afinitas lebih rendah terhadap K dibanding Na
7. Ion K dilepaskan ? kembali ke konformasi awal

5
Peran Pompa Na

• menjaga potensial membran sel
• berperan dalam regulasi osmotik sel

Contoh obat

• Glikosida jantung digoxin, ouabain ? menghambat
  pompa Na ? Na intrasel tinggi ? Na/Ca exchanger
  kurang berfungsi ? Ca intrasel tinggi ?
  peningkatan kontraksi otot jantung.

6
Pompa H/ K lambung (pompa proton)

• Pompa proton lambung merupakan enzim yg
  bertanggung jawab mengasamkan lambung.
• H/K ATPase mentransport satu H dari sitoplasma
  sel parietal memasukkan 1 K dari lumen
  lambung.
• Pompa ini mampu melawan gradien konsentrasi
  karena menggunakan energi dari hidrolisis ATP.
• Sebuah gugus fosfat ditransfer dari adenosine
  triphosphate (ATP) kepada enzim H/K ATPase
  selama siklus transport, menghasilkan perubahan
  konformasi yg memfasilitasi transport ion.

7
Pompa H/ K lambung (pompa proton)
Contoh inhibitor Omeprazol
8
TRANSPORTER. Jenis? uniporter Transporter yg
memfasilitasi perpindahan searah sebuah substrat
melintasi membran. ? symporter Transporter yg
mengko-transport 2 substrat terpisah dgn arah yg
sama ? antiporter Transporter yg memindahkan 2
substrat melintasi membran dgn arah yg berlawanan.
9
NaCl dan NaKCl Cotransporter

• Thiazide sensitive NaCl cotransporter (NCC)
  merupakan jalur utama untuk masuknya NaCl ke
  tubulus distal.
• NCC mengandung 12 domain transmembran dan
  amino intraselular dan ekor-karboksil yang
  panjang.
• Contoh inhibitor NCC adalah thiazida (diuretik)

10
MDR(multidrug resistance)-ABC Transporters

• ABC (ATP-binding cassette) transporter merupakan
  protein membran integral yang menyebabkan
  resistensi-silang terhadap banyak senyawa
  sitotoksik dalam tumor manusia dan sistem model
  sel.
• Transporter ini termasuk famili protein
  ATP-Binding Cassette (ABC)
• ABC transporter merupakan pompa membran plasma,
  yg mengeluarkan senyawa dari sitosol ke
  ekstraseluler.
• Substratnya meliputi obat sitotoksik, metabolit
  terdetoksifikasi, toksin dan senyawa karsinogen
  yang terdapat dalam makanan dan senyawa endogen.

11
MDR-ABC Transporters

• MDR merupakan hambatan penting dalam dunia
  kesehatan, karena transport aktif oleh protein
  ABC, yg memompa molekul kimia asing keluar dari
  sel, termasuk antibiotik, antimalaria dan
  kemoterapi.
• Sekitar 40 tumor manusia berkembang menjadi
  resisten terhadap kemoterapi disebabkan
  overekspresi protein ABC.
• Perlu dilakukan modifikasi struktur obat agar
  tidak lagi menjadi substrat ABC transporter,
  tanpa mengurangi kemampuan obat menembus membran
  dan mencapai targetnya.

12
MDR-ABC Transporters
ABC transporters are large integral membrane
proteins consisting of transmembrane domains
(TMDs) and nucleotide binding domains (NBDs)
Membrane topology models of the ABCB1 (MDR1/Pgp),
the ABCC1 (MRP1), and the ABCG2 (MXR/BCRP)
proteins. L0 (linker region between TMD)
13
Na/H Exchangers (Antiporter)

• NHE memediasi pertukaran proton (H) dan ion Na
  melintasi membran, sehingga berperan dalam
  regulasi homeostatis pH, volume sel dan transport
  Na transepitelial.
• Terlibat dalam berbagai proses patologis seperti
  hipertensi, congenital secretory diarrhoea dan
  ischemia-reperfusion injury.
• Contoh inhibitor NHE amiloride (diuretik
  K-sparing, klonidin, simetidin)

14
Na/H Exchangers (Antiporter)

• Pertukaran Na-H terjadi melalui domain
  transmembran, dimana regulasinya sangat
  ditentukan oleh domain C-terminal
• Pertukaran ion terjadi dalam stokhiometri 11
  sehingga bersifat elektronetral
• Merupakan transport pasif, tidak membutuhkan
  energi, tapi diperlukan kadar ATP fisiologis
  untuk pertukaran optimal.
• Normalnya proses ini dikendalikan oleh gradien Na
  inward (masuk), yg diatur oleh Na-K-ATPase
  (pompa Na-K), suatu enzim yg tergantung ATP.

15
Na/H Exchangers
Prototypical structure and transmembrane
disposition of NHE. The amino (N) and carboxy
termini of the molecule are indicated