Donn

1
Données Récentes ETVSymposium BMS Congrès
NationalHépato-Gastroentérologie 9-10 Décembre
2009 Alger HCA

• N.DEBZI Clinique MédicaleCHU MUSTAPHA ALGER

2
Agenda

• 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme
• 2 )Données de résistance
• 3) Données dhistologie à long terme avec
  Entecavir
• 4) Post-AASLD
• Lampertico update
• Gish perte AgHbs
• 5)Conclusion

3
Agenda

• 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme
• 2 )Données de résistance
• 3) Données dhistologie à long terme avec
  Entecavir
• 4) Post-AASLD
• lampertico update
• gish perte AgHbs
• 5)Conclusion

4
Caractéristiques des patients en phase III dans
les études ETV
ETV-022 Cohort HBeAg(), (N354) ETV-027 Cohort HBeAg(-), (N325) Efficacy Evaluable Cohort
Number in cohort, n () 41 (72) 16 (28) 57
Age, mean (years) 35 44 40
Male () Race Asian () Non-Asian () 77 58 42 7638 62 826733
HBV DNAmean (log10 copies/mL) 9.62 7.60 9.40
ALT, mean (U/L) 140 141 142
HBV genotype ()
A B C D Other

Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3November 4,
2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology
200848706A.
5
Patients avec HBV DNA lt300 copies/mL à 5 ans
Han S, et al Poster 893
a 5 patients who remained on treatment at the
Year 5 visit had missing PCR values (NCM)
5
6
Agenda

• 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme
• 2 )Données de résistance
• 3) Données dhistologie à long terme avec
  Entecavir
• 4) Post-AASLD
• lampertico update
• gish perte AgHbs
• 5)Conclusion

7
Taux de résistance à 6 ans chez des patients
naïfs sous analogues nucleos(t)ide
Year 3
Year 4
Year 2
Year 1
Year 5
Year 6
72 Weeks
LVD1

55
71
46
23
80
ADV1

11
18
3
0
29

LdT2,3




25
5
TDF4




0
0
1.2 6
ETV5
1.2
1.2
lt1
lt1
1.2
Patients with HBV DNA 400 copies/mL at Week 72
could add FTC to TDF therefore resistance to TDF
monotherapy after 72 weeks cannot be fully
ascertained5,6 Cumulative probabilities of
resistance taken Naïve HBeAg () Naïve
HBeAg(-) N/A not available
1. Locarnini S. Hepatol Int. 20082147-51. 2.
Lai CL, et al. N Engl J Med, 20073572576-8 3.
Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009136486-95.
4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4,
2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977
Hepatology 200848745A. 5. Baraclude EU SmPC,
February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 2226,
2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.
8
Agenda

• 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme
• 2 )Données de résistance
• 3) Données dhistologie à long terme avec
  Entecavir
• 4) Post-AASLD
• lampertico update
• gish perte AgHbs
• 5)Conclusion

9
Caractéristiques des patients en phase III dans
les études ETV
ETV-022 Cohort HBeAg(), (N354) ETV-027 Cohort HBeAg(-), (N325) Efficacy Evaluable Cohort
Number in cohort, n () 41 (72) 16 (28) 57
Age, mean (years) 35 44 40
Male () Race Asian () Non-Asian () 77 58 42 7638 62 826733
HBV DNAmean (log10 copies/mL) 9.62 7.60 9.40
ALT, mean (U/L) 140 141 142
HBV genotype ()
A B C D Other

Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3November 4,
2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology
200848706A.
10
Evaluation de lefficacité histologique
Nucleoside-naïve patients from

• Etude 901
• Minimum de 3 ans sous ETV
• PBH à linclusion et à long terme
• Knodell necroinflammatory score of 2 à
  linclusion

ETV-022 HBeAg()
ETV-027 HBeAg(-)
Biopsy
Biopsy (optional)
Biopsy
Baseline
Week 48 (Year 1)
Week 96 (Year 2)
Week 144 (Year 3)
Week 192 (Year 4)
Week 240 (Year 5)
Week 288 (Year 6)
Week 336 (Year 7)
Time on ETV
Week 144 (24 weeks) (24 weeks)
Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3November 4,
2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology
200848706A.
11
PBH (n57) les différentes évaluations
60
50
45
40
30
Number of biopsies
20
10
6
4
1
1
0
144 (Year 3)
192 (Year 4)
240 (Year 5)
288 (Year 6)
336 (Year 7)
Week (Year) of biopsy
Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3November 4,
2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology
200848706A.
12
Répartition en fonction du score
nécrotico-inflammatoire de Knodell à
linclusion ,1an , 3 et 7 ans
60
Knodell necroinflammatory Score
50
40
1014
79
Patients (n)
46
30
03
Missing
20
n57
10
0
Baseline
Week 48
Long-term
Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3November 4,
2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology
200848706A.
13
Répartition en fonction du Ishak score de
fibrose à linclusion , 1an , 3 et 7 ans
60
Ishak fibrosis score
50
6
40
5
4
Patients (n)
30
3
2
20
1
0
Missing
10
n57
0
Baseline
Week 48
Long-term
Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3November 4,
2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology
200848706A.
14
Amélioration histologique à long terme chez la
majorité des patients (96) traités par ETV
Histological improvement
Improvement in Ishak fibrosis score (1-point
decrease)
96
100
100
88
73
80
80
60
60
Proportion of patients ()
Proportion of patients ()
40
40
32
20
20
41/56
55/57
18/56
50/57
0
0
Week 48
Long-term
Week 48
Long-term
2-point decrease in Knodell necroinflammatory
score and no worsening of Knodell fibrosis score
compared to baseline.

One patient had an inadequate Week 48 biopsy.
Median time of long-term biopsy 280 weeks
(range 144316 weeks).
Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3November 4,
2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology
200848706A.
15
Réversibilité de la fibrose avancée/cirrhose

• 10 patients à linclusion avaient une fibrose
  avancée/cirrhose (Ishak fibrosis score4, 5 or
  6)
• Tous les patients ont eu une amélioration du
  score Ishak fibrosis (amélioration 1-point )
• 4 patients avaient une cirrhose à la PBH , tous
  ont amélioré le score dIshak de fibrose
• Lamélioration moyenne du score Ishak de fibrose
  était de moins 3 points( -1 to -4)

Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3November 4,
2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology
200848706A.
16
Agenda

• 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme
• 2 )Données de résistance
• 3) Données dhistologie à long terme avec
  Entecavir
• 4) Post-AASLD
• Lampertico update
• Gish perte AgHbs
• 5)Conclusion

17
Entecavir chez les patients atteints dhépatite
chronique B Naïfs danalogues Efficacité à
long-terme Etude multicentrique chez 376
patients P. Lampertico1, M. Viganò1, F.
Facchetti1, E. Minola2, O. Fracassetti2, F.
Suter2, S. Zaltron3, M. Puoti3, G. Carosi3, G.
Gubertini4, C. Magni4, G. Rizzardini4, A. Testa5,
G. Antonucci5, E. Fatta6, S. Fargion6, P. Del
Poggio7, B. Coco8, M. R. Brunetto8, M.
Andreoletti9, A. Colli9, M. Fasano10, T. A.
Santantonio11, G. Colloredo12, Luisa Pasulo13, S.
Fagiuoli13, F. Fumagalli Maldini14, M.
Milanese14,Natalia Terreni15, Giancarlo Spinzi15,
M. Quagliolo16, M. Borzio16, G. Lunghi17, M.
Pozzi18, R. Soffredini1, M. Colombo1
18
Patients et Méthodes
Etude Cohorte retrospective/prospective ,
multicentrique (16 centres italiens) Patients 376
patients consécutifs naïfs danalogues
Inclusion 2007-2008 Traitement ETV 0.5
mg Follow-up 21 mois (5-30) Bio Mol HBV-DNA
(LLQ 12 U/mL) ETV-resistance
(INNO-LiPA HBV DR V2-3) Monitoring Tous les 3
mois
19
Critères dévaluation
Efficacité - Réponse virologique (HBV DNA lt12
U/ml) - Non réponse primaire (pas de
diminution lt1 log à S 12 ) - Réponse
virologique partielle (HBV DNA positif à S 48)
- Rebond virologique (gt 1 log HBV DNA vs
nadir) - ETV resistance (rt180, 184, 202,
204, 250) - Séroconversion HBeAg/HBsAg -
Normalisation des ALT (lt ULN) - CHC , survie
Tolérance - Effets indésirables
EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2009
20
Caractéristiques cliniques et virologiques à
linclusion
Nombre 376 Age 58 (18-82) Sexe 283 (75) HBeAg
negative 314 (84) HBV-DNA, log U/ml 6.0 (1.5-9)
ALT, U/ml 92 (11-2441) Genotype D 101/125
(81) Cirrhose 178 (47) BMI gt 25 154/339
(45)Maladies associées 204 (55)
Median (range)
21
Réponse virologique à M 24 (HBV DNA lt 12 U/ml)
96
100
94
87
80
73
60
Patients
40
20
0
0
24
6
18
12
Baseline
Months
Patients on f-up
359
376
335
246
120
3 (1) patients had a Primary Non Response at
week 12
22
Probabilité de la réponse virologique en fonction
de la charge virale à linclusion
100
100
DNA lt5 log
80
DNA 5-8 log
Patients with undetectable HBV DNA (lt 12 U/ml)
DNA gt8 log
Plt0.0001
Months
108
26
2
0
0
Patients still at risk
5
199
119
23
0
64
49
23
8
2
Kaplan-Meier estimates
23
Probabilité de la réponse virologique en fonction
du profil moléculaire chez 119 patients
98
93
Wild-type virus (n92)
Mutated viral strains (n27)
Patients with undetectable HBV DNA (lt12 U/ml)
Pns
Months
Patients at risk
92 (Wild)
59
14
3
0
27 (Mut)
16
3
2
0

• INNO-LiPA HBV DR V3
• Mutations at 80,181,194,202,204,233,250
  detected as a minor population (lt10), except for
  I233V

24
Séroconversion Ag HBe
Patients with HBeAg seroconversion
38
20
Months
Patients - at risk
65
59
44
23
6
- on f-up
65
60
53
38
18
25
Perte de lAgHBsAg et Ag HBs quantitatif
Decline of qHBsAg (n79 )
HBsAg loss
100
10
80
8
70
6
60
6
Patients ()
Patients ()
40
4
21
1.6
20
2
9
0.6
N15
N49
N6
N6
N4
N2
0
0
Decreased (gt0.5 log)
Unchanged ( 0.5 log)
Increased (gt 0.5 log)
All (n376)
HBeAg pos (n65)
HBeAg neg (n311)
3 patients cleared HBsAg 2 patients with HBsAg
lt 10 IU/ml
4 patients seroconverted to anti-HBs and stopped
ETV
26
Changes of qHBsAg during ETV treatment
Median qHBsAg (log U/ml)
Delta change of qHBsAg (log U/ml)
100
3.5 (1.1-5.3)
74
80
3.5 (0-5.7)
60
qHBsAg (log U/ml)
Patients ()
Pns
40
17
20
9
Pts
(72)
(11)
(62)
(36)
n12
n52
n6
0
Months
Base-line
12
18
9
6
3
15
Decreased (?gt0.5 log)
Unchanged (lt0.5 ? change)
Increased (?gt 0.5 log)
3 patients with HBsAg loss 2 patients with
HBsAg lt 1 log
Lampertico et al. 44th EASL, April 22-26, 2009,
Copenhagen, Denmark. Poster 916. J Hepatol.
200950 (suppl. 1)S333.
27
Réponse virologique partielle à S 48
38/335 (11) had a Partial Virological Response
HBV DNA 2.9 (1.1-5.5) log IU/ml 30 patients had
gt6 month follow-up
Week 48 Week 48 Week 48 Week 72 Week 84
HBV DNA No. Pts TDF rescue HBV DNA undetectable HBV DNA undetectable
13-100 7 (23) no 6 (86) 7 (100)
101-1000 8 (27) no 3 (37) 4 (50)
gt1000 15 (50) no (8) yes (7) 0 (0) 5 (60) 1 (12) 5 (60)
HBV DNA as IU/ml detectable at week 48 (EASL
2009 HBV guidelines) TDF ETV combo
INNOLiPA performed in 10 pts (DNA gt 100 U) 1 had
a rtM204I as a minor population
28
Résumé

• 337 (90) patients ont eu une réponse virologique
  (96 à S 96). Elle est plus rapide chez les
  patients avec charge virale peu importante à
  linclusion . Elle indépendante du profil de
  mutation evalué par la méthode INNOLiPA
• 38 (11) ont eu une réponse virologique partielle
  à S 48 , 50 avec HBV DNA gt 1000
  U/ml.Durant le suivi la virémie résiduelle est
  devenue indétectable chez les patients très peu
  virémiquues . La combinaison TDF (ETV) a
  permis la suppression de virémie chez des
  répondeurs partiels avec forte charge virale
• 4 (1) patients ont eu rebond virologique pas
  de résistance ( n 2 ) , non observance ( n 2)
  .
• 20 (31) ont eu une séroconversion anti-HBe
• 4 (6) HBeAg positive and 2 (0.6) HBeAg negative
  , Disparition de lAg HBs 4 séroconversion
  anti-HBs et arrêt du traitement par ETV
• Effets II aires aucun

29
HBsAg SEROCONVERSION HBs LE CHAMPION DES CRITÈRES
Seroconversion HBs
Seroconversion HBe
ADN VHB négatif
1
2
3
30
HBV DNA lt 400 copies/mL
87
80
73
70
63
60
50
40
30
20
19
20
7
10






0
IFN PEG a2a placebo
IFN PEG a2a LAM
IFN PEG a2a LAM
IFN PEG a2a placebo
LAM
LAM
Fin Tx
S24 post-Tx
Marcellin et al. NEJM 2004
31
NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs
4
3
3
2
0
0
HBs -
Séroconversion HBs
Marcellin et al. NEJM 2004

32
IFN PEG a2a DANS LHC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6
MOIS VS 3 ANS
6 mois
3 ans
n177
n116
50
40
36
Patients ()
30
31
20
19
18
10
8
4
0
ALAT N
ADN VHBlt400 cp/mL
AgHBs négatif

Marcellin et al. Gastroenterology 2009
33

Abstract 388
Perte de lAg HBs chez les patients HBeAg() ,
naïfs danalogues après traitement par
Entecavir ou Lamivudine Evaluation des
Génotypes

• Robert Gish1, Ting-Tsung Chang2, Ching-Lung Lai3,
  Robert de Man4, Fred Poordad5, Dong Xu6, Helena
  Brett-Smith6, Melissa Harris6, Uchenna Iloeje6,
  Hong Tang6

1Division of Hepatology and Complex GI,
Physicians Foundation California Pacific Medical
Center, San Francisco, California, USA 2National
Cheng Kung University Medical College, Tainan,
Taiwan 3Department of Medicine, University of
Hong Kong, Hong Kong SAR, China 4Erasmus Medical
Center, University Hospital Rotterdam, The
Netherlands 5Department of Hepatology and Liver
Transplantation, Cedars-Sinai Medical Center, Los
Angeles, California, USA 6Bristol-Myers Squibb
Company, Research Development, USA
34
Introduction

• Le taux de disparition spontanée de lAg HBs
  est estimée 0.5 à 1.7 par an
• Ce taux varie en fonction des populations
• Au cours de la phase III de l étude ETV-022,
  5.1 des patients Ag Hbe traités par ETV ont
  eu une disparition de lAg Hbs à S 120
• Dans ce travail il a été evalué la perte de lAg
  Hbs en fonction des génotypes du VHB

35
Méthodes

• L Ag HBs a été recherché régulièrement durant le
  traitement et le suivi par la méthode Abbott
  AxSYM microparticle enzyme immunoassay
• La perte de lAg Hbs est affirmée sur 2 mesures
  consécutives durant le traitement .

36
Caractéristiques cliniques et virologiques des
patients avec et sans perte de l Ag Hbs à S 120 .
Characteristics Patients With Confirmed HBsAg Loss N28 Patients Without Confirmed HBsAg Loss N681
Male () 23 (82) 512 (75)
Asian () 4 (14) 402 (59)
Caucasian () 22 ( 79) 259 (38)
Mean viral load (log10 copies/ml) 9.8 9.6
Knodell necroinflammatory score (mean) 9.1 7.7
Serum ALT (U/L) (median) 163 101
Genotype,
A
B
C
D
37
Caractéristiques cliniques des patients avec
perte et sans perte de lAg Hbs à S 120
With confirmed HBsAg loss ETV LVD N18 N10 Without confirmed Ag Hbs Loss
Male () 14/18 (78) 9/10(90) 512(75)
Mean age, years 40 36 34.8
Asian () Caucasian () 3/18 (17) 1/10 (10) 14/18 (78) 8/10 (80) 402 (59) 259 (38)
Mean viral load (log10 copies/mL) 9.6 10.2 9.6
Median ALT (U/L) 159.5 178 101
Knodell necroinflammatory score 9.1 9.0 7.7
38
Figure 1. HBsAg loss by week 120 n/N ()
de patients avec perte de l Ag Hbs à S 120
selon le génotype et le traitement administré
ETV
LVD
13.5
with HBsAg loss
10
8.4
7.1
5.1
4.1
2.9
2.8
1.3
0.9
0
0
0
0
8/94
7/100
2/68
1/77
1/111
0/90
5/37
2/49
2/20
0/12
0/24
0/27
18/354
10/355
Total
Other
Genotype
39
Le traitement séquentiel du VHB
ETV 0,5 mg/j gt 6 mois ADN-VHB lt 12 UI/ml et ALAT
normales 50 patients
ETV 0,5 mg/j 25 patients
LAM 100 mg/j 25 patients
Suivi 48 semaines ? ALAT 0 Rebond ADN-VHB
12 (n 3)
Suivi 48 semaines ? ALAT 0 Rebond ADN-VHB 0

? Ces résultats préliminaires suggèrent que ce
traitement séquentiel pourrait être efficace sous
réserve dune surveillance virologique rigoureuse
et dune observance optimisée

• ADN-VHB 23 UI/ml à S12
• ADN-VHB 93 UI/ml à S12
• ADN-VHB 86 UI/ml à S24
• ? LAM remplacé par ETV 0,5 mg/j
• ADN-VHB lt 12 UI/ml à S48 (3/3)

• Cette stratégie pourrait être intéressante pour
  les pays où laccès aux analogues de 2e
  génération est limité du fait de leur coût

AASLD 2009 Fung J., Hong Kong, Abstract 433
actualisé
40
Combinaison entecavir tenofovir

• Suivi multicentrique ouvert de 23 malades avec
  antigène HBe positif et 16 malades avec antigène
  HBe négatif multirésistants ou répondeurs
  partiels à des traitements précédents par
  analogues nucléo(t)idiques et présentant une
  maladie hépatique avancée, traités par la
  combinaison ténofovir (245 mg/j) et entécavir (1
  mg/j)

AASLD 2009 Petersen P., Allemagne, Abstract 405
actualisé
41
Agenda

• 1 )Données defficacité dEntecavir à long terme
• 2 )Données de résistance
• 3) Données dhistologie à long terme avec
  Entecavir
• 4) Post-AASLD
• lampertico update
• gish perte AgHbs
• 5)Conclusion

42
Conclusions

• Efficacité virologique Réduction de plus de 90
  de la Charge virale .
• Données de résistance à 6 ans 1
• Amélioration histologique à long terme
  Amélioration des lésions nécrotico-inflammatoires
  et du score de fibrose
• Chez les répondeurs partiels Suppression de la
  charge virale Association ETV - TDF
• 5 des patients traités par ETV présente une
  perte de lAg Hbs , patients Génotype A D ,
  9.8 (13/132) ETV / 6 (9/150) LAM

43
(No Transcript)