PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE REACCIONES ADVERSAS: Utilizaci

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PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE REACCIONES
ADVERSASUtilización de FACTORES DE CRECIMIENTO,
EPO Y OTROS

• Ana Alvarez Díaz
• amalvarez_at_sescam.jccm.es
• Servicio de Farmacia.-Hospital Universitario
  Guadalajara

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EFECTOS ADVERSOS del tto COMBINADO
EFECTO ADVERSO CAUSA
SINDROME PSEUDOGRIPAL IFN
DOLOR cabeza, músculo-esquelético IFN
ALTERACIONES GASTROINTESTINALES IFN / RBV
ALTERACIONES ANALÍTICAS (lt10) IFN / RBV
ALTERACIONES TIROIDEAS (lt10) IFN
EXACERBACIÓN DE ENF. AUTOINMUNES IFN
ALTERACIONES DERMATOLÓGICAS IFN / RBV
ALTERACIONES EN EL PELO IFN
ALTERACIONES PULMONARES (lt10) IFN
ALTERACIONES OFTÁLMICAS (lt10) IFN
ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS (lt10) IFN / RBV
ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS IFN ? RBV
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EA TOP EN FRECUENCIA
EFECTO ADVERSO PEGIFN alfa-2b PEGIFN alfa-2a

FATIGA? 64 54
CEFALEA? 62 47
R.PUNTO INYECCIÓN 58 lt20
MIALGIA? 56 42
ESCALOFRÍOS 48 24
PIREXIA? 46 43
NAUSEAS 43 29
INSOMNIO 40 37
ALOPECIA 36 28
IRRITABIBILIDAD 35 24
ARTRALGIA 34 27
DEPRESION 31 22

FRECUENCIA
-
4
MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS del tratamiento
COMBINADO de laHEPATITIS C CRÓNICA
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EN GENERAL...

• LA PRIMERA INYECCIÓN
• Por la noche
• Efectos adversos empiezan a las 4-6 horas
• EA más frecuentes fiebre, escalofríos, dolor
  muscular, dolor de cabeza
• Conveniente analgesia/antipiresia PAR/AINEs
• Aumentar ingesta de líquidos desde el primer día

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EN GENERAL...

• LAS DOS PRIMERAS SEMANAS
• Fatiga, decaimiento, irritabilidad, dificultad
  para la concentración, somnolencia
• A veces depresión
• Tienden a disminuir tras primer mes
• EL PRIMER MES
• Es la peor parte del tto
• Una vez superado menos nº y menor severidad de EA

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SÍNDROME PSEUDOGRIPAL
SINTOMAS Fatiga, mialgia, artralgia, fiebre, cefalea, escalofríos
INCIDENCIA Todos los ptes experimentarán al menos uno de estos síntomas con las primeras dosis
DURACIÓN Generalmente mejoran tras 2-3 semanas Suelen ser peores en el primer mes
MEDIDAS Admón del IFN por la noche Profilaxis con PAR o AINE (Ibuprofeno). Inhibidores de ciclooxigenasa-2 ? Intervenciones ? ingesta de líquidos zumos, agua (no alcohol,cafeína) Ejercicio físico Admón en días de ? trabajo
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EA GÁSTROINTESTINALES
SÍNTOMA DURACIÓN MEDIDAS
NAUSEAS 1º mes comidas ligeras y frecuentes RBV con alimentos
?APETITO 1º mes. Dp mejora sustancialmente ? cantidad de líquidos Comer con hambre Comidas atractivas
CALAMBRES En las primeras semanas Desaparecen por si solos
SÍNTOMA DURACIÓN MEDIDAS
DIARREA En las 2 primeras sem Generalmente desparece sola Astringente
HEMORROIDES -Casos severos cirugía
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ALTERACIONES ANALÍTICAS
SÍNTOMA INCIDENCIA MEDIDAS
Bilirrubina Ac. Urico 3 BTgt3mg/dL Suspender si BD2,5xLSN BIgt4mg/dL (4sem) Suspender RBV si Nefrolitiasis
HiperGLU ? No significativa -Monitorizar diabéticos
HiperTG lt5 -Monitorizar niveles de TG -Suspender si TGgt1000mg/dL
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ALTERACIONES TIROIDEAS
SÍNTOMAS DURAC. INCID. MEDIDAS
Tiroiditis E. Graves Hipotiroidismo Hipertiroidismo ?Anticuerpos Antitiroides -Gralm reversible -Algunos ptes Tiroiditis crónica 1-6 Más en mujeres No rutina determ. de Ac Monitorización TSH Antes Cada 12 semanas Fin del tto -Hipotiroidismo tto sustitutivo Hipertiroidismo susp.
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EXACERBACIÓN ENF. AUTOINMUNES
SÍNTOMA INCIDENC MEDIDAS
Psoriasis Vitíligo Liquen plano Sarcoidosis DM tipo I ?? Precaución en ptes con enf. autoinmune conocida Si psoriasis o sarcoidosis, sólo si el beneficio justifica el riesgo Si hepatitis autoinmune contraindicado
ALTERACIONES PULMONARES
SÍNTOMAS INCIDENC MEDIDAS
Neumonía intersticial Bronquiolitis Enf alveolar ??? Ante cualquier sospecha evaluación inmediata Si confirmación Vigilancia estrecha/Suspensión
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ALTERACIONES EN LA PIEL
SÍNTOMAS INCIDENCIA MEDIDAS
Piel seca Picores Rash Sudoración Comunes (gt20) Usar jabones no agresivos y lociones corporales Observar si el rash se acompaña de fiebre, pitidos, ampollas ? ingesta de líquidos
ALTERACIONES EN EL PELO
SÍNTOMAS INCIDENCIA MEDIDAS
Fragilidad Alopecia gt20.Tras primeros meses Se recupera al suspender el tto
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ALTERACIONES RESPIRATORIAS
SÍNTOMAS DURACIÓN MEDIDAS
Congestión Sequedad Primer mes Gotas de SF para la sequedad
ALTERACIONES BUCALES
SÍNTOMAS MEDIDAS
Sequedad Sangrado encías ? ingesta de líquidos Caramelos sin azúcar y menta
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ALTERACIONES OFTALMICAS
SÍNTOMA DURACIÓN MEDIDAS
Picor (irritación mucosas) Primeras semanas Informar si persiste, - enrojecimiento, lagrimeo Gotas de SF
Quemazón Primer mes SF o lágrimas artificiales
Visión borrosa Informar al médico
H. subconjuntival Ptes con riesgo Examen oftálmico previo
Pérdida de visión Atención médica inmediata
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ALTERACIONES SEXUALES
SÍNTOMAS DURACIÓN MEDIDAS
-Dificultad para la erección -?interés por sexo En el primer mes -Paciencia y creatividad -Observar si es por tto antidepresivo
ALTERACIONES EN CICLO MENSTRUAL
SÍNTOMAS MEDIDAS
-Menorragia Se resuelven cuando termina el tto
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ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS

• MECANISMO
• Están asociadas comúnmente a la propia HCC
• Pueden estar relacionados con
• La excesiva fatiga e insomnio
• El pronóstico a largo plazo
• Factores de riesgo adicionales ADVP
• Cambios en los sistemas
• Adrenérgico central
• Serotoninérgico
• Opioide
• Neuroendocrino

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ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS

• SÍNTOMAS Depresión, Irritabilidad, Insomnio,
  Ansiedad, Disminución de la concentración,
  Labilidad emocional, Agresividad, Reacciones
  pánico, Ideas de suicidio y Suicidio
• FRECUENCIA-DURACIÓN
• Alrededor del 20-30 de los pacientes
• Más frecuentemente las primeras 24 semanas que en
  el último periodo de los ttos de 48 semanas
• CONSECUENCIAS
• Empeoramiento de la calidad de vida
• Indicación de reducción de dosis o interrupción
• Depresión y ansiedad de base pueden comprometer
  la adherencia
• No es contraindicación del tto combinado

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A. PSIQUIÁTRICAS MEDIDAS A TOMAR

• Monitorización previa y durante el tto
  Multidisciplinar
• Informar al paciente
• Antidepresivos de elección
• INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA
• Generalmente bien tolerados en ptes con enf.
  hepática
• Elección
• FLUOXETINA y SERTRALINA más estimulantes
• PAROXETINA y FLUVOXAMINA menos estimulantes
• Bupropion y Venlafaxina Experiencia limitada
• Antidepresivos tricíclicos Evitar porque
• efectos anticolinérgicos
• sedación
• Suspensión 6-12 meses posteriores al fin del tto
  antiviral

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ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS

• IFN Y PEGIFN ? 3 líneas del Sist.Hematopoyético
• LEUCOPENIA y TROMBOCITOPENIA IFN/PEGIFN
• Mec Supresión de la MO y/o secuestro capilar (?)
• Acompañado de ? de Trombopoyetina (no en
  cirrosis)
• ANEMIA IFN/PEGIFN RBV
• Mec supresión de la MO Hemólisis
• SUSPENSIÓN DE LA TERAPIA
• Valores normales en 1-2 semanas
• Peck-Radosavljevic M. et al. Gastroenterology 2002

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MANEJO DE LA TROMBOCITOPENIA

• MECANISMO
• El IFN produce 10-50 de ?nº plaquetas
• Rápida supresión de la MO por el IFN
• Secuestro capilar de las plaquetas
• Cirrosis Bloqueo postranscripcional de la TPO
• FRECUENCIA-DURACIÓN
• Se produce en lt5 de los pacientes
• Se observa a las 24h de la admón del IFN
• Se mantiene a lo largo del tto

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MANEJO DE LA TROMBOCITOPENIA

• CONSECUENCIA
• Clínicamente no suele representar ningún problema
• Precaución en ptes con Cirrosis o Hipertensión
  portal
• Se ha descrito algún caso de Púrpura
  Trombocitopénica autoinmune

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TROMBOCITOPENIA. MEDIDAS A TOMAR

• FICHAS TÉCNICASÚnicas recomendaciones aprobadas

Normas para la reducción de la dosis en la terapia combinada Normas para la reducción de la dosis en la terapia combinada Normas para la reducción de la dosis en la terapia combinada
Reducir solamente la dosis de PegIntron a la mitad si Interrumpir la terapia de combinación si
Recuento Plaquetas lt50.000/mm3 lt25.000/mm3
PegIntron
Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Ajuste de dosis en caso de reacción adversa
Reducir Pegasys a 90 mcg si Suspender Pegasys
Recuento Plaquetas lt50.000/mm3 lt25.000/mm3
Pegasys

• Determinación del nº PLAQUETAS
• Antes de iniciar la terapia combinada Iniciar
  si nº de plaquetas
• gt100.000/mm3 (PegIntron)
• gt90.000/mm3 (Pegasys)
• Repetir en las semanas 2 y 4

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TROMBOCITOPENIA. MEDIDAS A TOMAR

• USO DE LA INTERLEUKINA-11 (rhIL-11)
• Único agente aprobado para ?producción de
  plaquetas
• Mecanismo estimulación de la megacariocitopoyesis
  
• Datos preliminares de un estudio piloto
• La rhIL-11 puede ? los niveles de plaquetas en
  pacientes infectados por VHC con trombocitopenia
  inducida por IFN
• Se necesitan más datos de investigaciones para
  definir su papel en este grupo de pacientes

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MANEJO DE LA ANEMIA

• MECANISMO
• IFN/PEG-IFN rápida supresión de hematopoyesis
• PANCITOPENIA
• RBV ANEMIA HEMOLÍTICA REVERSIBLE
• RBV capturada por Eritrocitos
• Acumulación de metabolitos mono-, Di- y Tri-P
• Daño oxidativo de la membrana
• HEMOLISIS

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MANEJO DE LA ANEMIA

• FRECUENCIA-DURACIÓN
• Se describe entre 5 y 15 de los pacientes
• EC con IFN RBV
• 7-9 Hblt10g/dL
• 2-4 primeras semanas ?3g/dL
• EC con PEG-IFN RBV datos muy similares
• Dentro del primer mes de tto, se estabiliza
• CONSECUENCIAS
• No suele tener síntomas clínicos
• Puede provocar una reducción de dosis y/o
  suspensión prematura del tratamiento

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ANEMIA MEDIDAS A TOMAR

• FICHAS TÉCNICASÚnicas recomendaciones aprobadas

PegIntron
Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Ajuste de dosis en caso de reacción adversa
Reducir ribavirina a 600 mg Suspender ribavirina
Hemoglobina - ausencia de cardiopatía lt10 g/dL y gt8,5 g/dL lt8,5 g/dL
Hemoglobina - cardiopatía estable Disminución en la hemoglobina de gt2g/dL durante 4 semanas cualesquiera lt12g/dL a pesar de administrar una dosis reducida durante 4 semanas

Pegasys
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ANEMIA MEDIDAS A TOMAR

• ESTUDIOS PUBLICADOS
• Estrategias muy variadas
• Reducción de dosis de RBV a 600-800 mg/d cuando
• Hblt10g/dL
• Desarrollo de síntomas severos
• Impacto de la reducción de dosis en la RVS
• Manns MP (Lancet 2001) ?respta en ptes con dosis
  altas de RBV
• Shiffman M (Hepatology 2002) la RVS está ppalm.
  ligada a RBV

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ANEMIA MEDIDAS A TOMAR

• USO DE EPOETIN ALFA
• Única eritropoyetina recombinante humana probada
  en EC
• Dieterich DT (Hepatology 2002)
• Randomizar a PCB o EPO 40.000UI/sem tras anemia
  (lt12g/dL)
• ? 2,1g/dL en grupo de EPO vs ? 0,2g/dL en grupo
  PCB
• Dieterich DT (Am J Gastroenterol 2003)
• Randomizar a EPO 40.000UI/sem o tto estándar de
  la anemia (lt12g/dl en las primeras 24 sem de tto
  antiviral)
• Grupo de EPO
• Niveles de Hb significativamente más ?
• gt ptes mantuvieron dosis de RBVgt800mg/d

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ANEMIA. Uso de EPO Preguntas sin respta

• El incremento en niveles de Hb se traduce en
  mejoras en los resultados clínicos RVP, RVS,
  Adherencia al tto?
• Cuándo se debe iniciar la terapia con EPO y
  durante cuánto tiempo?
• Cuáles son la dosis y frecuencia adecuadas?
• Es un tto seguro?
• Es un tto coste-efectivo?
• Cuál es el efecto de la admón de RBV en la
  respta endógena de eritropoyetina?
• Tiene alguna repercusión en la calidad de vida
  del paciente?

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ANEMIA. Uso de EPO Conclusión
Los EC han demostrado eficacia de la EPO cuando
los niveles de Hblt12g/dL
Antes de poder recomendar su uso rutinario
Respuesta a cuestiones sin resolver

• Reservar el uso de EPO a pacientes
• Anemia marcadamente sintomática que
• requieren ? significativa de dosis de RBV
• En los que la suspensión del tratamiento es
• inminente (Hb 8,5g/dL)

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MANEJO DE LA NEUTROPENIA

• MECANISMO
• Rápida supresión de la hematopoyesis
• ? media del ANC alrededor del 21 en las primeras
  24h
• FRECUENCIA-DURACIÓN
• Incidencia en tratados con PEG-IFN gt IFN estándar
• 2 primeras semanas rápido descenso
• A las 4-6 semanas, se estabiliza
• Fin del tto recuperación de valores normales

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MANEJO DE LA NEUTROPENIA

• CONSECUENCIA
• Es la indicación más frecuente de ? de dosis de
  PEGIFN
• Potencial riesgo de incrementar las infecciones
• Soza A (Hepatology 2002)
• Gran cohorte de ptes con terapia combinada
  IFNRBV
• ?ACN una media de 34
• 22 infecciones ningún pte con neutropenia
  preexistente o ANClt750/mm3 durante el tto
• Función conservada de los neutrófilos durante la
  neutropenia
• Datos similares en estudios de registro de los
  PEG-IFN

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NEUTROPENIA MEDIDAS A TOMAR

• FICHAS TÉCNICASÚnicas recomendaciones aprobadas

Normas para la reducción de la dosis en la terapia combinada Normas para la reducción de la dosis en la terapia combinada Normas para la reducción de la dosis en la terapia combinada
Reducir solamente la dosis de PegIntron a la mitad si Interrumpir la terapia de combinación si
Recuento Neutrófilos Absoluto lt750/mm3 lt500/mm3
PegIntron
Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Ajuste de dosis en caso de reacción adversa
Reducir Pegasys a 135/90/45mcg Suspender Pegasys
Recuento Neutrófilos Absoluto lt750/mm3 lt500/mm3
Pegasys

• Determinación del ACN
• Justo antes de iniciar la terapia combinada
  Iniciar si ACNgt1.500/mm3
• Repetir en las semanas 2 y 4
• En ptes con neutropenia monitorización semanal
  hasta estabilización

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NEUTROPENIA MEDIDAS A TOMAR

• ESTUDIOS PUBLICADOS
• La recomendación de ? de dosis de IFN se basa en
  la evidencia extrapolada de ptes con cáncer
• La ? de dosis de IFN interfiere con la adherencia
• La neutropenia no parece estar claramente
  asociada a gt riesgo de infecciones

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NEUTROPENIA MEDIDAS A TOMAR

• USO DE GCS-F
• Shiffman ML (J Hepatol 1998) y Van Thiel DH
  (Hepatogastroenterology 1995)
• Produce un incremento en el recuento de cél
  blancas
• Se pueden mantener niveles de neutrófilos más
  altos
• Dieterich DT (CID 2003)
• Una dosis adecuada sería 300mcg/2-3 veces x
  semana

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NEUTROPENIA. Uso de GCS-FConclusión
Antes de recomendar su uso de forma rutinaria,
son necesarios más ensayos clínicos

• Es probable que niveles más bajos de neutropenia
  sean bien tolerados sin ?riesgo de infecciones
• Podría no ser necesaria la admón de GCS-F
• Definición más liberal de neutropenia ?dosis
  de IFN a ANC más ?, sin comprometer la seguridad
• Especial interés en ptes de raza negra
  neutropenia constitucional

37
CONCLUSIONES

• Algunas MEDIDAS GENERALES
• Admon nocturna del IFN
• PAR o AINEs
• Aumentar ingesta de líquidos
• Programa de ejercicio físico regular
• Comidas ligeras, frecuentes, variadas
• Vigilar aparición de alteraciones hematológicas y
  bioqª
• Monitorización Hb, ANC, Plaquetas, TSH, TG,
  Bilirrubina, Ac Urico
• Vigilar aparición/sgto alteraciones
  PSIQUIÁTRICAS
• Informar al paciente riesgo, detección síntomas,
  opciones tto
• Admon de antidepresivos y/o Consulta psiquiátrica
• Vigilar alteraciones Oftálmicas, Pulmonares,
  Rash

38
CONCLUSIONES

• En caso de DEPRESIÓN
• Tratarla de forma agresiva IRSS
• Si no responde
• ? dosis de IFN
• Suspender temporalmente el tto antiviral
• Si es severa o empeora
• Suspensión del tto
• Evaluación psiquiátrica inmediata

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CONCLUSIONES

• En caso de ANEMIA
• Seguir recomendaciones de Ficha Técnica
• ? Dosis RBV a 600mg/d si Hblt10g/dL
• Suspender tto si Hblt8,5mg/dL
• Utilización de EPO
• Bastantes estudios publicados demuestran
  eficacialt?Hb
• Se necesitan más EC cuestiones sin resolver
• Actualmente Utilización reservada.- Uso Compasivo

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CONCLUSIONES

• En caso de NEUTROPENIA
• Seguir recomendaciones de Ficha Técnica
• ? Dosis IFN si ACN lt 750/mm3
• Suspender tto si ACN lt 500/mm3
• Utilización de GCS-F
• Estudios publicados demuestran ?recuento Cel
  Blancas
• Se necesitan más EC controversia sobre su
  utilidad
• Actualmente Utilización reservada.- Uso Compasivo

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