Los eicosanoides

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Los eicosanoides
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Introducción

• Los eicosanoides y el factor derivado de las
  plaquetas (PAF) son los principales mediadores y
  moduladores derivados de los fosfolípidos.

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Síntesis

• Son sintetizados a partir del ácido araquidónico
  liberado directamente a partir de fosfolípidos
  por acción de la fosfolipasa A2 (PLA2) o bien en
  un proceso de dos pasos en el que intervienen la
  fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa.

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Tipos de eicosanoides

• Prostanoides (prostaglandinas y tromboxanos)
• Leucotrienos
• Otros (lipoxinas)

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Prostanoides

• COX-1 y COX-2 intervienen en su síntesis.
• Las enzimas isomerasa o sintetasa los transforman
  rápidamente en PGE2, PGI2, PFG2alfa y TXA2

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Acciones de los prostanoides

• PGD2 vasodilatacion y broncoconstricción
• PG2alfa contraccion uterina
• PGI2 vasodilatación, inhibición de la agregación
  plaquetaria
• Tromboxano A2 vasoconstricción agregación
  plaquetaria y broncoconstricción.
• PGE2 actúa sobre distintos receptores EP
• Inflamatorias

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Acciones de los prostanoides
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Leucotrienos

• Sintetizados por leucocitos a partir del ácido
  araquidónico.
• Los productos finales son LTC4, LTD4, LTE4,
  LTF4

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Acciones de los leucotrienos

• Sistema respiratorio
• Sistema cardiovascular
• Inflamación

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Lipoxinas

• Son productos de la 15-lipoxigenasa,
• Actúan sobre receptores específicos en leucocitos
  polimorfonucleares proporcionando señales de
  parada hacia la reacción inflamatoria.

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SISTEMA CARDIOVASCULAR
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- PROSTAGLANDINAS -

• El tono y la permeabilidad vascular están
  influídos por la síntesis local de
  prostaglandinas.
• La prostaciclina antagoniza los efectos del
  tromboxano.
• Circulación perinatal PGI2 PGE2 ayudan a
  mantener el conducto arterioso abierto.

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• PGE2 efecto vasodilatador.
• PGD2
• Concentraciones altas vasoconstricción.
• Concentraciones bajas vasodilatación.
• PGI2 (administración intravenosa) hipotensión y
  taquicardia.

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- TROMBOXANOS -

• La administración de TXA2 produce una
  vasoconstricción potente en diferentes lechos
  vasculares.
• Implicados en la agregación plaquetaria.

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- LEUCOTRIENOS -

• Disminuyen el flujo sanguíneo.
• Potentes vasoconstrictores.

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SANGRE
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SANGRE

• Plaquetas
• Liberación de ácido araquidónico y formación de
  TXA2 agregación plaquetaria.
• Inhibida por la PGI2, PGD2 y por la PGE2 (en
  concentraciones altas).

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• Leucocitos
• Sintetizan prostaglandinas y leucotrienos.
• - Leucotrienos alteran la permeabilidad
  vascular.
• - PGE2 inhibe funciones de leucocitos.

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A nivel renal
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Síntesis de los eicosanoides en el riñón

• En diferentes estructuras (glomérulo, túbulo
  colector, asa de Henle, etc.)

• Incrementada por acción de
• Angiotensina II
• HAD
• Catecolaminas
• En isquemia

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Principales mecanismos de actuación

• Control del flujo sanguíneo renal y la FG
• Efecto natriurético y acción diurética
• Estimulación de la secreción de renina

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Regulación del flujo sanguíneo renal

• Por acción de las PGs
• PGE2 y PGI2 incrementan el flujo sanguíneo
• PGE2 inhibe la HAD

• Aumento de diuresis y natriuresis

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...por el contrario

• El TXA2 disminuye el flujo sanguíneo renal
• Disminución de la FG

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Estímulo para la secreción de renina

• PGI2 (el más potente)
• PGD2
• PGE2
• Síntesis de renina por las células
  yuxtaglomerulares del riñón

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EET y 20-HETE

• EET
• Vasodilatación
• Acción diurética y natriurética

• Ambos producidos en túbulo proximal y asa de
  Henle (rama ascendente)

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20-HETE

• Incremento de la presión arterial por su efecto
  vasoconstrictor en los vasos renales.

• Potente efecto vasoconstrictor y efectos
  complejos en diuresis y natriuresis

• Caída de la presión arterial por inhibición de la
  absorción de sodio, aumentando la natriuresis.

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A nivel del sistema reproductor
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Principales funciones de los eicosanoides

• Transporte del esperma
• Regulación de los cambios de flujo sanguíneo en
  mucosa genital
• Motilidad de las trompas

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Transporte del esperma

• Dilatación del cuello uterino
• Aumento de la motilidad del cuerpo del útero
• Motilidad de las trompas

• PGE2 y PGF2a
• Síntesis en las vesículas seminales
• Facilitan el transporte del líquido seminal
  mediante

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Efecto de las PGs sobre el útero

• PGF2a es la más importante.
• Interviene en los procesos de ovulación,
  menstruación, luteólisis e inicio del trabajo de
  parto.

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PGF2a, acción constrictora sobre

• Miometrio
• Contracciones menstruales

• Folículo maduro
• Luteólisis ovulación

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Trabajo de parto

• Incremento de los niveles de oxitocina
• Incremento de los niveles de PGF2a
• Caída de la progesterona

• En las 24 horas anteriores al parto

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• Las PGs mantienen el tono, la frecuencia y el
  ritmo de las contracciones iniciadas por la
  oxitocina.
• La PGI2 sintetizada por los vasos de la placenta
  antagoniza estos efectos durante el embarazo.

• Por otro lado, se han atribuido los síntomas de
  dismenorrea primaria a la liberación de
  prostaglandinas.

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Sistema endocrino
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Efectos sobre la secreción de neurohormonas

• GH
• PRL
• TSH
• ACTH
• FSH
• LH

• PGE promueven la liberación de

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• Por otro lado, PGE2 inhibe la lipólisis y ejerce
  efectos similares a la insulina sobre el
  metabolismo hidrocarbonado.

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Sistema Nervioso
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Principales funciones

• PGE2 sintetizada por el hipotálamo, papel en la
  fiebre.
• Las PGs (sobre todo PGE2) tienen un importante
  papel en la neurotransmisión.
• PGs importantes en dolor e hiperalgesia.

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Neurotransmisión

• PGE2 inhibe la liberación de norardrenalina en
  las terminaciones postsinápticas del sistema
  simpático.
• Este efecto es revertido por los AINEs.

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Hiperalgesia y dolor

• El LTB4 es un potente hiperalgésico.

• Las PGs provocan una disminución del umbral de
  los receptores de las terminaciones nociceptivas
  a diferentes estímulos.

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PGE2 y la fiebre
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Otras acciones

• La PGD2, a través de los receptores DP de
  distribución cerebral, induce el sueño.

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APARATO GASTROINTESTINAL

• La mayoría (PGF2, PGI1,TXA2, LTB4) Contracción
  músculo liso longitudinal y circular. Por otro
  lado, la PGE2 (relaja músculo liso circular).
• Efectos de PGE2 y PGF2 contracciones dolorosas,
  diarrea, nauseas y vómitos. Síntomas manifestados
  con la utilización de PGE2 oral para inducir el
  aborto.

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• Prostaglandinas citoprotectoras ( PGE2, PGI2)
  disminuyen volumen de secreción gástrica, acidez,
  pepsina producen vasodilatación en la mucosa,
  con aumento de la secreción de moco. Interés
  para evitar la lesión en mucosa gástrica, y en el
  empleo de los AINES, pues estos están
  contraindicados en los pacientes con úlcera
  gástrica.

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APARATO RESPIRATORIO

• Varios eicosanoides son mediadores de los
  procesos inflamatorios pulmonares debido a
  determinados alergenos.
• Leucotrienos cisteínicos (LTC4, LTD4, LTE4)
  liberados durante la inflamación, actúan sobre un
  determinado receptor LT1, provocando
  Broncospasmo, aumento secreción mucosa y de la
  permeabilidad vascular, edema en vías
  respiratorias y deterioro función pulmonar.
  Tratamiento con antagonista sobre dicho receptor
  se alivian los síntomas del asma.
• Los leucotrienos presentan un efecto mas potente
  y una acción broncoconstrictora más prolongada
  que la histamina.

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INFLAMACIÓN

• Los eicosanoides más destacados a este nivel son
  las prostaglandinas y leucotrienos.
• En general, los prostanoides inhiben la
  proliferación y la función de los leucocitos,
  disminuyendo la respuesta inmunitaria.
• La PGE2
• Potencia el efecto vasodilatador de la histamina
  y bradicinina aumentando el flujo sanguíneo en
  el área inflamada.
• Potencia el efecto de la bradicinina al dolor y
  media el aumento de la Tª corporal inducido por
  citoquinas.
• Presenta un efecto antiinflamatorio manifestado
  por la disminución de la actividad de células q
  participan en el proceso.
• Disminuye la liberación de enzimas lisosomales,
  la generación de leucotrienos y de radicales
  libres en neutrófilos y la liberación de
  histamina por los mastocito.

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• -Los leucotrienos cisteínicos presentan efectos
  sobre la permeabilidad vascular. Ej.
• - LTB4
• Es un potente agente quimiotáctico, que promueve
  la adhesión de neutrófilos al endotelio vascular
  y su migración.
• Estimula la producción de superóxido en
  polimorfonucleares y moviliza otros mediadores
  inflamatorios. Efecto edema
• - LTC4 y LTD4
• Son potentes agentes quimiotácticos para
  eosinófilos.
• En concentraciones altas promueven la formación
  de radicales libres de oxígeno, estando
  involucrados en procesos inflamatorios
  intestinales y en el asma.
• - Las lipoxinas LXA y LXB tienen efectos
  estimulantes y inhibidores de las funciones de
  diferentes leucocitos, por eso se les consideran
  moduladores del proceso inflamatorio.El uso de
  AINES, los cuales inhiben la síntesis de estos,
  alivia los síntomas de la inflamación.

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ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y MECANISMOS DE
INHIBICIÓN DE LA CICLOXIGENASA
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Introduccion

• Farmacos
• - AINE Antiinflamatorios no esteroideos
• - FARME Antirreumatoides, modificadores de la
  enfermedad

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AINEs

• Permiten el alivio sintomático del dolor y la
  inflamación en artropatías crónicas (ej. Artrosis
  y artritis reumatoide).

• Usados en entidades inflamatorias más agudas,
  como las lesiones, las fracturas, esguinces en
  actividades físicas.
• También en dolores odontológicos, postoperatorio,
  cefaleas, migraña

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AINEefectos secundarios

• irritación gástrica
• alteración renal
• inhibición de plaquetas con riesgo de hemorragia
• puede promover efectos trombóticos, infarto de
  miocardio

• Estos efectos secundarios se cree que están
  relacionados con la acción principal de los
  fármacos inhibición de las enzimas COX-1,
  COX-2.

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COX-1

• enzima constitutiva que se expresa en la mayoría
  de los tejidos, incluyendo las plaquetas
  sanguíneas
• actúa en la homeostasis, ocupándose de la
  síntesis de las prostaglandinas que están
  implicadas en la cicloprotección gástrica, la
  agregación de plaquetas, el comienzo del parto y
  la autorregulación de la hemodinámica renal
  mentenimiento del organismo

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COX-2

• inducida en las células inflamatorias activadas,
  donde destacan las principales citocinas
  inflamatorias, como son la interleucina (IL)-1 y
  el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)
• responsable de los mediadores de la inflamacion
• hay reservorios de COX-2 en el Sistema Nervioso
  Central y otros tejidos cuya función se desconoce

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• los efectos sobre el aparato gastrointestinal se
  deben, en gran parte, a su inhibición de la COX-1

• La acción inflamatoria de los AINE está
  relacionada con la inhibición de la COX-2.

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Acciones farmacológicas de los AINE

• Efectos
• Antipirético
  Analgésico Inflamatório
  

Reducción de los efectos inflamatórios de las
PG edema, vasodilatación, dolor.
Disminución de la sintesis de PG en el Hipotálamo
Tejidos periféricos
Nivel central
Disminución PG en la medula y de la transmisión
de las fibras aferentes del dolor
Alivio del dolor -Artritis, -Bursitis,
-Dolores de origen vascular y muscular,
-Odontalgia -Dismenorrea, -Dolores de puerperio,
-Dolor de metástasis óseas -Fracturas -Esguinces -
Cefalea
Disminuición de la temperatura en un sujeto con
fiebre
PG
Sensibilizan a los nociceptores frente a
mediadores proinflamatorios
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Mecanismo de acción inhibidor de la Cicloxigenasa
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Mecanismo de acción inhibidor de la Cicloxigenasa

• Las principales acciones de los AINES se
  desarrollan a través de la inhibicción de la
  oxidación del ácido araquidónico por las enzimas
  COX de acidos grasos.
• Estas son enzimas bifuncionales
• La primera función es la actividad dioxigenasa
  que incorpora dos moléculas de oxígeno a la
  cadena de ácido araquidónico en C11 y C15,
  originando Endoperóxido PGG2.
• La segunda función es la actividad peroxidasa de
  la enzima que convierte el intermediario en PGH2,
  posteriormente transformado por una isomerasa,
  reductasa o sintasa de manera específica en otros
  prostanoides.

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• Tanto la COX-1 como la COX-2 contienen grupos
  Hemo que forman dimeros en las membranas
  intraleculares.
• Ambas las isoformas son semejantes ya que poseen
  un gran canal hidrofobo al que se anclan el acido
  araquidónico y otros acidos grasos para la
  reaccíon de oxigenacion.

• Gran parte de los AINES solo inhiben la reacción
  inicial de dioxigenación, actuando como
  inhibidores competitivos reversibles.
• Inhiben rapidamente a la enzima COX-1, mientras
  la inhibición de la COX-2 depende en mayor medida
  del tiempo y a menudo es irreversible.

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• La inhibición por los AINES se hace formando
  enlaces de hidrogeno com un residuo de arginina
  de la posición 120, lo que impide el aceso de los
  acidos grases que actuan como sustratos en el
  dominio catalitico.
• Sin embargo, el cambio del aminoacido (
  isoleucina a valina en la posición 523) cambia la
  estrutura de aceso del canal de la COX-2, creando
  un bolsillo voluminoso que no existe en la COX-1.
• Por este motivo fármacos portadores de grupos
  laterales voluminosos presentan mayor
  selectividad por la isoforma COX-2

El punto de unión de la COX-2 se caracteriza por
la existencia de un bolsillo lateral que puede
acomodar grupos voluminosos.
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Efectos adversos de los AINE

• La mayoría son debidos a la inhibición de la COX-1

• Dispepsia, náuseas y vómitos
• Reacciones cutáneas
• Nefropatía asociada a analgésicos
• Trastornos hepáticos
• Broncoespasmo

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ALGUNOS AINE IMPORTANTES

• ÁCIDO ACETILSALICÍCO
  PARACETAMOL
• INHIBIDORES DE LA COX-2

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Ácido acetilsalicílico
Efecto antiinflamario, antipirético y
analgésico Aspectos Farmacocinéticos Ácido
débil. Se absorbe en la mucosa gástrica y íleon
(mayoría). Se hidroliza por acción de esterasas
originando silicilato, en plasma, tejidos e
hígado sobretodo. El salicilato se oxida (25),
se conjuga con glucorónico (25) o se excreta sin
ninguna modificación (25).
Presenta además efectos beneficiosos en
trastornos cardiovasculares a través de la acción
antiagregante en dosis bajas y cáncer de colon y
recto.
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Efectos adversos del ácido acetilsalicílico
Los salicilatos pueden producir efectos tóxicos
tanto a nivel local como a nivel sistémico.
Alteran Equilibrio ácido-básico Desacoplan la
fosforilación oxidativa aumenta consumo O2 y se
libera mais CO2 ? Acidosis Metabólica En último
termino, intoxicación por salicilatos produce
coma y depresión respiratoria.
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Paracetamol
Su acción analgésica-antipirética es debida a la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas en
el SNC aunque su acción antiinflamatoria es débil
y no comparte los efectos secundarios
gastrointestinales ni plaquetarios de los
restantes AINE.
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• FARMACOS SELECTIVOS PARA LA COX-2
• Las administración de fármacos selectivos para la
  COX 2 es recomendada a pacientes en los que el
  tratamiento con AINE convencionales supondría un
  riesgo alto de efectos secundarios
  gastrointestinales graves, y solamente se recetan
  después de haber evaluada los efectos
  cardiovasculares-
• Fármacos
• CELECOXIB Y ETORICOXIB