A b

1
A "gliptinek" helye a 2-es típusú diabetes
kezelésében
Prof. Dr. Jermendy György
egyetemi tanár, osztályvezeto foorvos
Bajcsy-Zs. Kórház, III. sz. Belgyógyászati
Osztály, Budapest
2
Az incterinek hatása

• Az inzulin szekréció 70-a az incretin hatásnak
  köszönheto

3
A DPP-4-gátlás fokozza a biológiailag aktív GLP-1
és GIP plazmaszintjét
Táplálék
DPP-4-gátló
DPP-4enzim
GIP és GLP-1 intesztinális felszabadulása
GIP (1-42) GLP-1 (7-36)
GIP (3-42) GLP-1 (9-36) (inaktívak)
Gyors lebomlás(percek alatt)
GIP és GLP-1 antihiperglycaemiás hatásai
Deacon CF et al Diabetes 19954411261131
Kieffer TJ et al Endocrinology 199513635853596
Ahrén B Curr Diab Rep 20033365372 Deacon CF
et al J Clin Endocrinol Metab 199580952957
Weber AE J Med Chem 20044741354141.
4
A DPP-4 enzim a GLP-1-t gyorsan lebontja
DPP-4
T½12 perc (IV) MCR510 L/perc
MCRmetabolic clearance rate. Vilsbøll T et al. J
Clin Endocrinol Metab. 200388220224.
5
Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4)
C
C
N
N
Sejtmembrán
Cytosol

• A DPP-4 az oligopeptidáz enzimcsaládba tartozó
  szerin-proteáz, megjelenési formái
• Membránhoz kötött (expresszált forma)
• Szolubilis

Adapted from Evans DM IDrugs 20025577585
Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs
20031287100 Rasmussen HB et al Nat Struct
Biol 2003101925.
6
A DPP-4 gátlás szerepe a glukózkontrollban
Táplálék
Stabilglucose kontroll
Alpha sejtek
? Glucose kiáramlás a májból a véráramba
X
? Glucagon alpha sejtekbol (GLP-1)Glucose -
függo
DPP-4 enzim
DPP-4 Inhibitor
GLP-1 és GIP metabolitok
Brubaker PL et al. Endocrinology.
200414526532659 Ahrén B. Curr Diab Rep.
20033365372 Drucker DJ. Expert Opin Investig
Drugs. 20031287100 Zander M et al. Lancet.
2002359824830 Holst JJ. Diabetes Metab Res
Rev. 200218430441 Holz GG et al. Curr Med
Chem. 20031024712483 Creutzfeldt WOC et al.
Diabetes Care. 199619580586 Drucker DJ.
Diabetes Care. 20032629292940.
7
DPP-4 gátlók kifejlesztése

• GLP-1-et szelektíven bontja a DPP-4 (a molekula
• N-terminális végén)
• DPP-4 gátlók GLP-1 szintje tartósan emelkedik
• Sitagliptin
• Vildagliptin
• további vegyületek kifejlesztés alatt

8
Sitagliptin-monoterápia hatása a plazma DPP-4
aktivitásra
OGTT
100
Trough DPP-4inhibition
90
80
80
70
60
Inhibition of plasma DPP-4 activity from baseline
()
50
50
40
Sitagliptin 25 mg (n56) Sitagliptin 200 mg
(n56) Placebo (n56)
30
20
10
0
10
0
1
2
4
8
12
16
20
24
6
10
14
18
26
22
Hours post-dose
Single-Dose OGTT Study
9
Sitagliptin-monoterápia hatása a GLP-1 szintre
20
Sitagliptin 25 mg (n56) Sitagliptin 200 mg
(n56) Placebo (n56)
15
Aktív GLP-1 változás
10
OGTT
5
0
0
1
2
3
4
6
5
7
A dózis után eltelt ido (óra)
Single-Dose OGTT Study
2-fold increases with sitagliptin vs. placebo
(plt0.001 for both doses)
10
Sitagliptin-monoterápia hatása az inzulin
felszabadulásra
35
Sitagliptin 25 mg (n56) Sitagliptin 200 mg
(n56) Placebo (n56)
30
25
20
Plazma inzulin (µIU/ml)
OGTT
15
10
5
0
4
5
0
2
1
3
A dózis után eltelt ido (óra)
Single-Dose OGTT Study
20 increases with sitagliptin vs. placebo
(plt0.001 for both doses)
11
Sitagliptin-monoterápia hatása a glukagon szintre
80
Sitagliptin 25 mg (n56) Sitagliptin 200 mg
(n56) Placebo (n56)
OGTT
70
Plazma glukagon (pg/ml)
60
50
0
1
2
3
4
5
A dózis után eltelt ido (óra)
Single-Dose OGTT Study
7 and 14 decreases with sitagliptin 25 mg and
200 mg, respectively, vs. placebo (p0.02 for 25
mg, plt0.001 for 200 mg)
12
Sitagliptin csökkenti a post-load (OGTT)
vércukorértékeket
2226 reductions with sitagliptin vs placebo
(plt0.001 for both doses)
320
300
280
260
240
Plasma glucose (mg/dL)
220
OGTT
200
180
160
N56
140
0
1
2
3
6
4
5
7
Hour
Adapted from data on file, MSD, CSR Protocol 005.
13
A sitagliptin jelentosen csökkentette a HbA1c
szintet (2-es típusú diabeteszes betegek 12
hétig tartó vizsgálata)
plt0.001 vs placebo. Adapted from Scott RS et
al. Poster presented at the 41st Annual Meeting
of the European Association for the Study of
Diabetes (EASD) September 1215, 2005 Athens,
Greece.
14
HbA1c-csökkenés a kiindulási értékek függvényében
Sitagliptin 100 mg naponta 1x
kiindulási HbA1c
lt7
7 lt8.5
8.5
0
0.2
0.3
0.4
HbA1c változás ()(a kindulási értékekhez
viszonyítva)
0.6
0.64
0.8
1.0
1.13
1.2
QD vs. BID Dose-Range Finding Study
Per-protocol analysis without last observation
carried forward Adapted from Herman GA et al.
Poster presented at the 65th Annual Scientific
Sessions of the American Diabetes Association,
San Diego, California, USA, June 1014, 2005.
15
HbA1c változás (?1500 mg metforminhoz adva)
(Protokoll szerint kezelt betegek. Bevételi
HbA1C-kritérium 6,5-10)
Kiindulási HbA1C
lt7
7 - lt8
8 - lt9
9
-.27 -.13
-.53 -.59
-1.13 -1.11
-1.68 -1.76
Nauck, Diabetes, Obesity and Metabolism9195-205,
2007.
16
Metformin terápia mellé adott sitagliptin
hatása a 24-órás glukózprofilra
Period 1
Metformin ?1500 mg/day (n13) Sitagliptin 50 mg
BID metformin ?1500 mg/day (n13)
Breakfast
Lunch
Dinner
240
Dose 1730
Dose 21830
220
Treatment difference 32.8 mg/dl (plt0.001)
200
180
Glucose (mg/dl)
160
140
120
100
800 Day 1
000Day 2
1300
1900
730
Add-on Therapy to Metformin Study
Least-squares mean difference in weighted mean
glucose
17
Proinsulin/Insulin és HOMA-ß változás (?1500 mg
metforminhoz adva)
Proinsulin/Insulin arány

Glipizide Metformin
Kiindulási értékek (pmol/L/pmol/L) Sitagliptin
0.334 Placebo 0.341
Kiindulási értékek Sitagliptin 57.6 Placebo
57.0
18
Hypoglycaemia aránya (?1500 mg metforminhoz adva)
?1 hypoglycaemiás epizódon átesett betegek aránya
az 52 hét alatt
60
50
40
32,0
30

20
10
4,9
0
Sitagliptin
Glipizid
Nauck, Diabetes, Obesity and Metabolism9195-205,
2007.
19
Testsúlyváltozás (?1500 mg metforminhoz adva)

Nauck, Diabetes, Obesity and Metabolism9195-205,
2007.
20
ÖsszefoglalásA Sitagliptin biztonságosan
alkalmazható 2-es típusú diabetesben

• Általánosságban jól tolerálható
• Nem okoz testsúlynövekedést
• Alacsony a hypoglycaemia elofordulása

Adapted from Herman GA et al. Poster presented at
the 40th Annual Meeting of the European
Association for the Study of Diabetes (EASD)
September 59, 2004, Munich, Germany Scott R et
al. Poster presented at the 41st Annual Meeting
of the European Association for the Study of
Diabetes (EASD) September 1215, 2005, Athens,
Greece Herman GA et al. Poster presented at the
65th Annual Scientific Sessions of the American
Diabetes Association June 1014, 2005, San
Diego, Calif Brazg RL et al. Poster presented at
the 65th Annual Scientific Sessions of the
American Diabetes Association June 1014, 2005,
San Diego, Calif.
21
A GLP-1R agonisták vs DPP-4 gátlók
GLP-1R agonista DPP-4 gátló
Alkalmazása Sc. injekció Per os
GLP-1 koncentráció Farmakológiás Fiziológiás
Hatásmechanizmus Portalis glucose sensor aktiváció GLP-1 Nem GLP-1 GIP Igen
?Insulin szekreció
?Glucagon szekréció
Gyomorürülés Gátolja /-
Súlycsökkenés Igen Nem
Beta-sejt tömeg növekedés
Preklinikai vizsgálatokban Igen Igen
Hányinger, hányás Igen Nem
Potenciális immunogenitás Igen Nem
22
A 2-es típusú diabétesz kezelési algoritmusa
ADA és EASD közös állásfoglalása (2006)
Diagnózis
1
Életmódváltozás metformin
Nem
HbA1c l 7
Igen
a
Egészítse ki a kezelést bázisinzulinnal -
leghatékonyabb
Egészítse ki a kezelést szulfanil-ureával -
legkevésbé költséges
Egészítse ki a kezelést glitazonnal - nem
hypoglikaemizál
a
a
a
Nem
HbA1c l 7
Nem
HbA1c l 7
Nem
HbA1c l 7
Igen
Igen
Igen
Intenzifikálja az inzulin kezelést
Egészítse ki a kezelést glitazonnal
Egészítse ki a kezelést bázisinzulinnal
Egészítse ki a kezelést szulfanilureával
b
b
a
a
Nem
HbA1c l 7
Igen
Nem
HbA1c l 7
Igen
Diabetológia (2006) 491718. o. A metformin
kezelés során a maximálisan effektív és
tolerálható dózist 1-2 hónap alatt kell
elérni. Ellenorizze a HbA1c-t 3 havonta, amíg az
lt7 és azt követoen legalább minden 6
hónapban. Bár három orális antidiabetikum
kombinációja alkalmazható, az inzulin terápia
elkezdése és intenzifikálása hatékonysága és
költsége miatt elonyben részesül.
1 a. b.
Egészítse ki a terápiát bázisinzulinnal vagy
intenzifikálja az inzulin kezelést
intenzív inzulin metformin /- glitazon (TZD
inzulin kombináció nincs jóváhagyva az EU-ban)
ADA American Diabetes Association EASD
European Association for the Study of Diabetes
Hangsúlyozza az életmódváltozás fontosságát
minden vizit során!
23
DPP-4 gátlók klinikai hatásai

• Inzulin szekréciót szignifikánsan növelték (korai
  fázisban is !)
• Glucagon szekréciót szignifikánsan csökkentették
• Inzulin bioszintézis minden lépését potenciálták
• Étvágyat és testsúlyt (kissé) csökkentették
• Segítik a béta-sejt regenerációt
• Gátolják a béta-sejtek apoptózisát
• Béta-sejt neogenezist okoznak (ductális
  hámsejtekbol)
• Talán megállítják a DM progresszióját

24
Beta-Cell Function Declines Regardless of
Intervention in Type 2 Diabetes
Progresszív béta-sejt funkció-csökkenés már a
diagnosis felállítása elott
100
80
60
Béta-sejt funkció ()
40
Sulfonylurea
20
Diéta
Metformin
0
5
4
3
2
1
0
1
2
3
4
5
6
A diagnózis felállításától eltelt ido
A Béta-sejtl funkciót HOMA módszerrel
mérték UKPDS 16 Group. Diabetes.
19954412491258.
25

• Köszönöm a figyelmet.