Infection par le VIH et SIDA

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Infection par le VIH et SIDA
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Immunodéficience grave liée à la déplétion et à
la dysfonction des cellules immunitaires CD4 et
entraînant la survenue dinfections, de cancers
opportunistes et de troubles neurologiques
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VIH
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Le génome de VIH
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Le génome de VIH
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Le génome de VIH
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(No Transcript)
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VIH  budding 
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Rôle de la protéine Vif
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CEM15-APOBEC

• Enzyme dédition du RNA cytidine déaminase
  (remplace des cytidines par des uridines)
• Vif induit la dégradation dApobec

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Corécepteurs du VIH
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(No Transcript)
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Les corécepteurs du VIH
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Evolution de la lymphocytose CD4
18
Quest ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?
19
Différenciation thymique
Prolifération périphérique
Lymphocytes périphériques
Mort cellulaire
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Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T
CD4 essentiellement par des effets périphériques.
Il existe aussi un impact sur la lymphopoïèse
thymique mais cet effet est surtout important
chez lenfant
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La déplétion périphérique est due est des effets
cytopatiques directs (cellules productivement
infectées) mais est aussi liée à une activation
polyclonale de tous les lymphocytes T (infectés
ou non). Cette activation résulte en une apoptose
accélérée
22
Linfection par le VIH provoque aussi une
activation polyclonale quantitativement et
qualitativement anormale du système immunitaire
23
Un facteur supplémentaire responsable de la chute
rapide de la lymphocytose CD4 sanguine est le
 trapping  des lymphocytes T CD4 dans les
ganglions infectés
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VIH et organes lymphoïdes secondaires
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Véhiculé dans les ganglions par les cellules
dendritiques
Infection sélective de cellules dendritiques par
souches R5
Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes
T CD4
Transport du virus vers les ganglions régionaux
Extension de linfection aux lymphocytes T CD4
activés
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Stocké sur les cellules folliculaires
dendritiques des centres germinatifs par
lintermédiaire des récepteurs FcgR
Ne pas confondre les cellules dendritiques et les
cellules folliculaires dendritiques!
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Deux conséquences de ce tropisme pour les organes
lymphoïdes secondaires

• Désorganisation progressive de larchitecture des
  ganglions lymphatiques chez les patients infectés
• Quantité de virus et fréquence de cellules
  infectées beaucoup plus élevés dans les organes
  lymphoïdes que dans le sang

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Autres anomalies immunitaires

• Toutes les manifestations ne sont pas liées à
  linfection directe des cellules considérées par
  le VIH
• Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH,
  cytokines)
• Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des
  lymphocytes T CD4

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Réponses immunitaires anti-VIH
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Rôle de limmunité anti-VIH

• Protection chez de rares sujets exposés mais non
  infectés
• Rôle dans la chute initiale de charge virale et
  dans le pronostic à long terme
• CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge
  virale. Relation inverse

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CTL et charge virale
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Manifestations cliniques

• A primoinfection ou asymptomatique ou
  adénopathies
• B signes  mineurs  (type ARC)
• C SIDA
• infections opportunistes (virus, champignons,
  parasites, bactéries)
• cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)
• atteinte neurologique (AIDS related dementia)

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(No Transcript)
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Primoinfection

• 50 des patients développent une maladie
  symptomatique aiguë dans les deux à six semaines
  après la contamination par le VIH

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Primoinfection

• Syndrome de type  mononucléose aiguë 
• Fièvre 97
• Adénopathies 77
• Pharyngite 73
• Myalgies/arthralgies 58
• Thrombocytopénie 51
• Leucopénie 51
• Diarrhée 38
• Céphalées/méningisme 30
• Altération des tests hépatiques 23
• Hépatosplénomégalie 17
• Muguet 10

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Primoinfection

• A ce stade la sérologie est non contributive, il
  faut demander une recherche du génome viral
• Soit RNA (sauf si patient a reçu une prophylaxie
  post-exposition par ARV)
• Soit DNA (si prophylaxie post exposition par ARV)

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Stade B  préSIDA 

• Muguet
• Leucoplasie chevelue
• Fièvre inexpliquée
• Diarrrhée
• Perte de poids involontaire

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Leucoplasie chevelue
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Muguet
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Polyadénopathies

• Elles ne sont pas un signe dévolution vers le
  SIDA

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(No Transcript)
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Infections opportunistes
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La tuberculose dans le SIDA

• Incidence 50 à 100 fois plus élevée que dans la
  population générale
• Manifestations pulmonaires atypiques avec peu ou
  pas de nécrose caséeuse (infiltrats lobes
  inférieurs, radio normale)
• Manifestations extrapulmonaires fréquentes
• Atteintes ganglionnaires thoraciques ou
  abdominales
• Tuberculose osseuse
• Tuberculose digestive
• Méningites
• Résistances fréquentes à lINH et à la rifampicine

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Tuberculose et VIH
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Prophylaxie

• Isoniazide (300 mg/j) pendant 9 mois associé à
  vitamine B6 (50 mg/j) dans les situations
  suivantes
• Patients migrants issus de pays dendémie et
  présentant IDR gt 5 mm (non vacciné) ou gt 10 mm
  (vacciné par BCG) ou
• Contage dûment caractérisé chez un immunodéprimé

Vérifier labsence de tuberculose maladie!
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Traitement

• Bacilles sensibles
• 2 mois tri- ou quadrithérapie
• Isoniaziderifampicine/butinepyrazinamide
  (ethambutol)
• Si sensibilité INH confirmée poursuite bithérapie
  INHrifampicine/butine
• Pendant 4 mois (durée totale 6 mois) forme
  pulmonaire ou monoganglionnaire
• Pendant 7 mois (durée totale 9 mois)
  immunodépression profonde, interruptions de
  traitement
• Pendant 10 mois (durée totale 12 mois) formes
  disséminées, pluriganglionnaires ou neuroméningées

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Traitement de la tuberculose dans le SIDA

• Attention
• Syndrome dimmunorestauration
• Interactions médicamenteuses entre inhibiteurs de
  protéase et rifampicine

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Syphilis et VIH

• Recrudescence des cas de syphilis en Europe
• Neurosyphilis plus fréquente
• Faire une PL à tous les patients
• Si pléiocytose ou
• Si RPR?32 (idem VDRL), considérer demblée comme
  une neurosyphilis (pas besoin de PL)

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Digressions sur la syphilis

• Tests  non spécifiques 
• VDRL et RPR (anticorps dirigés contre les
  cardiolipines)
• Très sensibles
• Faible affinité disparaissent  vite  après
  traitement (2-5 ans)
• Tests spécifiques
• TPHA restent positifs à vie

50
Stades de la syphilis

• Primaire chancre
• Secondaire roséole (phase floride)
• Atteinte multiorganique (dont CNS
  neurosyphilis)
• Tertiaire
• Lésions lentement progressive et inflammatoire

51
Neurosyphilis

• Diagnostic de syphilis
• Anomalies de lexamen neurologique ou
• Anomalies à la PL
• Pléiocytose
• Sérologie VDRL ou TPHA sur le LCR

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Syphilis traitement

• Primaire ou secondaire sans neurosyphilis
• Pénicilline G 2.4 millions IM (une fois)
• Plus dun an ou durée inconnue
• Pénicilline G 2.4 millions IM trois fois à une
  semaine dintervalle
• Neurosyphilis
• Pénicilline G IV 12-24 millions IV/j pendant 14
  jours ou C3

53
Co-infections HIV et HCV et/ou HBV

• Toxicomanes (mais aussi nosocomiales en Afrique)
• Evolution péjorative
• Guidelines spécifiques

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Pneumocystis carinii

• Pneumonie interstitielle
• Parfois pneumothorax
• Décours subaigu toux, dyspnée, peu de fièvre
• Diagnostic
• Accroissement des LDH non hépatiques
• Lavage alvéolaire

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Pneumocystis carinii
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Pneumocystis carinii

• Prophylaxie tout patient lt 200 CD4/mm3
• TMP-SMX forte 1 c/j ou
• Dapsone 100 mg/j ou
• Aérosols pentamidine tous les mois
• Traitement
• TMP-SMX forte doses IV ou PO
• Corticoïdes si Pa02 lt60 mm Hg

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Toxoplasmose cérébrale

• CD4 lt 100/mm3
• Abcès cérébraux multiples
• pfs unique
• Diagnostic différentiel lymphome
• Diagnostic
• IgG anti-Toxo doivent être positives
• Scan/RMN
• Épreuve thérapeutique

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Toxoplasmose cérébrale
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Toxoplasmose cérébrale
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Toxoplasmose cérébrale

• Prophylaxie primaire
• TMP-SMX Forte 1c/j
• Traitement
• Sulfadiazinepyrimethamine ou clindamycine
• Prophylaxie secondaire (tant que CD4lt200)
• Sulfadiazinepyrimethamine

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Candidose oesophagienne

• Dysphagie, muguet
• Diagnostic fibroscopie
• Traitement fluconazole 400 mg/j

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Cytomégalovirus

• CD4 lt 50/mm
• Manifestations de réactivation (sujets IgG)
• Rétinite
• Troubles visuels, perte dacuité
• Diagnostic fond doeil
• Colite
• Douleur, fièvre
• Diagnostic coloscopie, biopsie
• PCR CMV (virémie)
• Traitement ganciclovir IV ou foscarnet

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Cytomégalovirus
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Cytomegalovirus
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Mycobactéries atypiques

• MAC Mycobacterium avium complex
• M. avium
• M. intracellulare
• M. scrofulaceum
• Ubiquistes (30 des échantillons deau sont
  positifs)
• CD4 lt 50/mm3
• Maladies disséminées pneumonies rares
• Foie, rate, ganglions, moelle osseuse, bactériémie

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Mycobactéries atypiques

• Diagnostic
• Hémocultures (milieux spéciaux)
• Culture de moelle
• Biopsie hépatique
• Traitement néomacrolideethambutolrifabutine

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Cryptococcose

• CD4 lt 50
• Méningites subaiguës ou chronique
• Diagnostic
• Antigène sérique
• PL
• Traitement amphothéricine B flucytosine
• Puis fluconazole IV (ou demblée dans formes
  moins sévères)

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Leucoencéphalopathie multifocale progressive

• Virus JC
• CD4 lt 50
• Troubles neurologiques focaux
• Altérations cognitives
• Diagnostic
• RMN
• PCR JC sur LCR
• Pas de traitement

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LMP
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Cryptosporidiose

• lt50/mm3
• Colite
• Diarrhée majeure
• Parfois, atteinte voies biliaires
• Diagnostic
• Culture de selles
• Biopsie jéjunale ou colique
• Pas de traitement

71
HIV et lymphomes

• Incidence constante malgré HAART
• 5-10 des patients infectés par le VIH
  développeront un lymphome
• Actuellement première cause de mortalité des
  patients infectés par le VIH
• 95 des cas lymphomes dérivés des lymphocytes B
• Immunoblastique
• Burkitt
• Lymphome cérébral primitif

72
Sarcome de Kaposi

• Même pour des CD4 modérément diminués
• Virus HHV-8 à transmission sexuelle
• Atteinte cutanée ou muqueuse (orale, digestive,
  bronchique, conjonctivale)
• Traitement
• IFN-a ou polychimiothérapie

73
Kaposi
74
HPV et carcinomes génitaux

• Dépistage HPV sur frottis indispensable
• Lesions HPV et CIN I
• Surveillance tous les 6 mois avec colposcopie
• CIN II et III
• Surveillance trimestrielle ou conisation demblée

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Manifestations neurologiques

• Essentiellement liée à la présence de macrophages
  et cellules microgliales infectées qui perturbent
  fortement la fonction neuronale

76
AIDS dementia complex
77
AIDS dementia complex
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Diagnostic de linfection par le VIH

• ELISA (2x)
• Westernblot (obligatoire)
• PCR (en cas dinfection récente)

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Evaluation biologique du patient infecté par le
VIH

• Lymphocytose CD4
•  Charge virale 

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Lymphocytose CD4

• Cytofluorimétrie de flux
• Intérêt respectif des valeurs absolues et des
  valeurs relatives
• Valeurs normales 700-1100/mm3
• Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne
  représentent quune faible fraction des
  lymphocytes totaux (variations fréquentes et non
  spécifiques de la lymphocytose sanguine)

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Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de
linfection par le VIH

• Evaluer lintensité de limmunodéficience
• Modérée lt400 CD4
• Sévère lt200 CD4
• Très sévère, menaçante à court terme lt50 CD4
• Poser lindication dun début de traitement
  antirétroviral traiter en dessous de 350/mm3

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Charge virale

•  le nombre de copies de RNA viral présentes dans
  le plasma 
• On présume que cette valeur est directement liée
  au niveau global de réplication du VIH dans le
  sang

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Intérêt de la charge virale

• Evaluer lefficacité thérapeutique
• Objectif thérapeutique charge virale inférieure
  au seuil de détection lt50 copies/ml

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Limitations de la mesure de la charge virale

• Compartiment analysé
• Remontées fugaces de charge virale associées à
  des phénomènes inflammatoires intercurrents
  ( blips )
• Technique semi-quantitative

85
(No Transcript)
86
HAART

• Highly active antiretroviral therapy

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Classes de médicaments

• NRTI
• NNRTI
• PI
• FI

88
Associations possibles

• 2 NRTI 1 NNRTI
• 2 NRTI 1 PI
• En cas déchecs, multithérapies incluant
  plusieurs PI et FI
• Intérêt pharmacocinétique du ritonavir (puissant
  inhibiteur du cyp3A4)

89
(No Transcript)
90
Considérations importantes pour le suivi dun
patient sous HAART

• OBSERVANCE thérapeutique
• Millepertuis et jus de pamplemousse
• Effets secondaires
• Hypersensibilité sous abacavir et sous NNRTI
• Syndrome métabolique et lipodystrophies
• Interactions médicamenteuses (les PI sont des
  inhibiteurs des cytochromes)

91
Hypersensibilité aux NNRTI
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(No Transcript)
93
Effets secondaires tardifs
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Toxicité mitochondriale
95
Lipodystrophie
96
Tableau métabolique complexe

• Lipoatrophie, lipohypertrophie ou les deux
• Résistance à linsuline, intolérance au glucose
  ou diabète type 2
• Hypertriglycéridémie
• Abaissement du HDL cholestérol

97
Différents réservoirs
98
Eradiquer le dernier compartiment
99
Deux types de latence et réservoirs
100
Résistances au traitement

• La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup
  derreurs de copie dès que la réplication
  persiste, il y a beaucoup de mutations qui
  peuvent conférer une résistance si des
  antirétroviraux sont pris concomitamment

101
Importance dévaluer les résistances avant
dentamer un traitement ou avant de changer de
traitement
102
Evaluation des résistances

• Deux types de tests
• Génotypiques
• Séquençage total
• Amplification partielle de codons associés à la
  résistance (INNO-LIPA)
• Phénotypiques
• Souches du patient
• Virus recombinants (avec gène bien particulier de
  la souche du patient pol)

103
Génotype

• Résistance au rétrovir (exemple)

104
Immunodéficiences acquises

• Infections
• HIV
• Autres infections virales EBV, CMV, rubéole,
  rougeole, influenza
• Autres infections (bactériennes, mycotiques,
  parasitaires)

105
Immunodéficiences acquises

• Etats néoplasiques
• Myélome, Waldenström
• Leucémies chroniques et aiguës
• Hodgkin
• Certaines tumeurs solides glioblastomes

106
Immunodéficiences acquises

• Iatrogènes
• cytostatiques
• immunosuppresseurs
• corticostéroïdes
• phénytoïne, pénicillamine
• greffe de moelle ( surtout si GVHD)

107
Immunodéficiences acquises

• Métaboliques
• Diabète
• Malnutrition
• Perte de protéines (syndrome néphrotique,
  entéropathie exsdudative)
• Splénectomie

108
Immunodéficiences acquises

• Maladies autoimmunitaires
• lupus érythémateux
• polyarthrite rhumatoïde
• hépatite chronique active