LA FONCTION SOMATOTROPE

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LA FONCTION SOMATOTROPE

• C Viguié
• Dr Vétérinaire Directrice de recherches INRA
• UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie
  Expérimentales

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Historique

• 1920 Caractérisation de la somatotropine ou
  hormone de croissance (GH) mise en évidence
  effet croissance rat des extraits hypopysaires
  bovins
• 1945 Isolement de GH à partir hypophyses bovins.
  Mise en évidence spécificité action GH
• IGF-1 médiateur effets de la GH
• GH et traitement de déficit de stature maladies
  à prions

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Laxe somatotrope
HYpothalamus
GHRH SRIH Ghréline
-
Antéhypophyse
GH
Foie/ Tissus IGF-1
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1- Lhormone de croissance Growth hormone  GH
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1.1 la GH structure

• GH protéine produite par cellules
  somato-mammotropes de lanté-hypophyse (30-45
  cellules hypophysaires)
• Plusieurs formes de GH
• Homme forme majoritaire 22Dda, variant 20kDa
  (10)
• Vache 4 variants
• GH libre 50
• GH liée à des GHBP ( GH binding proteins ) 50
  (pygmées défaut de GHBP)
• GH libre monomères, dimères, oligomères
• Variabilité interspécifique importante
• Dosages immunologiques /espèce
• Spécificité daction

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1.2 la GH sécrétion pulsatile
basale
Jeûne
contrôle
Sécrétion pulsatile 1 épisode sécrétoire/ 3 à 4
heures Facteurs de régulation de la
pulsatilité stéroïdes sexuels (sexe état
physiologique) âge (décroit) Rythme veille /
sommeil prise alimentaire, réponse fonction
espèces obésité (déficience en GH)
acromégalique
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1.3 GH Transport

• Protéine de transport spécifique forte affinité
  la GH-BP
• Origine hépatique
• Forme circulante du domaine extracellulaire du
  récepteur membranaire de la GH
• Régulation physiologique
• pendant la croissance, maximum à l'âge adulte
• Deuxième moitié de vie
• Gestation

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1.4 Mode daction le GH-R et voies de
signalisation

• Récepteur membranaire GHR
• Gène commun avec GHBP
• Récepteur activé homodimère
• Plusieurs voies de signalisation Différents
  effets biologiques
• Tyrosine kinase effets trophiques
• Phosphoinositides réponse métabolique

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2- Insulin-like growth factor IGF1
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2.1 IGF1 Structure et production

• Protéines facteur de croissance
• Famille IGFs analogie structurale
• Analogie structurale avec insuline réactions
  croisées à forte concentrations
• Production ubiquitaire
• Production hépatique IGF1 circulante
• Synthèse sous contrôle de la GH

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Facteurs Variations Sécrétion IGF-I

• Age
• Vitesse croissance

Taux plasmatiques moyens IGF-I (ng/mL)
Race
Cocker
36
87
Beagle
280
Berger allemand
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2.3 IGF1 transport, les IGF-BP
Modulateurs de laction des IGF (disponibilité
de la forme libre bioactive et des réserves
circulantes et tissulaires )

• 6 IGF-BP
• Majoritaire IGF-BP3 (transporte 70 à 95)
• La synthèse-sécrétion de IGF-BP3 dépend de GH
• IGF-BP3 reflet de GH
• IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline.
• Régulation physiologique
• Pic en fin de puberté
• Diminution avec lâge,
• Corrélation IGF-BP(3) avec de GH au cours
  du vieillissement
• Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I

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2.2 IGF1 récepteur et mode daction

• 3 types de récepteurs pouvant lier IGF1, insuline
  et IGF2
• Affinités / ligands D de spécificité
• Transmembranaire tétramérique

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3- Effets biologiques de la fonction somatotrope
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3.1 GH effets biologiques dualité mécanisme
daction de la GH
GH
Effets indirects GHRgt régulation synthèse et
libération IGF1
Effets directs GHR
Prolifération cellulaire
Métabolisme glucidique et lipidique
Prolifération et différentiation cellulaire
Métabolisme protéique
Aigu Effets insulino-mimétiques
Chronique Effets anti-insulinique
Croissance tissulaire
Régulation des réserves énergétiques
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3.2 GH et Métabolisme énergétique

• Hyperglycémiant
• GH orchestre répartition glucose
• Mobilisation réserves lipidiques
• Augmentation disponibilité glucose pour synthèse
  protéines musculaires, synthèse lait

Utilisation en élevage (USA) amélioration de la
qualité des carcasses (anabolisant) et
stimulation de la production laitière
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3.2 GH et métabolisme énergétique

• AU BILAN
• GH stimule la lipolyse adipocytaire
• Favorise lutilisation du glucose
• permet la libération locale dIGF.

Les IGF ont des effets - lipogéniques et
antilipolytiques.- Glycogéniques.
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Effets métaboliques de GH
Synthèse protéines Gluconéogenèse synthèse
corps cétoniques
Foie
Muscle
- Glycogénogenèse
Tissu adipeux
Lipolyse
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3.3 Effets somatogéniques

• Médiation par laction des IGF-I
• Liaison IGF-I aux IGF-binding proteines
  plasmatiques (6 IGF-BP) 95
• Syndrome de Laron mutation du gène du récepteur
  GH affectant la dimérisation (diminution IGF-I,
  nanisme)

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Effets somatogéniques

• Augmentation de la prolifération des chondrocytes
  du cartilage de conjugaison croissance en
  longueur des membres
• Stimulation production d IGF-I par chondrocytes
• Stimulation de la croissance des organes
  production d IGF-I par cellules musculaires,
  rénales responsable action locale stimulatrice de
  la croissance

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4-Régulation neuroendocrinienne de la fonction
somatotrope
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Laxe somatotrope
HYpothalamus
GHRH SRIH Ghréline
-
Antéhypophyse
GH
Foie/ Tissus IGF-1
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4.1 Neuropepetides hypothalamiques

• Les facteurs hypothalamiques
• GHRH Growth hormone-Releasing Hormone ou
  somatolibérine 44 aa
• Neurones à GHRH noyau arqué et noyau
  ventromédian hypothalamus
• SRIH GH Release Inhibiting Hormone ou
  somatostatine
• Neurones à GHRIH noyau paraventriculaire et
  amygdale
• Aussi produite par le tube digestif
• Ghréline
• 28 AA ligand endogène des GHRPr
• Secrétion périphérique (muqueuse gastrique) et
  centrale

Le determinisme de la pulsatilité de GH
Sang porte
GHRH
SRIH
Hypophyse sang périphérique
GH
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4.1 Neuropepetides hypothalamiques

• GHRH
• Action via GHRH-R, récepteur membranaire couplé
  protéine G
• Stimule néosynthèse GH
• Stimule prolifération cellules somatotropes
  (nanisme associé mutation du gène du récepteur du
  GHRH)
• SRIH
• Hypothalamus
• Cellules endocrines pancréas
• Inhibe sécrétion GH basale et stimulée par GHRH
• Récepteur famille complexe 5 sous types
  régulation différentielle
• Ghréline
• Récepteur membranaire GHRPr (GH-releasing
  peptides receptors)

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4.2 Rétrocontrole par lIGF1
Rétrocontrôle par les IGF-I  Insulin-like Growth
Factor I  ou somatomédine C

• Nombreuses IGF-BP tissu spécifique régulation
• Production par foie stimulée par GH
• Effet inhibiteur sécrétion GH au niveau
  hypophysaire et hypothalamique (rétrocontrôle)

Hypothalamus
(-)
GHRH
()
Hypophyse
GHRIH (-)
(-)
GH ()
IGF-1

Foie
IGF-I IGF-II
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4.3 Neurotransmetteurs

• Noradrénaline
• Contrôle stimulateur des récepteurs
  a2-adrénergiques
• Contrôle inhibiteur des récepteurs a1 et
  b-adrénergiques
• Acétylcholine effet stimulateur
• Sérotonine effet controversé (inhibiteur chez
  homme, ovins)

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4.4 Interactions hormonales

• Hormones stéroïdes stimulation GH (poussée
  croissance puberté), PRG chez la chienne
  acromégalie
• Ghréline périphérique
• Muqueuse stomacale
• Action via GHRP-R
• Stimule sécrétion GH
• Hormones thyroïdiennes stimulation GH
• Glucocorticoïdes inhibition GH

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4.5 Régulation métabolique

• Sécrétion GH stimulée
• ? glucose plasmatique
• ?acides gras libres
• ? acides aminés
• Sécrétion GH inhibée
• ? glucose plasmatique
• ? acides gras libres
• ? acides aminés

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4.6 Bases physiologiques et exploration de la
fonction somatotrope
Test suppression glucose
Hypersécrétion GH
GH
-
Glucose
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4.6 Bases physiologiques et exploration de la
fonction somatotrope
Hyposécrétion GH
GH

Tests stimulation GHRH, xylazine (agoniste
R?2-adrénergiques)
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5 Physiopathologies et/ou exemple de mécanismes
adaptatifs
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5.1 Physiopathologies de laxe
Gigantisme, acromégalie
Nanisme
GH
GH
IFG-I
IGF-I
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Physiopathologies

• Gigantisme
• Acromégalie
• Prolifération cartilages articulation
  disproportion membres
• Prolifération tissus soutien nez, oreilles
• Augmentation taille cœur, hypertension
• Risques liés au dopage
• Causes surproduction GH
• Absence inhibition via somatostatine
• Absence rétrocontrôle négatif
• Tumeurs hypophysaires
• Chienne polydysendocrinies liées à des
  traitements avec de stéroïdes (glucocorticoïdes
  et/ou progestérone)
• Chat adénomes hypophysaires secrétant rarissime.

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Pathologies de la fonction somatotrope

• Dermatose sensible à la GH
• Jeunes mâles 2-5 ans
• GH basse
• Diagnostic différentiel hypothyroïdie

• Acromégalie (tumeur hypophysaire secrétante)

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5.2 fonction somatotrope et insuffisance rénale
chronique
Insuffisance rénale chronique chez le jeune
retard de croissance à composante somatotrope

• Principales anomalies
• Moindre densité des récepteurs à la GH au niveau
  des organes cibles
• Diminution des taux dIGF-1 libre (accumulation
  dIGFBPs)

GH clairance - IGF1 libre Résistance à GH
(commun à beaucoup de pathologies chroniques
associées à une malnutrition) Insuffisance du
rétrocontrôle hypophysaire en réponse aux taux
bas dIGF1 libre
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5.3 fonction somatotrope et vieillissement
37
5.4 fonction somatotrope et obésité
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5.5 GH Et Lactation

• Administration GH

Production lait

• Homme, animaux laboratoire, truie, vache,
  brebis, chèvre

• 1994 Utilisation commerciale USA (vaches
  laitières)

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GH Et Lactation

• Augmentation production de lordre de 10-15 (4-6
  kg/j, derniers 80 cycle lactation)
• Gain de production fonction du niveau initial
  production
• Conséquences économiques, bien-être animal
  diminution parturitions, incidence réduite
  maladies métaboliques post-partum

40

• GH et dopage??????
• GH liqueur de Jouvence
• GH et amaigrissement