QUINOLONAS

1
QUINOLONAS
Universidad de Costa Rica Facultad de
Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología
y Farmacodependencia
Farmacología III

• Dr. Alejandro Mora Mora

2
Cita histórica

• Finales de los 60
• Ya es hora de cerrar el capítulo de las
  enfermedades infecciosas y declarar la victora
  sobre la pestilencia
• General William H. Stewart

3
Desarrollo de antibacterianos
4
Desarrollo de antibacterianos
5
Acciones globales
6
Desarrollo
Acído nalidíxico
Ciprofloxacina
Norfloxacina
Ofloxacina
7
Desarrollo
8 metoxi - fluoroquinolonas
Moxifloxacino
8
FQ disponibles
9
Quinolonas en estudio
Disponible
Abortado
10
Quinolonas en estudio

• Sitafloxacina sin nueva investigación.
• Clinafloxacina realizó estudios fase III pero
  nunca ha sido sometida a aprobación

11
DNA Girasa
12
Topoisomerasa IV
13
Mecanismo de acción

• Evitan la duplicación, transcripción y reparación
  del DNA bacteriano, por inhibición de la
  topoisomerasa II (DNA Girasa) y la topoisomerasa
  IV
• Efecto bactericida
• Mecanismo dual

14
Mecanismo de acción
15
DNA Girasas
16
Espectro de actividad FQ
Only moxifloxacin and trovafloxacin produce
nefable anaerobic activity
17
Propiedades farmacocinéticas
18
Farmacocinética

• Alto volumen de distribución
• Mayor concentración que en plasma
• Riñón orina
• Pulmón
• Tejido prostático
• Bilis
• Macrófagos
• Neutrófilos

19
Farmacocinética

• La mitad de la concentración plasmática
• LCR
• Hueso
• Útero
• Músculo
• Fluido prostático

20
Volumen de distribución
Aminoglucósidos 0.18 L/kg ?-lactámicos
0.25 L/kg Macrólidos 1-2
L/kg Fluoroquinolonas 2-3 L/kg
21
Eliminación

• Renal
• Norfloxacina
• Ciprofloxacina
• Ofloxacina
• Lomefloxacina
• Levofloxacina
• Ajuste de dosis en IR

22
Eliminación

• Extra renal hepática
• Trovafloxacino
• Sparfloxacino
• Grepafloxacino
• Ajuste de dosis en IH
• Moxifloxacino no requiere ajuste en ningún caso

23
Efectos sobre el SNC

• Disminución del umbral convulsivo
• Inhibición del Rx GABA y el Rx NMDA
• Potenciado por el uso concomitante de AINES?
• Más frecuente en mujeres
• Hiperactividad central, insomnio,
  despersonalización.

24
Cardiotoxicidad

• Arritmia de puntas torcidas Torsade des Pointes
• Asociado a
• Cisapride
• Terfenadina
• Quinidina
• Macrólidos
• Inhibidores de PDE-5

25
Cardiotoxicidad

• Asociado a radical en posición 5
• Común con sparfloxacina y grepafloxacina
• Menos frecuente con levofloxacina

26
Cardiotoxicidad

• Bloqueo de canales de K dependientes de voltaje,
  mayoritariamente el componente rápido de la
  corriente
• Provoca un aumento del intervalo QT

27
Efecto sobre intervalo QT

• Moxifloxacino aumento de 8 ms en intervalo QT
  corregido
• Incidencia riesgo-potencial 0,2 0,5
• Clínicamente insignificante

28
What Does a 5 to 10 msec QTc Increase Mean?

• FDA concept paper notes importance of magnitude
  of mean maximal QT/QTc effect
• lt 5 msec no TdP
• 5 - 10 msec no clear risk
• 10 - 20 msec some concern
• gt 20 msec substantially increased likelihood
  of being proarrhythmic
• QT is a surrogate. There is good evidence
  (dofetilide, sotalol, terfenadine) that the size
  of the effect relates to risk of TdP, but there
  could be other properties that mitigate or
  enhance risk.

- Robert Temple, January 2003, Shady Grove
Meeting
29
Recomendaciones

• Precaución en aquellos paciente que
• Tengan aumento del intervalo QT congénito
• Sufran bradicardia mujeres
• Presenten hipokalemia o hipomagnesemia
• En tx con antiarrítmicos principalmente Clase IA
  o Clase III
• En tx con otros fármacos que aumenten el
  intervalo QT

30
Fototoxicidad
Ventaja para las 8-metoxi-fluoroquinolonas
Producción de especies tóxicas de oxígeno al
contacto con rayos UV. Formación de un grupo
halogenado
31
Fototoxicidad
Sustituyente en el carbono 8
32
Condrotoxicidad
EN EL 2008 LA FDA EXIGIO UN BLACK BOX WARNING
PARA TODAS LAS QUINOLONAS QUE INDICAN AL PACIENTE
EL RIESGO DE RUPTURA DE TENDONES

• Efecto quelante de magnesio
• Contraindicadas en menores de 18 años y
  embarazadas
• Ciprofloxacina aprovada por la FDA para paciente
  pediátrico con fibrosis quística, infecciones de
  vías urinarias recurrentes (gt3) y otitis por P.
  aeruginosa
• Profilaxis de antrax

33
Hepatotoxicidad

• Trovafloxacina retirada del mercado por causar
  hepatitis fulminante
• Se puede presentar elevación de las transaminasas
  con otras quinolonas

Moxifloxacino modificó su información para
prescribir a inicios del 2008 incluyendo por
primera vez casos de hepatotoxicidad
34
Hipoglicemias

• Relacionado a gatifloxacino y actualmente a
  levofloxacino
• Retiro por parte de la FDA
• Pacientes no responden a tratamiento con suero
  glucosado

35
En piel y tejidos blandos

• Reacciones ampulosas severas.
• Síndrome de Stevens Johnsson.
• Entes rectores de salud están exigiendo nuevos
  estudios de seguridad.

36
Nueva aprobación en Europa

• Moxifloxacino IV fue recientemente aprobado en
  toda Europa en la indicación de NAC (mutuo
  reconocimiento)

37
Precauciones

• Uso en ancianos y en pacientes tratados con
  esteroides.
• debido a la posibilidad de tendinitis.
• Pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato
  deshidrogenasa.
• Propensión a desarrollar reacciones hemolíticas
  al ser tratados con quinolonas.
• Pacientes con síndromes convulsivos.
• Posibilidad de colitis pseudomembranosa.
• Presencia de síndromes de aumento del intervalo
  QT o administración concomitante de fármacos que
  aumenten el intervalo QT o antiarrítmicos clase
  Ia y III.

38
Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a quinolonas.
• Embarazo y lactancia.
• Niños y adolescentes.
• Pacientes con antecedentes de patologías
  tendinosas.
• Pacientes con función hepática alterada o en
  hemodiálisis.
• debido a la carencia de estudios clínicos.

39
Indicaciones
Infecciones de VU simples o complicadas

• Prostatitis (4 sem)
• Cistitis
• Simple 3 días
• Complicada 7-14 días
• Pielonefritis
• 7-14 días

• Agentes causales
• Escherichia coli
• Staphylococcus saprophyticus
• Klebsiella sp.
• Proteus sp.

40
Indicaciones
Patologías Respiratorias

• EABC
• NAC
• Neumonía nosocomial
• Sinusitis
• OMA

• Agentes causales
• H. influenzae
• M. catarrhalis
• St. pneumonie

41
Indicaciones

• Agentes causales
• Salmonella
• Shigella
• E. coli
• Campylobacter
• V. cholerae

• Infecciones del TGI
• Diarrea
• Diarrea del viajero
• Fiebre tifoidea
• Cólera CIP 1g

42
Indicaciones

• Infecciones osteoarticulares
• Osteomielitis crónica por Gram (-)
• Mínimo un mes de tratamiento
• Infecciones ginecológicas
• Anexistis
• Endometritis
• Salpingitis
• EPI

43
Indicaciones

• Infecciones de piel y tejidos blandos
• Infecciones no complicadas
• Infecciones complicadas
• Infecciones intra abdominales
• Moxifloxacino como monoterapia

44
(No Transcript)
45
Yes
46
Sanford Guide 2009

• Presenta mayor cantidad de usos off label para
  fluoroquinolonas que en ediciones anteriores

47
Selección apropiada de antibióticos
48
Clasificación de antibióticos

• Concentración dependientes
• su efecto depende principalmente de la
  concentración máxima alcanzada por el fármaco
• descrito por la relación Cmax/CIM
• Tiempo dependientes
• su eficacia depende principalmente del tiempo de
  exposición de la bacteria ante el fármaco
• descrito por el del día en que C es superior al
  CIM

Schentag J, Gilliland K, Paladino J, What have we
learned from pharmacokinetic and pharmacodynamic
theories, Pharm Theor, CID 200132 (Suppl I),
S39-S46
49
Indicadores de susceptibilidad bacteriana

• Concentración inhibitoria mínima 90 CIM90
• Relación Cmax / CIM90
• Tiempo sobre CIM90
• Area bajo la curva inhibitoria ABCI
• ABCI ABC / CIM90

50
Valores recomendados

• Cmax / CIM90 8 SIT
• ABCI 125 SIT (serum inhibitory titer)
• El motivo
• valores inferiores han sido asociados a
  desarrollo de resistencia

51
Valores Recomendados
Valor Cmax / CIM90
lt 3 Selección de resistencia durante la terapia
8 a 10 Eficacia microbiológica
gt 25 Máxima tasa de muerte bacteriológica
52
Area bajo la curva inhibitoria

• Es la nueva medida farmacológica que integra
  ambos tipos de principios
• Es aplicable a todos las familias de antibióticos
  y nos permite comparar directamente entre ellos y
  saber cuál es el mejor en cada situación!

53
Area bajo la curva inhibitoria

• Es la parte del área bajo la curva
  tiempo-concentración en que la concentración del
  medicamento es superior a la concentración
  inhibitoria mínima de un antibiótico específico
  frente a una bacteria

54
Area bajo la curva inhibitoria
55
Qué valores afectan el ABCI?

• Valor de CIM90
• Vida media de antibiótico
• Dosis del antibiótico
• Si se incrementa la dosis aumenta el ABCI

56
Indices PK / PD

• Frente a S. pneumoniae

57
Actividad comparativa de fluoroquinolonas contra
S. pneumoniae
58
CONCENTRACIÓN PREVENTIVA DE MUTANTES
59
Concentración Preventiva de Mutantes

• MPC
• es la MIC del mutante de primer paso menos
  susceptible de una población bacteriana
  heterogénea
• es la concentración de antibiótico más baja que
  previene (o bloquea) la aparición de mutantes
  resistentes

60
Ventana de Selección de Mutantes

• Es un rango de concentraciones de antibiótico
  comprendido entre los siguientes límites
• límite inferior la concentración mínima que
  bloquea el crecimiento de cepas sensibles (CIM)
• límite superior la CIM del mutante de primer
  paso menos susceptible (la MPC)

61
Ventana de Selección de Mutantes
62
Ejemplo práctico
63
MUCHAS GRACIAS!

• Profesionales en farmacia los expertos en
  medicamentos