Cortic 00A'1

1
CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux
domestiques
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

• P.L. Toutain
• UMR181 Physiopatologie et Toxicologie
  Expérimentales

Update janvier 2009
2
Anti-inflammatoires
STEROIDIENS
AINS
3
Pour avoir une revue exhaustive et par principe
actif sur les glucocorticoïdes utilisés en
thérapeutique vétérinaire (à la bibliothèque)
4
LES CORTICOIDES - Historique

• - Seconde guerre mondiale (Sarett)
• Hench et Kendall 1948
• Polyarthrite Chronique Evolutive

5
Les corticoïdes - Historique

• Acétonémie de la vache laitière (1950)
• Première utilisation expérimentale de corticoïde
  en MV
• - Début de la corticothérapie vétérinaire (1953)
• - Corticoïdes et parturition (1969)

6
HORMONESsurrénaliennes
7
Le cortex surrénalien
8
Le cortex surrénalien

• Composé de 3 zones
• Zone externe (zona glomerulosa)
• production de laldostérone minéralocorticoïde
• zone moyenne (zona fasciculata)
• production de cortisol (glucocorticoïdes)
• Zone interne (zona reticularis)
• production de corticostérone des androgènes

9
(No Transcript)
10
Principales fonctions des stéroïdes surrénaliens

• Glucocorticoïdes
• Ensemble de fonctions métaboliques pour
  contrôler le métabolisme des glucides, lipides et
  protéines
• stimulation de la néoglucogenèse, action
  anti-insuline, mobilisation des AG, action
  anti-stress, anti-inflammatoire

• Minéralocorticoïdes
• augmentation de la récupération du sodium et de
  leau
• élimination du potassium

11
Cortisol ou Hydrocortisonerelation structure -
activité
CH OH
2
21
20
C O
- Cétone en C - ? en C4 - C5
C (prodrogue) - OH C C
hydrolyse des esters
18
3
...... OH
12
CH
3
HO
11
17
16
13
D
19
C
1
CH
11
9
3
17
15
14
2
10
8
21
A
B
O
7
5
3
4
6
12
Les corticoïdes - Filiation -
13
C
1- 2
CORTISONE
PREDNISONE
²
C
6
CH
3
C
C
11
11
O?OH
O?OH
METHYLPREDNISONE
C
11
O?OH
C
C
CH - PARAMETHASONE
16
3
6
METHYLPREDNISOLONE
C
6
CH
3
OH - TRIAMCINOLONE
C
C
C
1- 2
PREDNISOLONE
CORTISOL
16
F
9
- DEXAMETHASONE - BETAMETHASONE
²
FLUORO- PREDNISOLONE
CH
3
OH - FLUOCINOLONE
C
6
C
16
C
PROPRIETES
9
CH - FLUMETHASONE
3
ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES
MINERALOCORTICOIDES
ABORTIVES
14
Puissance relative des corticoïdes par rapport au
cortisol
Durées approximatives des effets des formes
alcool pour une forme alcool donnée, la durée
daction dépendra des esters (hydrosoluble ou non
hydrosoluble), des formulations (suspension ou
solution) et des modalités dadministration
(orale ou parentérale)
15
Les principaux corticoïdes utilisés en MV

• Prednisolone
• Méthylprednisolone
• Dexaméthasone
• Triamcinolone acétonide
• Fluméthasone
• Isoflupredone

16
Corticoïdes Formulations galéniques
17
CorticoïdesFormulations galéniques
1 - Forme alcool Insoluble dans l'eau
Soluble dans le propylène glycol
(histaminolibérateur) Par voie I.V. -
Choc, Bradycardie -
Augmentation de la P.A. pulmonaire
- Hypotension - Dyspnée
- Hémolyse / Hémoglobinurie
- Durée 60 - 90 sec Par voie IM
Douleur locale
18
CorticoïdesFormulations galéniques
2 - Formes estérifiées Objectif Modifier
la solubilité ( , ) -
Solubilité Voie IV -
Solubilité Formes retard (IM, SC,
IA ...)
Voie orale
19
CorticoidesFormulations galéniques
2 - Formes estérifiées Estérification en
C21 et/ou C17 des OH Par des monoacides
formes insolubles -
acétate ( 21-acétate) -
diméthylbutyrate (21) -
phénylpropionate -
dipropionate ( C17 , C21) -
valérate, pyvalate -
benzoate ( C17 )
20
CORTICOIDESFormulations galéniques
3 - Formes estérifiées Estérification en
C21 par des polyacides (pour fabriquer
un sel) ou des acides- alcools qui
conservent plusieurs fonctions - OH
libres Phosphate
Succinate
(lyophilisation) Isonicotinate
Sulfobenzoate
trihydro-undecanoate
O
C - O - P - OH
21
OH
21
CorticoïdesFormulations galéniques
4 - Formes estérifiées Nécessité d'une
hydrolyse Fausses prodrogues DXM -
Sulfate Hydrolyse sanguine
les carboxyestérases non specifiques
n'hydrolysent que les esters
avec un groupe cationique
Hydrolyse hépatique
ester avec une charge anionique
(carboxylate, sulfonate)
22
CorticoïdesFormulations galéniques

• 5 - Préparations à usage local
• Conçues pour ne pas être résorbées (peau)
  
• - acétonide de
  triamcinolone
• - pivalate de fluméthasone
  
• Conçues pour une activité locale
  importante
• et une clairance systémique élevée
• (pneumologie)
• Fluticasone
• Budesonide

23
Corticoïdes notion de prodrogue
- Forme alcool - Esters Hydrosolubles
Non hydrosolubles
24
Formulations de corticoïdes
Méthylprednisolone (medrol)
CH OH
2
C O
CH
...... OH
3
HO
CH
3
Méthylprednisolone acetate (Dépomedrol)
Méthylprednisolone sodium succinate (Solumedrol)
O
C22H30O5 374,5
CH3
25
Methylprednisolone (MP) (o, ) and
methylprednisolone succinate (MPS) disposition
after an IV administration of MPS (o) or MP (o)
(4 mg/kg)
plasma concentration (ng /ml)
105
104
MP, IV
103
MP
102
MPS
10
0
60
120
240
360
480 minutes
Toutain, J. Pharm. Sci.
26
Disposition de la méthylprednisolone

• Méthylprednisolone succinate (MPS) vs.
  méthylprednisolone acetate (MPA)

Plasma Concentration (ng / ml)
Plasma Concentration (ng / ml)
105
30
MPA
20
MPS
104
10
MP
103
5
102
0
10
0
40
80
120
160
200
240
280
0
60
120
240
360
480 min
hours
Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251
27
Pharmacocinétique de la prednisolone forme
alcool vs acétate
1000
Concentration (ng / ml)
800
600
Alcool
concentrations ng/mL)
400
200
Acétate
0
1
2
3
4
5
temps en jours
28
Activité estérasique des microsomes hépatiques
Activité estérasique (µmoles / mn / g foie)
Hemisuccinate
MP - Suc
4
20
HC - Suc
MP - Suc
15
3
MP - Suc
MP - Suc
10
2
5
1
0
0
Porc
Rat
Cobaye
Lapin
Souris
Vache
Hamster
29
Corticoïdes Voies d'administration
30
Corticothérapie les voies d'administration
IV IM PO
Intra-articulaire
Intramammaire Sous-conjonctivale
Epidurale
Voies générales
Voies locales
31
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
1 -Administration Voie I.V.
Formes solubles Traitement du
choc - Test de frénation Voie
orale. Corticothérapie prolongée
Bonne absorption chez les
monogastriques Ruminants
destruction dans le rumen
32
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
1 -Administration Voie I.M.
La plus utilisée en MV
Douleur - Réaction locale
Biodisponibilité très variable (vitesse,
résorbé) selon la formulation
Hydrosoluble
Non hydrosoluble
33
Disposition de la méthylprednisolone

• Méthylprednisolone succinate (MPS) vs.
  méthylprednisolone acetate (MPA)

Plasma Concentration (ng / ml)
Plasma Concentration (ng / ml)
105
30
MPA
20
MPS
104
10
MP
103
5
102
0
10
0
40
80
120
160
200
240
280
0
60
120
240
360
480 min
hours
Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251
34
Pharmacocinétique de la déxaméthasone (DXM) chez
la vache
DXM (alcohol) vs DXM isonicotinate (Voren) voie
IM, 100 µg/kg
100
50
DXM alcool
10
DXM isonicotinate
concentration (ng / ml)
5
1
0
1
2
4
8
12
24 h
Toutain et al., J.Vet.Pharmacol. Ther., 1982, 5,
33
35
Disposition de la prednisoloneforme soluble
rapide vs forme insoluble lente (0.6 mg/kg)
Prednisolone sodium succinate
Prednisolone acetate
104
20
15
103
10
IM
IM
6
Concentration (ng / ml)
102
IV
10
2
2
4
10
0
6
8
144
0
24
48
72
96
Heures
Toutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46719-725
36
Disposition de la prednisolone après une
administration par voie IM de prednisolone
acétate (0.6 mg / kg)
100
Concentration plasmatique (ng / ml)
50
10
5
1
0
1
2
3
4
5
6 (Days)
Toutain et al., Am.J.Vet.Res., 1984, 45, 1750
37
Disposition de la DXM après une administration
par voie IV de DXM alcool ou isonicotinate (50
µg / kg)
Concentration plasmatique (ng / ml)
300
100
50
Alcool
10
Isonicotinate
5
1
1
2
3 (Heures)
0
Toutain et al., J.Vet.Pharmacol. Ther., 1982, 5,
330
38
Disposition de la prednisone et de la
prednisolone par voie orale

• Prednisolone bonne biodisponibilité
• Prednisone biodisponibilité 0

39
CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
1 - Administration
Voies locales
Corticoïdes spéciaux Dermatologie

Pneumologie
Ophtalmologie
Corticoïdes généraux Intra-articulaire

Epidurale
Sous - conjonctivale
Intramammaire
40
CORTICOIDESFormulations Pulmonaires
Efficacité liée à la rémanence locale Fonction
de la lipophilie et de la conjugaison
intracellulaire sur des acides
gras Fluticasone Béclométhasone
Budesonide
41
Fluticasone (pas dAMM vétérinaire)

• Corticoïdes fluoré
• 20 fois laffinité de la DXM pour le récepteur du
  cortisol
• Utilisé en inhalation pour traiter lasthme félin
  (220µg, 2 fois par jour) et les syndromes
  dobstruction récurrente des voies aériennes du
  cheval (2200 µg, 2 fois par jour)
• Nécessite d inhalateurs spécialisés

42
CORTICOIDESPropriétés pharmacocinétiques
Raisons de l administration locale
Contrôle des concentrations locales
Réduction de la dose
Éviter les effets systémiques Coût
réduit
43
CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale
- Principes - Voies d'accès
Transsclérale Par le trou de jonction -
Formation d'un granulome
44
Réponse au test à l'ACTHaprès 2 administrations
sous-conjonctivales d acétate de
méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol)
CORTISOL plasmatique (ng / ml)
Baseline Cortisol
40
ACTH-stimulated cortisol
MPA
MPA
30
20
10
- 8
0
9
20
31
42
53 (Jours)
Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306
45
CORTICOTHÉRAPIEVoie épidurale
- Justification ataxie, parésie, paralysie
par atteinte médullaire - Copiage de la MH où on
réalise des sous- arachnoïdiennes pour
obtenir des grandes concentrations locales
dans le LCR - Chien Impossible de faire une
sous- arachnoïdienne car la moelle épinière
s'arrête en L6 c.à d. avant l'espace lombosacré
46
CORTICOTHÉRAPIEVoie épidurale

• Pas d'études cliniques comparatives épidurale vs
  IM
• Données PK pas de différence entre épidurale et
  IM
• Pas d'estérase dans le LCR

47
CORTICOTHERAPIEVoie intramammaire
- Objectifs Réduire l'inflammation
locale - Impossibilité de réaliser une bonne
corticothérapie En lactation
élimination rapide du corticoïde
avec le lait
par résorption systémique rapide En
dehors de la lactation
résorption systémique
risque d'avortement
48
CORTICOTHERAPIEVoie intra-articulaire
Arguments pour sélectionner cette voie - Contrôle
de la concentration au niveau du liquide
synoviale (la biophase). - Éviter les effets
systémiques - Fréquence des mono-arthrites - Coût
réduit
49
Administration intra-articulaire
50
CORTICOTHERAPIE intra-articulaire
Justification
Fréquence des mono-arthrites Choix du principe
actif PA
vs pro- drogues Esters hydrolysables
51
Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone
acétate (MPA) en méthylprednisolone active
1000
Liquide synovial
500
MPA synovial fluid concentration (ng / ml)
100
Sang
20
180
0
30
60
120
Minutes
Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986,
236, 794
52
Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le
liquide synovial après une administration
Intra-articulaire de méthylprednisolone acétate
(MPA, Dépomédrol ) (200 mg in toto)
6
10
5
10
4
10
MP synovial fluid concentration (ng / ml)
3
10
2
10
30
20
40
60
80
100 (Days)
10
Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986,
236, 794
53
Cinétique de la méthylprednisolone acétate (MPA)
dans le liquide synovial après une administration
intra-articulaire de MPA (200mg in toto)
3
10
2
10
1
10
MPA synovial fluid concentration (µg / ml)
0
10
-1
10
5 (Days)
0
1
2
3
4
Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986,
236, 794
54
Administration des corticoïdes par voie
intra-articulaire

• Méthylprednisolone acétate
• Dépomédrol à 200mg in toto

Autefage et al
55
Dépôt de méthylprednisolone dans une articulation
de cheval
56
CORTICOTHERAPIE intra-articulaire
Disposition de la MPA dans une articulation
MPA
MP
MPA
MP
MP
MP
Immediately after administration
24h after administration
57
Effets frénateurs d'une administration
intra-articulaire de méthylprednisolone actate
(200 mg in toto)
On observe une chute immédiate de la cortisolémie
40
30
20
HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)
10
0
Contrôle
0.5
1
2
3
6
7
8
24 (Heures)
Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986,
236, 794
Th. 7
58
Effets frénateurs d'une administration
intra-articulaire de méthylprednisolone actate
(200 mg in toto) évalués par une série de tests à
lACTH
On observe une diminution régulière de la réponse
au test à l ACTH jusquà 4 semaines après
ladministration de MPA et un retour à un statut
surrénalien après un délai de 3 mois
60
40
HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)
20
0
12
Contrôle
0.14
1
2
4
6
8
10
Semaines
Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986,
236, 794
59
Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40
mg/mL )
L acétonide de triamcinolone (TA) nest pas une
prodrogue de la triamcinolone mais un principe
directement actif et la triamcinolone nest pas
un métabolite de la TA.

• susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers
  Squibb Reuil Malmaison France)

60
Triamcinolone acétonide

• L acétonide de triamcinolone (TA) est un
  puissant glucocorticoïde (EC500.200 pg/mL)
  utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le
  cheval pour le traitement des conditions
  articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en
  anglais).
• Lutilisation des corticoïdes par voie IA fait
  lobjet de débats
• La TA est préférée à lacétate de
  méthylprednisolone qui entraînerait une
  détérioration du cartilage articulaire alors que
  la TA aurait des propriétés chondroprotectrices

61
Triamcinolone par voie intra-articulaire chez le
cheval et contrôle antidopage

• Apres une injection IA de 12 mg in toto de
  triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40
  mg/mL suspension injectable , Bristol-Myers
  Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection
  dans les urines a été inférieur à la limite de
  détection de la méthode analytique (LOD30 pg/mL)
  après un délai de 7 jours (168 h)
• Ce délai a été retenu par la FEI

62
Transport et fixation plasmatique des corticoïdes
63
Transport et distribution des corticoides

• Transcortine cortisol, prednisolone
• Albumines tous les corticoïdes

64
Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques
- Transcortine spécifique
(progestérone, prednisolone) haute
affinité faible capacité - Albumine
non spécifique faible affinité
grande capacité
65
Transcortine
Cortisolémie
-1

200 ng.ml
-1

80 ng.ml
-1

10 ng.ml
66
CORTICOIDES de synthèseFixation aux protéines
plasmatiques
Prednisolone
- Transcortine et Albumine - Test de frénation
impossible avec la prednisolone - Non-
linéarité de la cinétique Albumine ex DXM
chez les bovins (70)
Autres corticoïdes
67
Evolution de la cortisolémie après une
administration de prednisolone succinate (0.6 mg
/ kg)
HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)
VOIE IV
100
On notera une chute immédiate de la cortisolémie
qui nest pas due à un effet frénateur mais à un
déplacement du cortisol à partir de la
transcortine et une redistribution
80
VOIE IM
60
40
20
0
1
2
4
6
0
0.06
0.13
0.5
1
2
4
8
12
24
0
0.5
24
48
72
96
HEURES
Toutain et al., Am.J.Vet.Res.
68
CORTICOIDES - Distribution
- Large Vss 1 à 3 l / kg - Pas
d'accumulation préférentielle - Pénétration
intracellulaire pour une action sur les
récepteurs nucléaires
69
Métabolisme des corticoïdes
70
CORTICOIDES - Métabolisme
Cortisol
- Réduction de la liaison ? (4 - 5) -
Hydroxylation du groupe cétone en C -
Conjugaison ( sulfo-, glucurono-)
3
71
CORTICOIDES - Métabolisme
Corticoïdes de synthèse
- Protection du noyau A (? 1-2 , CH3 en C6 ) -
En C11 pour former une cétone
Prednisone Prednisolone - En C20
Hydroxylation (réduction) par
une 20 ? - hydroxydéhydrogénase
72
Métabolisme du cortisol
CH2 O H
20? et 20ß dihydrocortisone
20ß dihydrocortisol
HOCH
CH3
...... OH
HO
11 ß - deshydrogénase
CH3
CORTISOL
CH2 O H
Cortisone
CH2 O H
C O
O
C O
CH3
...... OH
CH3
...... OH
HO
O
CH3
CH3
O
6ß hydroxycortisol
O
11-Ketoetiocholanolone
CH2 O H
11ß - hydroxy etiocholanolone
C O
O
O
CH3
...... OH
CH3
CH3
HO
O
HO
CH3
CH3
CH3
O
HO
HO
H
H
OH
73
Corticoïdes élimination
74
CORTICOIDES - Elimination
CORTICOIDES - Elimination
Urinaire Urine (2/3)
Fèces (1/3)
75
Corticoïdes dans les fèces

• Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer
  le stress chez les animaux sauvages

76
Élimination de la dexaméthasone par le
laitaprès une administration par voie IV (0.1 mg
/ kg)
100
Concentration (ng / ml)
50
Plasma
10
5
Lait
1
0
1
2
4
8
12
24 h
Tainturrier et al., J. dairy Sci. 1981, 65, 1921
77
Cortisol urinaire

• Diagnostic du syndrome de cushing

3000
1000
300
100
Rapport cortisol/créatinine (x10-6)
30
10
3
1
0.3
chien à syndrome polyurie/polydipsie
chien sain
chien à hypercorticisme
Cortisolurie chien à cushing 118 15
ng/mL Sensibilité du test 100. Spécificité 22
(problème chez le chien à polydipsie/polyurie et
n'ayant pas de cushing)
Feldman, JAVMA 1992, 200 1637
78
CORTICOIDES et contrôle antidopage

• Cortisol
• Administration directe ou via l'ACTH
• Distinction
• Niveaux physiologiques ou Dopage?
• Stress ou exercice ?
• nécessité de fixer un seuil international (1000
  ng/mL) dans les urines ce qui correspond à une
  probabilité de 1 pour 10 000 de déclarer un faux
  positif

79
Urine cortisol concentrations (ng / ml)in 6
control horses during a rest or a ride day
300
300
ng / ml
Day including a RIDE
REST day
200
200
100
100
0
0
4
4
1
2
3
5
6
1
2
3
5
6
RIDE
1- before the ride 3- 1st miction after the
ride 5- up to 19.5h after the ride
2- urine during the stop 4- up to 7.5h after the
ride 6- after 19.5h post ride
80
CORTICOIDESet contrôle antidopage

• Corticoïdes de synthèse contrôle urinaire
• Esters hydrosolubles 24-48 h
• Esters retard variable selon la technique
  analytique