Diapositive 1

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Caractérisation immunologique du Syndrome de
Restauration Immunitaire (IRS) chez les patients
co-infectés VIH et tuberculose
Pr Brigitte Autran et Dr A Bourgarit , Hôpital
Pitié-Salpétrière, Université Paris -VI
B.A. 05.03
2
The two phases of CD4 T cell reconstitution
with HAART
Total CD4 counts
Virus Immune activation
Memory CD4 cells
Naive CD4 cells

• Early Memory T cell Redistribution from lymphoid
  tissues (Autran 97, Pakker 98, Bucy 99) and
• Rapid de-activation of the immune system
  (Autran 97, Lederman 98)
• Naive T cell regeneration ensures long term CD4
  T cell expansion (Autran 97, Pakker 98, Li 98,
  Lederman 98) and
• Re-diversification of T cell repertoires
  (Gorochov 98)

B.A.05
3
Quantitative and functional CD4 cell
reconstitution with HAART
300 patients treated with HAART, viral loads
lt200 copies/ml
Restoration of proliferative CD4 responses to CMV
Rapid CD4 counts restoration at all disease
stages with parralelism in the kinetics of CD4
(Autran 97, Li 98, Lederman 98, Rinaldo 99.,
BA 05
4
Rapid restoration of protective memory responses
against opportunistic pathogens with HAART

• Reduction in morbidity / mortality (Hogg, 97,
  Pallella,98
• Discontinuation of prophylaxis against
  Opportunistic
• Infections PCC. Pneumoniae, CMV retinitis
  (Furrer,99, Jouan 2001)
• at all stages of the disease illustrating the
  lack of definitive immune alterations
• Induces the Immune Restoration Syndrome (IRS,
  IRIS..)
• M French , 98, Monsuez 99.
• - during opportunistic infections concommitantly
  treated with HAART
• - reactivation of pathogen-associated symptoms
  /- systemic inflamatory syndrome without
  microbiological relapse, or of auto-immune
  diseases
• - particularly frequent during mycobacterial
  infections (MAI, TB 40)

B.Autran, BA, 01
BA 05
5
Immune Restoration Syndrome (IRS)

• Définition 
• Réapparition ou aggravation de manifestations
  inflammatoires sous traitement spécifique lors de
  la restauration immunitaire sous HAART.
• Pathologies sous-jacentes
•  infectieuse  virale (HHV8, JCVirus, CMV?,
  HSV1), mycobactéries, parasites (cryptocoque,
  toxoplasmose, pneumocystose)
•  dysimmunitaire sarcoïdose, Lupus, thyroïdite
  auto-immune, cryo-globulinémie..
• TB-IRS
• Fréquence 35-45
• Gravité liée à localisation
• Facteurs favorisants? 
• HAART
• CD4 lt 200 ?
• TB disséminée
• Susceptibilité génétique?

A Bourgarit
6
Clinical Manifestations ofTB-IRS

• Augmentation of lymph node volume and
  fistulisation
• Apparition of a typical granuloma
• (giganto-cellulaire /- nécrosis) del Giudice P,
  1999
• With Hypercalcémia functional granulome Lawn
  SD, 2004
• Reapparition of a phlycténular HSR to tuberculin
  Orlovic D, 2001

Exacerbation of a Th1 response

• Fever, biological inflammatory syndrome
• Augmentation of seric IL-6 Morlese JF, 2003
  Stone S, 2002
• Monocytic Activation (CCR3, CCR5) Price P, 2001
• Genetic Susceptibility (IL6, TNFa) Price P 2003

Rôle of inflammatory cytokines ?
A. Bourgarit 05
7
Mécanismes déchappement de Mtb
Production de molécules anti microbiales RNI,
ROI
Inhibition par BK ECHAPPEMENT !
? fusion phagosomes/lysosomes
Latence
Lyse
des m?
IL10? ltblocage IFNg signalisation dans macro
infectés
Interférence BK présent cl II ECHAPPEMENT !
Interférence BK présent cl I ECHAPPEMENT !
A Bourgarit
8
TB et VIH
Diminution nb macrophages actifs (CD68)
Diminution de lyse microbienne intra-cellulaire
Production de molécules anti microbiales RNI,
ROI
Diminution des T?d2
Disparition des réponses Ag spécifiques, Anergie
tuberculinique
Granulomes  peu organisés, sans caseum, peu
fonctionnels Tuberculoses  bacillaires 
disseminées pauci-symptomatiques
A Bourgarit
9
Sous HAART

• Restauration progressive de immunité
  PPD-spécifique
• Prolifération, max à 6-9 mois Li TS, 1998
• Production IFN-? dès M3, mémoires effectrices
  co-productrices IL-2 Hengel RL, 2002
• Fréquence et Intensité (8 à 33 cellules IFN-? à
  J90)

Hengel RL, 2002
A Bourgarit
10
IRS Hypothèses
Amplification dune boucle Th1 Syndrome
inflammatoire  orage cytokinique 
Restoration rapide dune réponse Ag- spécifique
A Bourgarit
11
Hypothèses

• IRS survenant lors du traitement concomitant de
  la tuberculose et de linfection à VIH serait
  lexpression de la restauration rapide (trop?)
  dune réponse immunitaire dirigée contre lagent
  pathogène présent?
• Mécanismes
• Réponse de type Th1? Cytokines
• Cellules impliquées?
• Spécificité antigénique particulière du fait de
  la chronologie?
• Mécanismes régulateurs dépassés?
• Facteurs associés?
• Différence de  charge bactérienne ?
• Virulence de la souche?
• Susceptibilité génétique?

A Bourgarit
12
Patients
PARADOX-TB ANRS-EP21
Confirmation dinclusion
IRS-
VIH lt200CD4 naïfs Indication à HAART Tuberculose
M3
BK
ØIRS
TBK
M0ART
M1ART
M12BK
M6
IRS
TIRS20j
TIRS
IRS Fièvre, syndrome inflammatoire biologique
Majoration de symptomatologie initiale
Nouvelles manifestations évocatrices  Pas
autre cause rechute ou résistance de tuberculose
Granulome à cultures négatives Réponse
sous HAART ?CV -1 log
IRS
A Bourgarit
13
Inclusions
35 inclusions
11 sortis détude
4 TB non confirmée 4  Déménagements  2 PDV 1
transfert en réa
11 IRS
13 IRS-
IRS 46 des patients analysables
14
IRS
15
IRS-
16
Caractéristiques cliniques

• IRS IRS- p
• n 11 13
• M/F 6/5 9/4 NS
• Age 38 (30-56) 37 (26-63) NS
• Tuberculose pulmonaire 2/11 4/13 NS
• disséminée 9/11 9/13 NS
• BAAR 3/8 4/13 NS
• Infection VIH CD4 (/mm3) 26 (6-145) 54
  (15-267) NS
• CV (Log) 6 (4.8-6.5) 5.2 (4.3-8) NS
• M0HAART Délai /TBK (j) 36 (7-77) 50 (14-111) NS
• IRS Délai / M0 (j) 23 (7-85)
• CD4 108 (59-430) 163 (9-580)(M1) NS
• ?CD4 /M0 (/mm3) 54 (-1393) 77
  (-50250) NS
• M3 CD4 117 (58-399) 132 (49-410) NS
• ?CD4 /M0 (/mm3) 86 (-74367) 73
  (-88354) NS
• CV lt200 7/10 8/11 NS

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TB-IRS Acute Exacerbation of a Th1 response to
tuberculin but not to live TB (ELISpot IFN-?)
(Bourgarit, AIDS 2006)

• N IFN-g producing T cells to PPD significantly
  stronger in IRS
• No or weak response to to live TB-associated
  antigens ESAT-6, CFP-10, 85B
• Mediated by CD4 T cells up to 35 of
  circulating CD4 T cells

18
Réponse Th1 PPD-spécifique médiée par des CD4
mémoires effectrices activées (ICS)
TIRS n 5
58
0.8
CD4
41.1
0.1
jusquà 35 CD4IFN?/CD4 (frais)
IFN-?
19
Associée à un  orage cyto-chemokinique 
(Luminex multiplex) Pas de réponse Th2
IRS- n1
IRS n1
IL-2 and IP-10 pg/ml
IFN-? pg/ml
20
Conclusion Physiopathologie de lIRS associée à
la Tuberculose, chez des patients co-infectés

• IRS est la conséquence de lexacerbation aigue
  dune réponse immunitaire  normale  contre
  lagent pathogène opportuniste présent associée à
  un syndrome inflammatoire diffus, intense non
  contrôlé
• Réponse CD4 Th1 mémoire effectrice ,
• Autorisée par la reconstitution immunitaire
  rapide sous traitement ARV
• permettant la reconstitution des lésions
  granulomateuses
• Responsable de laugmentation de volume des
  lésions
• Représentant jusqu à 35 des CD4 circulants
• Réponse CD4 spécifique
• dantigènes mycobactériens de dormance contenus
  dans la tuberculine
• Mais non des antigènes associés à la virulence
  (ESAT-6, CFP10..)
• Associée au contrôle médicamenteux du BK
• Inductrice dun syndrome inflammatoire aigu,
  responsable des manifestations locales et
  systémiques

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Conclusion Physiopathologie de lIRS associée à
la Tuberculose, chez des patients co-infectés

• IRS est la conséquence de lexacerbation aigue
  dune réponse immunitaire  normale  contre
  lagent pathogène opportuniste présent associée à
  un syndrome inflammatoire diffus, intense non
  contrôlé
• Facteurs favorisants?
• Intensité du déficit immunitaire sous-jacent?
• Modification de la balance   cellules
  inhibitrices  / cellules activées ?
• Role de la cinétique de restoration des CD4 ?
• Homéostasie deséquestration, desactivation
• IRS- cellules senescentes?
• Lié au traitement?
• Facteurs génétiques prédispsants?

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Université Pierre et Marie Curie Pitié-Salpétrière
, Hospital, Paris, France Immunology A
Bourgarit, G. Carcelain, V Martinez, A. Samri,
B. Autran
Hôpital Saint Louis, Paris France Internal
Medicine A Bourgarit, C. Lascoux, D
Sereni Bactériologie P Lagrange Statistics
V Delcey
Institut Pasteur B Gicquel and C Leclerc
ANRS and SIDACTION PARADOX TB Study group
Baakili A, Béglé A-M, Besse F, Bollens D,
Bouchaud O, Bursachi P, Cadranel J, Camuset J,
Chakvetadze C, Delgado J, Diemer M , Dupont B,
Elmarsafy S, Fain O, Fonquernie L, Furco A,
Girard P-M, Grillot-Courvalin C, Guignet A,
Guilleminot MC, Herrmann J-L, Jeantils V,
Grivois JF, Joly V, Jouis V, Klutse P, Lacombe
K, Lahoulou R, Lavolé A, Lefebvre B, Lefort A,
Letellier E, Lortholary O, Metro A TrumeauM,
Meynard J-L, Meyohas M-C, Molina J-M, Obenga G ,
Parrinello M, Pelet O, Pintado C, Ponscarme D,
Rami A, Rozenbaum W, Sahli H, Sellier P, Slama L,
Courtial S, Tubiana R, Stirnemann J, Tassi S ,
Taulera O, Touitou H , Vacher I,., Vincent F,
Yeni P