Diapositiva 1

1
Inflamación
2

• Mediadores de la Inflamación
• Quemoquinas
• 2. Mediadores Enzimáticos del Plasma
• sistema de kininas
• sistema de la coagulación
• sistema fibrinolítico
• sistema complemento
• 3. Mediadores Lipídicos Inflamatorios
• 4. Cytoquinas Inflamatorias

3
El daño tisular induce la formación de mediadores
enzimáticos del plasma Sistema de Kininas,
Sistema de la Coagulación y Sistema Fibrinolítico
4
El metabolismo de fosfolípidos de
membrana genera mediadores inflamatorios
5
(No Transcript)
6
Propiedades de las Quemokinas
7
Propiedades de las Quemokinas
8
Receptores de Quemokinas
9
Extravasación Leucocitaria
10
Interacciones Leucocito-Endotelio
11
Reactivos de Fase Aguda
12
La Respuesta Inmune Innata estimula la Respuesta
Inmune Adaptativa
13
(No Transcript)
14
Respuestas Efectoras de los Macrofagos
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La infección viral

• Replican utilizando la maquinaria de duplicación
  de DNA del huésped
• Usan receptores de superficie que se une a
  moléculas de membrana en la célula huésped
• Citopáticos
• No citopáticos
• Con alteración de la función celular
• Sin alteración de la función celular

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La respuesta innata a la infección viral

• Interferones de tipo I - IFN-? IFN-?
• Inducción de interferones

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La respuesta innata a la infección viral

• Interferones de tipo I
• Receptores de IFN-?/?
• efectos
• 25oligoadenil sintetasa RNAasa L
• PKR (protein kinasa dependiente de dsRNA)

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La respuesta innata a la infección viral

• Células NK
• Activación NK por IFN-? e IFN-? (citólisis)
• Reconocimiento de células infectadas (MHC-I)

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Reconocimiento de la célula blanco por la célula
NK
20
Receptores de activación e inhibición en las
células NK
21
Receptores de activación e inhibición en las
células NK
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La respuesta adaptativa a la infección viral

• Respuesta humoral
• Ac neutralizantes
• IgA secretoria
• IgG
• Ac que inducen activación de Complemento y
  opsonización de partículas virales
• Complejos Ag-Ac HS III vasculitis,nefritis,artri
  tis
• Respuesta celular Linfocitos CTL-CD8
• CTL CD8 Th1 CD4

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La respuesta adaptativa a la infección viral
24
Bloqueo de la infección viral por anticuerpos
neutralizantes
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Etapa de inducción de la respuesta CTL-CD8
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Etapa de inducción de la respuesta CTL-CD8
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Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8
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Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8
29
Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8
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Mecanismos de evasión de la respuesta inmune
antiviral

• Bloqueo de la PKR
• Bloqueo de la TAP ICP47 HSV presentación Ag
  ?
• ? Expresión de moléculas MHC II (CMV-HIV)
• ? Activación de complemento vías clásica y
  alterna (Vaccinia C4b HSV C3b)
• Variación antigénica (Rinovirus, virus de la
  influenza, VIH)
• Inmunosupresión generalizada
• Por infeción directa de L?S o M?S (citotox/func.
  alterada)
• Paramixovirus,sarampión,VEB,CMV,VIH
• VEB BCRF1 homólogo IL-10- ? Th1 ? ? IL-2,IFN-?,
  TNF
• Proteínas homólogas de receptores de citoquinas
  TNF,IL-1,IFN-?

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Mecanismos de evasión de la respuesta inmune
antiviral
32
Johnston and McFadden, J. Virology v77,
p6093-6100, 2003
33
Virus de la influenza

• Humanos, caballos,cerdos,aves,focas
• HA une Ac siálico glicoproteínas cell huésped
• NA corta Ac siálico (N-acetil-neuramínico) de
  las glicoproteínas virales y facilita la gemación
• 13 HA y 9 NA
• A,B,C según las nucleoproteínas y proteinas de
  matriz
• 8 tipos ssRNA
• Deriva antigénica mutaciones puntuales en HA y
  NA
• Presión de selección in vitro con Ac
• Cambio antigénico A 156/lHong Kong/47/H5N1
• Experimentos co-infectando virus humano y porcino
  en cerdos H3N1H1N1 H3N1 (intercambio génico)

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Respuesta inmune a la infección por virus de la
influenza
35
Esquema de la estructura del virus de la influenza
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Algunas cepas de la influenza A y sus subtipos de
hemaglutinina y neuraminidasa
37
Variación de la secuencia de AAs

• Variación de secuencia de aminoácidos en 10
  proteínas del virus de la influenza (2 cepas H3N1
  y 1 cepa H1N1)

38
Virus de la influenza deriva antigénica
39
Virus de la influenza cambio antigénico
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Etapas de la infección bacteriana

• Fijación a la célula huésped
• Proliferación
• Invasión del tejido huésped
• Lesión de la célula huéped inducida por toxinas

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Niveles de defensa del huésped frente a la
invasión por microorganismos

• Inmunidad Innata
• Tamaño del inóculo ?
• Virulencia ?
• Inmunidad adaptativa
• Bacterias extracelulares
• Respuesta humoral
• Bacterias intracelulares
• Respuesta celular

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Inmunidad Innata
Los epitelios son una importante línea de
defensa inicial
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Inmunidad innata
La inmunidad innata es importante en la respuesta
temprana frente a la infección y precede a la
respuesta adaptativa
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Etapas de la infección y la respuesta innata
45
Etapas de la infección y la respuesta innata
46
Patógenos Reconocidos y eliminados por los
fagocitos
Los fagocitos poseen diferentes receptores que
reconocien componentes microbianos e inducen
fagocitosis CD14 (receptor de LPS) CD11b/CD18
(CR3 receptor de C) Receptor de Manosa Receptor
de Glucano.
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Patógenos Reconocidos y eliminados por los
fagocitos
La unión de bacterias a estos receptores innatos
producen la activación del fagocito. La
activación resulta en la síntesis y liberación de
citoquinas y la inducción de mediadores lipídicos
de la inflamación
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Patógenos Reconocidos y eliminados por los
fagocitos
La unión a estos receptores incrementa la
fagocitosis y promueve la destrucción de
bacterias en los lisosomas.
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Fagocitosis
50
Los receptores del sistema inmune innato
51
Pattern Recognition Receptors (PRR)
Receptores con especificidad para estructura
repetidas presentes en la superficie de los
patógenos Se los denomina Pattern-Recognition
Receptors (PRR). La mannan-binding lectin (MBL)
es un ejemplo de PRR que inicia la vía de la
lectina del complemento. El reconocimiento de
patógenos y la discriminación como no-propio es
debida a la presencia de ciertos azúcares y a un
patrón de espaciamiento entre esos azúcares que
sólo está presente en microorganismos y no en las
células normales
52
Función de los receptores Toll-like (TLR) en la
respuesta innata a bacterias
Los receptores Toll-like, como TLR-4, activan
señales de activación ante la presencia de LPS
bacteriano.
53
Los LPS bacterianos modifican la función de las
células de Langerhans
Los LPS bacterianos inducen cambios en las
células de Langerhans, provocando la migración a
los ganglios regionales y el inicio de la
respuesta adaptativa con activación de las
células T CD4. Los LPS inducen un aumento en la
expresión de las moléculas coestimulatoriasCD80
and CD86.
54
Señalización en receptores Toll-like
55
Ligandos de los receptores Toll-like
56
Señalización vía TLR-4
57
TLR-4 Signaling
58
Receptores Toll-like en la activación de células T
59
Consecuencias de la activación por receptores
Toll-like síntesis de citoquinas
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Componentes de la Inmunidad Innata
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Respuesta adaptativa frente a la infección
bacteriana producción de anticuerpos
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Neutralización de toxinas bacterianas por Ac
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Respuesta inmune frente a la infección por
bacterias extracelulares

• Producción de anticuerpos
• Remoción de bacterias
• Inactivación de toxinas
• Exotoxinas
• Endotoxinas
• Superantígenos

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Endotoxinas

• LPS
• Bacterias Gram negativas
• Activación de macrófagos
• Liberación de grandes cantidades de IL-1 y TNF
• Pueden llevar al shock séptico

65
Exotoxinas

• Toxina diftérica
• Lesión diseminada corazón, hígado, riñón
• Cadena de Enlace
• Unión a receptores gangliósidos
• Cadena de Toxina
• Inhibición de la síntesis de proteína
• Toxoide toxina expuesta a calor y formaldehido
• Formación de complejos toxina-Ac y depuración de
  los complejos por el sistema mononuclear
  fagocítico

66
Superantígenos

• Exotoxinas de estafilococo
• Se unen a moléculas CMH clase II
• Estimulan todas las células T que expresan
  receptores TCR con un cierto dominio V?
• No se unen a los dominios V?
• Ocasiona una gran producción de citoquinas en las
  células T estimuladas

67
Superantígenos
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Remoción de bacterias extracelulares

• Opsonización por complemento
• C3b-CR1,CR3,CR4
• Lisis por MAC
• C3a, C4a, C5a (anafilotoxinas)
• Vasodilatación por liberación de mediadores
  derivados de mastocitos
• Histamina, PG, LT
• Atracción de neutrófilos y monocitos

69
Remoción de bacterias extracelulares
70
Respuesta a infección por bacterias
extracelulares mecanismos mediados por Ac
71
Mecanismos de evasión de la respuesta de defensa
frente a bacterias extracelulares

• Proteasas que segmentan la IgA
• Cambio antigénico de superficie (ej. Pilina N.
  gonorrhoeae)
• Mejor adherencia
• Evita la acción de la IgA
• Inhibición de la fagocitosis (ej. Cápsula
  polisacárida en S. pneumoniae 84 serotipos
  distintos/ S. pyogenes proteína M / coagulasa y
  cubierta de fibrina en Staphylococcus )
• Interferencia con el complemento
• Lisis Cadenas laterales del lípido A /
• polisacáridos de la pared central
• Inactivación de C3a y C5a

72
Respuesta a infecciones por bacterias
intracelulares
73
Respuesta a infecciones por bacterias
intracelulares
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Regulación de balance TH1/TH2
IgG1, IgG3, IgG2
IgG4
75
Activación de macrófagos en la respuesta TH1
76
Activación de macrófagos en la respuesta TH1
Las células TH1 se denominan también células T
inflamatorias
cytokines
La activación de los macrófagos permite eliminar
los patógenos intracelulares.
77
Desarrollo de granulomas
78
La respuesta a bacterias intracelulares está
coordinada por quemokinas y citoquinas liberadas
por las células TH1 estimuladas por antígenos
proteicos
79
Importancia del IFN? en la defensa frente a
bacterias intracelulares
80
La lepra presenta una rango de síntomas que van
desde cuadros leves a muy severos. La gravedad
parece depender de la incapacidad del sistema
inmune para responder a Mycobacterium leprae con
una respuesta TH1 Las formas graves presentan
una respuesta TH2
81
Mecanismos de evasión de la respuesta de defensa
frente a bacterias intracelulares

• Escape del fagolisosoma al citoplasma (Listeria
  monocytogenes)
• Bloqueo de la fusión del fagosoma con el lisosoma
  (Mycobacterium avium)
• Resistencia al ataque oxidativo que ocurre dentro
  del lisosoma (micobacterias)
• Modulación de la respuesta Th1/Th2

82
Infección por protozoarios

• Eucariotas unicelulares
• Amebiasis
• Chagas
• Enfermedad del sueño africana
• Paludismo
• Leishmaniasis
• Toxoplasmosis

• Tipo de respuesta
• Localización del parásito
• Ciclo de vida
• Formas libres en sangre
• Formas de crecimiento intracelular
• Respuesta humoral
• Respuesta celular

83
Ciclo de vida Plasmodium

• Anopheles hembra
• Esporozoitos
• Merozoitos
• Gametocitos
• Cigotos
• Producción de TNF y síntomas
• Dificultad para inducir respuesta humoral
  protectora

84
Enfermedad del sueño africana cambio antigénico
y evasión de la respuesta inmune humoral
85
Variación de la VSG en Trypanosoma brucei
86
Infección por Leishmania major

• Parásito protozoario que vive en el interior de
  los fagosomas
• La resistencia a la infección se correlaciona con
  la produccíon de IFN-? y el desarrollo de una
  respuesta Th1
• La susceptibilidad se correlaciona con altos
  niveles de IL-4 y el desarrollo de una respuesta
  Th2

87
Respuesta a parásitos multicelulares

• Trematodes
• Schistosoma
• Ascaris
• Cestodes
• Taenia
• Nematodes
• Trichinella