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Las Vacunas Pandémicas


Magda Campins Martí Servicio de Medicina
Preventiva y Epidemiología
Valencia, 20 de octubre de 2006
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Estructura de los virus gripales
- Facilita liberación virus- Difusión y
progresión infección
Neuraminidasa
- Infecciosidad- Virulencia
Hemaglutinina
ARN monocatenario segmentado
Proteína M2 (sólo tipo A)
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Dificultades para el desarrollo de una vacuna
pandémica
1. Mayor requerimiento de dosis que capacidad de
producción de los laboratorios fabricantes
Falta de experiencia antigénica previa de la
población a la nueva cepa pandémica (población
naïve) La carga antigénica de la
vacuna debe ser mayor - Vacunas
interpandémicas anuales (15 µg HA) -
Vacunas pandémicas (50-90 µg HA)
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Problemas

• Mayor reactogenicidad
• Limitada capacidad de producción
  (lt dosis que en periodos interpandémicos)
• - capacidad máxima de fabricación anual de
  vacuna antigripal normal 300 millones de dosis
• (cifra muy inferior a demanda generada en
  situación de pandemia)
• - hay que seguir fabricando la vacuna
  interpandémica anual
• - sólo 10 países tienen laboratorios con
  fabricación propia

Campins M, Diez J. Med Clin (Barc) (en prensa)
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Posibles soluciones

• Utilizar pautas vacunales de 2 dosis
• Utilizar adyuvantes inmunogenicidad
  vacunal
• Administración por vía intradérmica

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Ventajas vacunas adyuvadas

• Permite utilizar menos antígeno
• Aumento capacidad de producción
• Inducción de una mayor respuesta inmunógena
• Experiencia de uso en otras vacunas y en personas
  con baja capacidad de respuesta
• inmunodeprimidos, ancianos

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Dificultades para el desarrollo de una vacuna
pandémica
2. Seguridad en el proceso de fabricación y de
las vacunas obtenidas
Elevada letalidad de la
cepa H5N1 1- Manipulación en el laboratorio
bajo condiciones de bioseguridad superiores a las
habituales. 2- Utilización preferente de vacunas
inactivas (virus enteros o fraccionados) y
vacunas obtenidas por genética inversa. 3-
Monitorización de la reactogenicidad vacunal.

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Situación actual del desarrollo de vacunas
pandémicas

• Se dispone de cepas prototipo H5N1
• 8 compañias farmacéuticas realizan estudios de
  investigación
• 4 en fases avanzadas del desarrollo
• Las Agencias Reguladoras del Medicamento han
  elaborado procedimientos acelerados de
  autorización
• core dossiers con datos preclínicos y de
  seguridad de las vacunas prototipo investigadas

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Ensayo clínico randomizado a doble ciego y
controlado con placebo (fase II) N 451 adultos
sanos (18-64 años) Vacuna Subunidades virion,
inactivada no adyuvada fabricada en huevos
embrionados (cepa prototipo H5N1
A/Vietnam/1203/2004) Carga antigénica vacunal
90, 45, 15, vs 7,5 microg HA Pauta 2 dosis (0 y
28 días) vía IM
Sanofi Pasteur
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Protección 54 (IC9543-64)
Capacidad anticuerpos séricos de neutralizar
virus salvaje adecuada (63
muestras -53 con anti-HA gt140-)
Treanor et al. NEJM 20063541343-1351
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Treanor et al. NEJM 20063541343-1351
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• Only one group the subjects who received
  two doses of 90 µg each 28 days apart a total
  dose 12 times that of seasonal influenza
  vaccines, did more than 50 of the subjects
  reach the immunogenicity.

• Two doses of 90 µg per person means that only 75
  million persons (1.25
• of the worlds population) could be fully
  immunized, and of those, only half
• would achieve seroprotection.
• Dose-sparing approaches should be pursued
  aggressively.
• These approaches could include the use of
  adjuvants such as aluminum
• or MF59 and the use of intradermal
  administration.

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http//www.thelancet.com (May 11, 2006)

• N300
• (18-40 años)

63
39
2 dosis (0, 21 d.)
Vacuna adyuvada hidróxido aluminio
Vacuna no adyuvada
Sanofi Pasteur
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Lancet 2001357 1937-1943

• H5N1 ataca el sistema nervioso de los pollos
  (dificultades para su cultivo en embriones de
  pollo para la fabricación de vacunas)
• H5N3 es lo suficientemente similar a H5N1 como
  para desencadenar una respuesta inmune válida y
  puede ser cultivado en embrión de pollo

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N32
N33
7,5 15 30 ?g HA Pauta 2 dosis (0, 21 d.)
Chiron Vaccines
Nicholson et al. Lancet 2001357 1937-1943
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MF59-adjuvanted H5 vaccine induces protective
levels of antibodies against the HK 1997 H5N1
influenza virus
(The Lancet, 2001)
Single Radial Hemolysis
Antigen dose
Pre Vacc H5N3
Post Dose 1 H5N3
Post Dose 2 H5N3
Pre Vacc H5N1
Post dose 1 H5N1
Post dose 2 H5N1
Plain n33
MF59 n32
Conventional H5N3 Vaccine
MF59 H5N3 Vaccine
17
Vaccine 2003211687-1693
MF59
MF59
Extracción día 0
1 dosis booster
16 meses más tarde
Extrac-ción día 21
Estándar
Estándar
18
Stephenson et al. Vaccine 21 (2003) 1687-1693
19

• La vacuna adyuvada con MF59 aumentó la media
  geométrica del título de anticuerpos
  significativamente en comparación con la vacuna
  de subunidades estándar (plt0.001).
• La vacuna adyuvada cumplió al día 21 en todas las
  dosis con los tres criterios de protección de la
  CPMP. La vacuna estándar sólo cumplió con dos
  criterios con las dosis de 15 y 30 microgramos.
• La única reacción local más frecuente con la
  vacuna adyuvada fué eritema e induración en el
  punto de aplicación de la vacuna.

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• Tercer estudio con vacuna adyuvada con MF59.
• Objetivo Evaluar la actividad contra
  heterovariantes pandémicas de una vacuna
  pandémica adyuvada con MF59.
• Método Se emplean muestras de suero de los dos
  estudios anteriores para enfrentarlas con cepas
  heterovariantes pandémicas aisladas en seres
  humanos entre 1997-2004.

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MF59-adjuvanted H5 vaccine induces neutralizing
antibodies against H5N1 isolates emerged in 1997,
2003 and 2004 in 43 to 100 of vaccinees
(The Journal of Infectious Diseases, 2005)
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• Implicaciones
• Importancia en las primeras fases de una
  pandemia, ya que permite emplear en personal
  clave una vacuna preexistente en espera de la
  producción de una vacuna más adecuada, y en
  situación de exceso de demanda.
• Uso óptimo de un antígeno necesariamente
  limitado.

Ha sido ya adquirida por varios
estados. Presentada a registro a la EMEA
(mock-up file)
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Ensayo clínico fase III

• Vacuna inactivada, fraccionada
• Fabricada según recomendaciones OMS
• - un virus base no patógeno H1N1(habitualmente
  empleado en la fabricación de vacunas
  convencionales frente a la gripe) con inserción
  de H5 y N1 (prototipo)
• Adyuvada con ASO?
• Laboratorios GlaxoSmithKline

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7 Países participantes (n 5052)

• España (n 1500)
• Alemania
• Holanda
• Suecia
• Rusia
• Francia
• Estonia

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Diseño del estudio
Aleatorización
31 (H5N1
Fluarix
)
31 (H5N1
Fluarix
)
H5N1
2 inyecciones (días 0, 21) de la vacuna
pandémica experimental

N 3788
N 3788
Estratificación 18-30, 31-60, gt 60 años (1697,
1697, 394)

Inicio estudio
Conclusión
Fluarix
i
1 inyección de Fluarix (día 0) y una inyección de
placebo (día 21)
N 1264
N 1264
Estratificación 18-30, 31-60, gt 60 años (566,
566, 132)
Visita 2 (Día 21) Vacunación
Visita 4 (día 180)
Contacto telefónico (día 51)
Visita 3 (día 42)
Visita 1 (Día 0) Vacunación
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Otras vacunas en investigación

• Desarrollo en cultivo celular
• Atenuadas
• Vectores (adenovirus, ...)

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Conclusiones

• Las vacunas de subunidades convencionales H5 son
  poco inmunogénicas incluso a altas dosis y tras 2
  o 3 inmunizaciones.
• El empleo de adyuvantes mejora significativamente
  las respuestas inmunes frente a H5.
• Incluso con dosis de antígeno (7,5 mcg)
  inferiores a la contenida en la vacuna epidémica
  normal (15 mcg/cepa), una vacuna con MF59 ha sido
  inmunógena.
• Ello posibilita el ahorro de antígeno, lo que
  equivale a más dosis producidas y menor riesgo de
  problemas de suministro.
• La vacuna adyuvada con MF59 induce anticuerpos
  persistentes que son estimulados mediante una
  tercera inmunización (booster)

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Temas pendientes

• Correlator de protección (140?)
• Diferencias inmunidad vacunal según edad
• Protección cruzada frente a diferentes cepas H5N1
• Indonesian clade 2 H5N1 antigénicamente
  diferente del clade 1?
• Duración de la protección

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The yearly availability of influenza vaccines is
an example of effective collaboration between
health authorities, vaccine manufacturers, and
WHO. Such collaboration would be pivotal in an
influenza pandemic, during which rapid
vaccination would limit spread of the disease.
Prof. JL Bresson