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Alfonso Varela ToroJosé Ramón Polo López

• MODELADO DE LA MAQUINARIA CELULAR A TRAVÉS DE LA
  COMPARACIÓN DE REDES BIOLÓGICAS

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• Modeling cellular machinery through biological
  network comparison
• Roded Sharan School of Computer Science
  Univ Tel-Aviv
• Trey Ideker Department of Bioengineering
  Univ of California, San Diego
• Nature Biotechnology vol 24- n 4 Abril 2006
• Computational Biology Review

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(No Transcript)
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Bases de datos de interacciones

• BIND (Biomolecular Interaction Network Database)
• Open access 200.000 interacciones humanas
  anotadas
• DIP (Database of Interacting Proteins)
• Interacciones entre proteinas determinadas
  experimentalmente
• MINT (Molecular Interactions Database)
• GRID (General Repository for Interactions
  Database)

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• Las redes moleculares representan el eje central
  de la actividad molecular dentro de la célula.

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Nuestro objetivo

• Explicar la maquinaria celular y predecir
  interacciones y funciones de proteínas.

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Nuevas oportunidades

• Los datos de interacciones moleculares están
  aumentando exponencialmente.
• Actualmente existen datos de miles de
  interacciones moleculares en humanos y otras
  especies.
• Esto nos ofrece nuevas oportunidades para
  comprender la biología celular y las enfermedades

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El reto

• Desarrollar nuevas estrategias y teoremas para
  filtar, interpretar y organizar los datos sobe
  interacciones
• Tanto el análisis comparatívo como evolutivo de
  secuencias biológicas ofrecen una buena base para
  afrontar este reto.
• Ahora es el momento de desarrollar también estas
  técnicas orientadas hacia la comparación de redes
  biológicas.

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El concepto

• Conceptualmente, la comparación de redes es el
  proceso para contrastar dos o más redes de
  interacción, representando especies diferentes,
  condiciones, tipos de interacción o marcas
  temporales

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Qué tendremos si lo logramos?

• Saber cosas como
• Qué proteínas, interacciones entre proteínas
  y grupos de interacción poseen funciones
  equivalentes en diferentes especies.
• Predecir información funcional nueva sobre
  proteínas e interacciones que no están bien
  caracterizadas.
• Cómo ha sido la evolución de proteínas, redes y
  todas las especies

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TIPOS DE COMPARACIÓN
DOS A DOS
ALINEAMIENTO
MÚLTIPLE
Comparación de redes
INTEGRACIÓN
BÚSQUEDA
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Tipos de métodos comparativos

• Alineación de redes, aplicada para detectar
  subredes que están presentes en diferentes
  especies y, por lo tanto, probablemente
  representen modulos funcionales.
• El proceso se basa en combinar varias redes,
  englobando interacciones de diferentes tipos
  sobre el mismo conjunto de elementos para
  estudiar sus interrelaciones.

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Tipos de métodos comparativos

• Integración de redes. puede ayudar en la
  predicción de relaciones entre proteínas y
  revelar módulos de proteínas que están basados en
  interrelaciones de diferentes tipos.
• A diferencia de la alineación de redes, la
  integración de redes está definida sobre el mismo
  conjunto de elementos.

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Tipos de métodos comparativos

• Búsqueda de redes, se realiza una búsqueda de
  subredes sobre una red dada que sean similares a
  un patrón de subred de nuestro interés.
• Esta operación básica de búsqueda en base de
  datos tiene como objetivo transferir
  conocimientos biológicos dentro y entre especies.

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Pairwise network alignment(alineamiento de redes
dos a dos)

• En la alineación básica de redes dos a dos, son
  identificados los pares de interacciones
  homólogos (equivalentes) en ambas redes.
• Más allá del alineamiento de simples
  interacciones, se logra tener identificado un
  conjunto completo de estructuras de redes que se
  conservó entre dos redes de proteínas.

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Pairwise network alignment
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Pairwise network alignment

• En ciertos casos, por ejemplo, cuando las dos
  redes comparadas presentan cadenas lineales de
  interacción, el problema de alineación de la red
  admite soluciones algorítmicas eficientes.
• En general, el problema es computacionalmente
  complejo, pero han sido ideadas técnicas
  heurísticas para ello.

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Pairwise network alignment

• Una aproximación heurística crea una
  representación combinada basada en las dos redes
  comparadas, aproxima un grafo de alineamiento de
  red, y luego aplica un algoritmo para identificar
  las subredes conservadas implicadas en la
  combinación representada .
• En un grafo de alineación de redes, los nodos
  representan sets de moléculas, uno de cada red, y
  los enlaces representan interacciones moleculares
  conservadas a través de redes diferentes

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Pairwise network alignment

• La metodología del alineamiento de redes puede
  también ser usada para predecir propiedades de
  genes y proteinas a escala global. Despùés de
  todo, una subred conservada que contenga varias
  proteinas con la misma función conocida sugiere
  que las restantes proteinas también tendrán dicha
  función.

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Multiple network alignment (ALINEAMIENTO DE
REDES MÚLTIPLE)

• Generalización del proceso de alineamiento de
  redes para más de dos redes.
• Conlleva la creación de un sistema de puntuación
  apropiado y extender el concepto de grafo de
  alineamiento de red.
• Un escenario relativamente simple es cuando las
  redes que comparamos son caminos lineales,
  entonces es factible adaptar técnicas de
  alineamiento múltiple de secuencias, por ejemplo
  el alineamiento progresivo, para solucionarlo.
• El problema de la búsqueda se soluciona
  extendiendo el concepto de grafo de alineamiento
  de redes a múltiples redes. Si bien incrementa la
  complejidad computacional hasta nhk-1, siendo k
  el número de redes de tamaño n y con una media de
  h posibles ortologías por proteina por especie.

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Multiple network alignment

• Este método ha sido aplicado sistemáticamente
  para identificar subredes de proteinas
  conservadas entre levadura, gusanos y moscas,
  descubriendo 71 regiones de redes conservadas que
  encajan dentro de categorías funcionales bien
  definidas.
• A la izquierda dos alineamientos representativos,
  generados automáticamente usando una variante del
  algoritmo spring-embedder para trazado de grafos.

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Integración de redes

• La idea es mezclar redes de distintos tipos de
  interacción (proteina-proteina, geneticas,...)
• Las redes deben estar definidas sobre un conjunto
  de elementos comunes

La figura muestra subredes de proteinas
interconectadas por interacciones geneticas
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Integración de redes

• Gracias a estos estudios se ha comprobado que
  clusters de interacciones en varias redes
  representan con mas probabilidad complejos de
  proteínas que un cluster en una sola red

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Busqueda de redes

• Los dos enfoques anteriores se usan para
  descubrir nuevas regiones biologicamente
  significativas dentro de una red, basandose en
  que si estas regiones estan en varias redes deben
  ser funcionales
• Consiste en buscar introduciendo una subred que
  es funcional
• Solo hay referencias de busquedas en topologias
  sencillas (lineales y arboles)

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Busqueda de redes
Pinter y col, Bioinformatics 2005
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Evolucion de redes

• a- Mutacion en un gen
• Ocurre una mutacion en la superficie de
  interaccion de 2 proteínas, con lo que se puede
  perder la conexión o crearse otras nuevas (link
  dynamics)

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Evolucion de redes

• b- Duplicacion de genes, a ella sigue
• Silenciamiento de uno de los genes
• Divergencia funcional de los duplicados

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Evolucion de redes

• Basandose en esto, hay estudios que han
  encontrado que las moleculas que aparecieron más
  temprano (evolutivamente) son las mas conectadas

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Los proximos 10 años

• Es un campo aun por desarrollar
• Existen bases teoricas, pero hay poco hecho en
  terminos de avance en metodologia computacional
• Los autores establecen una comparacion entre la
  alineacion de secuencias y la comparacion de redes

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(No Transcript)