Estado Actual de la Hepatitis B: Impacto de los Nuevos Tratamientos

1
Estado Actual de la Hepatitis B Impacto de los
Nuevos Tratamientos
Dr. Adrián Gadano Hospital Italiano de Buenos
Aires
2
Impacto de la Hepatitis B Latinoamerica

• En América Latina, el impacto de la Hepatitis B
  es significativo.
• Se estima que 4-6 millones de personas estan
  infectadas.
• Existe una prevalencia variable que se ha
  incrementado en los últimos años.
• El escenario es heterogeneo en disponibilidad de
  métodos diagnosticos y tratamientos.

Gish Gadano, JVH 2006
3
El Iceberg de la Hepatitis B
Gish Gadano, JVH 2006
4
Historia natural de la Hepatitis B
5
Approximately 15-40 of infected patients will
develop cirrhosis, liver failure or HCC Anna
Lok, NEJM 2002
6
Tres enfermedades virales del siglo XXI
HCV
HBV
HIV
200 millones
400 millones
40 millones
Prevalencia mundial
500 mil
1 millon
2 millones
Mortalidad anual
Si
No
No
Posibilidad de cura
No
Si
Si
Posibilidad de control
WHO, 2007
7
Marcadores de Infección por HBV

• HBs Ag (HBs Ab)
• HBc Ab
• Hbe Ag (HBe Ab)
• ALT (alanina aminotransferasa)
• Histología
• Genotipo
• HBV DNA

8
Disminución de la replicación Beneficios
9
Estado Actual de la Hepatitis B Impacto de los
Nuevos Tratamientos

• Candidatos a Tratamiento
• Drogas Disponibles
• Tratamiento de pacientes HBeAg ()
• Tratamiento de Pacientes HBeAg (-)

10
Historia natural de la Hepatitis B
Inmuno eliminación
Inmuno tolerancia
Portador inactivo
HC HBeAg (-)
Si
Si
?
11
Historia natural de la Hepatitis B
Inmuno eliminación
Inmuno tolerancia
Portador inactivo
HC HBeAg (-)
12
Tratamiento recomendado para hepatitis crónica
HBeAg-positivo
Guias HBV, ALEH 2006
13
Tratamiento recomendado para hepatitis crónica
HBeAg-positivo
3 Control en 3-6 meses, iniciar tratamiento en
caso de no seroconvertir el HBeAg en forma
espontánea. Tratamiento inmediato en caso de
aumentar los valores de bilirrubina o
descompensación.
Guias HBV, ALEH 2006
14
Tratamiento recomendado para hepatitis crónica
HBeAg-positivo
Control en 3-6 meses, iniciar tratamiento en
caso de no seroconvertir el HBeAg en forma
espontánea. Tratamiento inmediato en caso de
aumentar los valores de bilirrubina o
descompensación.
Guias HBV, ALEH 2006
15
Historia natural de la Hepatitis B
Inmuno eliminación
Inmuno tolerancia
Portador inactivo
HC HBeAg (-)
?
16
Tratamiento recomendado para hepatitis crónica
HBeAg-positivo
1 Mas de 40 años
2 A2 F2 o mayor
3 Control en 3-6 meses, iniciar tratamiento en
caso de no seroconvertir el HBeAg en forma
espontánea. Tratamiento inmediato en caso de
aumentar los valores de bilirrubina o
descompensación.
Guias HBV, ALEH 2006
17
Historia natural de la Hepatitis B
Inmuno eliminación
Inmuno tolerancia
Portador inactivo
HC HBeAg (-)
18
Tratamiento recomendado para hepatitis crónica
HBeAg-negativo
1 A2 F2 o mayor
Guias HBV, ALEH 2006
19
Tratamiento recomendado para hepatitis B crónica
en fase cirrotica
HBeAg positivo or negativo Cualquier ALT
Compensada
Recomendación
HBV DNA (cp/mL)
Tratamiento
104
Control o tratamiento
lt 104
Guias HBV, ALEH 2006
20
Tratamiento recomendado para hepatitis B crónica
en cirrosis descompensada
HBeAg positivo or negativo Cualquier ALT
Descompensada
Recomendación
HBV DNA (cp/mL)
Tratamiento
Detectable
Guias HBV, ALEH 2006
21
Estado Actual de la Hepatitis B Impacto de los
Nuevos Tratamientos

• Candidatos a Tratamiento
• Drogas Disponibles
• Tratamiento de pacientes HBeAg ()
• Tratamiento de Pacientes HBeAg (-)

22
2008 siete fármacos aprobados contra HBV
2 tipos de interferon-?
5 tipos de análogos

• Lamivudina
• Entecavir
• Telbivudina
• Adefovir
• Tenofovir

• IFN convencional
• IFN peguilado

Nucleosídos
Nucleotídos
Aprobado para HBV por UE y FDA (2008)
23
Puntos de intervención para el tratamiento de la
infección por HBV
Hepatocitos no infectados
Regeneración hepatocitaria
Infección
Producción de HBV
Hepatocitos infectados por HBV
Respuesta inmune
Inflamación y muerte celular
Hepatitis clínica
Averett DR and Mason WS. Viral Hep. Rev. 1995
112942
24
Estado Actual de la Hepatitis B Impacto de los
Nuevos Tratamientos

• Candidatos a Tratamiento
• Drogas Disponibles
• Tratamiento de pacientes HBeAg ()
• Tratamiento de Pacientes HBeAg (-)

25
Hepatitis B Dos enfermedades diferentes
HBeAg positivo
HBeAg negativo
Mas parecida a HCV. Se puede lograr una respuesta
sostenida
Mas parecida a HIV. Raramente se logra una
respuesta sostenida
26
2008 siete fármacos aprobados contra HBV
2 tipos de interferon-?
5 tipos de análogos

• Lamivudina
• Entecavir
• Telbivudina
• Adefovir
• Tenofovir

• IFN convencional
• IFN peguilado

Nucleosídos
Nucleotídos
Aprobado para HBV por UE y FDA (2008)
27
2008 siete fármacos aprobados contra HBV
2 tipos de interferon-?

• IFN convencional
• IFN peguilado

28
Phase III Peginterferon alpa-2a (40KD) Study
Design
Patients with HBeAg-positive CHB were randomised
using a 111 ratio ITT population n814
End of treatment 48 weeks
End of follow-up 72 weeks
Randomised
Peg-INF alpha 2a 180 ?g qw oral placebo qd
24 week follow-up
Peg-INF alpha 2a 180 ?g qw lamivudine 100 mg qd
Lamivudine 100 mg qd
0
24
48
72
Study weeks
Lau et al. NEJM 2005
29
Sustained HBV DNA lt100,000 cp/mL (24 Weeks
Post-treatment)
P0.012
P0.003
PNS
34
32
22
Patients ()
n271
n271
n272
PEGASYS placebo
PEGASYS lamivudine
Lamivudine
Lau et al. NEJM 2005
30
Tratamiento de pacientes HBeAg positivos con
Peg-IFN
12
Study week
all numbers shown are log10 reduction from
baseline
31
Tratamiento de pacientes HBeAg positivos con
Peg-IFN

• Over 80 of patients with responses 6 months
  post-treatment sustained these responses 1 year
  post-treatment

Entered long-term study
Initial study
40
Late responders
39
31
(83)
Patients achieving HBeAg seroconversion ()
Sustained responders
n238
n58/150
n60/150
Week 48
Week 72
Week 96
Time point
Lau et al. Shanghai Hong Kong Liver Congress 2006
32
Predictores de respuesta a IFN
Basal
Intra-Tratamiento

• ALT flares
• Niveles de HBV DNA
• HBeAg cuantitativo

• Edad
• Bajo nivel de HBV DNA
• ALT basal gt 2-3 LSN
• Actividad inflamatoria
• Infección adquirida en adultos
• Genotipo A o B
• Sin cirrosis

33
Predictores de respuesta a peg-IFN
intra-tratamiento HBeAg y HBV DNA
Mean HBeAg (PEIU/ml)
Mean HBV DNA (log cp/ml)
(271 pts treated for 48 weeks and followed for 24
weeks off treatment 87 (32) achieved HBeAg
seroconversion at wk 72)
Fried et al, Hepatology 200847428-434
34
Tratamiento de pacientes HBeAg negativos con
Peg-IFN
Tratamiento
Seguimiento
7
6
1.6
HBV DNA (log10 cp/mL)
2.4
5
2.3
4
4.1
3
4.2
5.0
2
semanas
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
Marcellin et al. N Eng J Med 2004
35
HBV DNA indetectable por PCR a 1 año
93
90
100
88
73
80
63
60
51
60
40
20
Durabilidad de la respuesta lt 20 1-2 años tras
fin de tto
0
IFN
PEG-2a
LVD
ADV
ETV
TBV
TDV
Lok NEJM 2005
Lai Hepatology 2005
Marcellin NEJM 2004
Marcellin NEJM 2004
Lai NEJM 2006
Hadzyannis NEJM 2003
Marcellin EASL 2008
36
Fatores preditivos de redução do HBsAg gt1 log10
IU/mL na semana 72

• Not significantly associated were gender,
  genotype, pretreatment HBV DNA, change in HBV DNA
  and pre-treatment HBsAg level

Multivariate logistic regression analysis
Brunetto et al. EASL 2007
37
PEG IFN en HBeAg (-) Bajos niveles de HBV-DNA en
sem 48 Pérdida de HBsAg al 3er año ?
HBsAg loss at yr 3
HBV DNA at wk 48
100
80
HBV DNA lt400 cp/ml YES 83 (161/194)
60
HBsAg neg
40
20
9
All patients (n194)
0
15/161
100
80
HBV DNA lt400 cp/ml NO 17 (33/194)
60
HBsAg neg
40
20
3
0
1/33
RR 3.07 95 CI 0.42-22.47 p n.s.
Brunetto M, et al. AASLD 2007
38
PEG IFN for HBeAg (-) CHBLow HBsAg at wk 48 vs
HBsAg loss at yr 3
HBsAg loss at Year 3
qHBsAg at wk 48
100
80
HBsAg lt10 IU/ml YES 12 (23/194)
60
HBsAg neg
40
52
20
All patients (n194)
0
12/23
100
80
HBsAg gt10 IU/ml NO 88 (171/194)
60
HBsAg neg
40
20
2
0
4/171
RR 22.8 95 CI 8-649, plt0.0001
Brunetto M, et al. AASLD 2007
39
2008 siete fármacos aprobados contra HBV
2 tipos de interferon-?
5 tipos de análogos

• Lamivudina
• Entecavir
• Telbivudina
• Adefovir
• Tenofovir

• IFN convencional
• IFN peguilado

Nucleosídos
Nucleotídos
Aprobado para HBV por UE y FDA (2008)
40
Seroconversión del HBeAg (1er año)
26 in 2nd year
28 in 2nd year
31 in 2nd year
30 in 2nd year
30 in 2nd year
32
35
30
22
25
22
21
19
20
17
12
15
10
Durabilidad gt80 con todas las drogas
5
0
0
IFN
Peg-2a
LVD
ADV
ETV
TBV
TDF
Log10 reduccion en HBV DNA
-3.6
-4.0
-3.0
-4.5
-6.5
-6.5
-6.9
-10
Schalm J Hepatol 2003
Lau NEJM 2005
Dienstag NEJM 1999
Marcellin NEJM 2003
Chang NEJM 2006
Lai NEJM 2007
Heathcote EASL 2008
41
Seroconversión del HBeAg (long term)
Adefovir
48
12
patients
Telbivudine
Entecavir
39
36
31
22
21
1
2
3
4
5
1 2 3 4 5
Year
Year
42
Potencia HBV DNA indetectable en 1 año
HBV DNA lt 300copies/mL en la mayoria de los
estudios

100
93
90
88
76
80
70
67
60
51
60
44
40
21
20
LAM ADV ETV TBV TDV
LAM ADV ETV TBV TDV
0
HBeAg positivos
HBeAg negativos
Dienstag JL, et al. N Engl J Med.
19993411256-1263. Marcellin P, et al. N Engl J
Med. 20043511206-1217. Lau GK, et al. N Engl J
Med. 20053522682-2695. Baraclude package
insert. Tyzeka package insert. Lai CL, et al.
AASLD 2006. Lau GK, et al. EASL 2006. Heathcote,
EASL 2008
Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med.
2003348800-807. Marcellin P, et al. N Engl J
Med. 20043511206-1217. Baraclude package
insert. Tyzeka package insert. Lok AS, et al.
Hepatology. 2000321145-1153. Hadziyannis SJ, et
al. Hepatology. 200032847-851. Marcellin, EASL
2008
43
Nuevas drogas, Nuevas estrategias
44
EARLY ETV vs ADV en Pacientes Naive HBeAg con
alto HBV DNA, Sem 96

• 69 compensated HBeAg patients
• HBV DNA 108 copies/ml, ALT 1.3-1.0 x ULN,
• Week 12 viral reduction from baseline
• ETV -6.23 log10 copies/mL vs ADV -4.42 log10
  copies/mL (P lt .0001)
• Comparable rates of any-grade AEs between ETV and
  ADV arms (83 vs 82)
• More grade 3/4 AEs and treatment discontinuations
  in ADV arm

ETV 0.5 mg/d (n 29)
ADV 10 mg/d (n 20)
Week 96 Efficacy
97
100
85
79
80
50
60
Patients,
35
40
20
0
0
HBV DNA lt 300 copies/mL
HBV DNA 105 copies/mL
ALT 1 x ULN
Leung N, et al. 2008 EASL. Abstract.998
45
TDF vs ADV?TDF en pacientes HBeAg negativos y
positivos

• Inclusion criteria 18-69 years old Knodell
  necroinflammatory score 3

Current analysis,Wk 72
Randomization 21
Wk 48
Wk 240
Tenofovir 300 mg
Tenofovir 300 mg/d (n 250)
Study 1021 HBeAg Negative
Tenofovir 300 mg
Adefovir 10 mg/d (n 125)
Tenofovir 300 mg
Tenofovir 300 mg/d (n 176)
Study 1032 HBeAg Positive
Tenofovir 300 mg
Adefovir 10 mg/d (n 90)
Open label
Double blind
Liver biopsy performedAdditional inclusion
criteria Lamivudine experienced or naive HBV
DNA gt 105 c/mL ALT ULN and lt 10x ULN
Treatment naive HBV DNA gt106 copies/mL ALT gt 2x
and lt 10x ULN
1. Marcellin P, et al. EASL 2008. Abstract 57.
2. Heathcote J, et al. EASL 2008. Abstract 72.
46
Tenofovir en pacientes HBeAg 72 semanas de TDF
vs 48 semanas ADV ? 24 semanas TDF
P lt .001
P .617
100
79
76
76
HBV DNA lt69 IU/mL (MITT),
TDF
50
13
ADV?TDF
0
Semana 48
Semana 72

• 78 de pacientes tratados con ADV con respuesta
  incompleta en sem
• 48 alcanzaron respuesta completa en sem 72 tras
  ser rotados a TDF

Heathcote J, et al. 2008 EASL. Abstract 72.
Heathcote J, et al. 2007 AASLD. Abstract LB6.
47
Patients with HBV DNA lt69 IU/mL (400
c/mL)Persistent Virologic Response
TDF - Study 103 HBeAg Positive
Randomized Double Blind
Open Label TDF
79
(P0.617)
76
Heathcote J, et al., EASL 2008 Oral 1593.
48
Proportion with HBV DNA lt400 c/mL (69 IU/mL) on
TDF Among Patients With/Without Cirrhosis
TDF en Cirroticos vs. No-Cirroticos
85/87
P0.71
MF Analysis Error bars are 95 confidence
intervals
Buti M, et al., EASL 2008 Oral 1352.
49
Estudio 102, Pacientes HBeAg- 72-sem TDF vs
48-sem ADV ? 24-sem TDF
P lt .001
P .315
93
91
88
100
63
TDF
HBV DNA lt69 IU/mL (MITT),
50
ADV?TDF
0
Week 482
Week 72

• TDF associated with higher rate of undetectable
  HBV DNA than ADV at Week 481
• Switch to TDF further suppressed HBV DNA to level
  comparable to continuous TDF arm at Week 72
  (Difference in mean decrease from baseline P
  .524)
• 94 of ADV patients with incomplete response at
  Week 48 achieved complete response when switched
  to TDF

HBV DNA 69 IU/mL Both histologic
improvement and virologic response (lt 400
copies/mL lt 69 IU/ml)
1. Marcellin P, et al. EASL 2008. Abstract 57. 2.
Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2.
50
TDF en Pts con Tto previo con Nucleosidos HBV
DNA no detectable a mes 12
P NS
P NS
P .001
100
100
92
92
90
85
90
73
80
70
60
Undetectable HBV DNA at Month 12,
50
40
30
30
20
10
0
All patients
HBeAgpositive
HBeAgnegative
Wild-type HBV
YMDDmutations
ADV-r
No ADV-r
n 101 85 26
42 36 20 81

• Virologic breakthrough not observed during
  follow-up period, independent of presence of ADV
  resistance at start of TDF

HBV DNA lt 400 copies/mL (lt 69 IU/mL)
van Bömmel F, et al. 2008 EASL. Abstract 73.
51
Resistencia a largo plazo ?
52
Resistencia

• El diagnostico de resistencia se establece por
• reaparición en suero del HBV DNA después de un
  periodo de indetectabilidad o elevación mayor a 1
  log por encima del nadir.

Guias HBV, ALEH 2006
53
Especies
Quasispecies
La polimerasa falla poco
La polimerasa falla mucho
HBV
Produce copias con gran fidelidad al modelo
original
Produce copias muy distintas del modelo original
54
Vírus B sin presión antiviral
Variantes seleccionadas al acaso
lt0.5 log10
Nível de replicación del HBV
Tiempo
55
Types of HBV resistance to antivirals
DNA
1 log increase from nadir in two consecutive
samples 1 month apart
Limit of detection
2 years
3 years
Start
1 year
56
Consecuencias de la Resistencia a Nucleos(t)idos

• Elevación del HBV DNA.
• Elevación de ALT.
• Disminución en la tasa de seroconversión
• del HBeAg.
• Deterioro histologico.
• Posibilidad de descompensación clinica.
• Transmisión de cepas resistentes a la droga.
• Posibilidad de crear multiresistencia.

Perrillo RP, et al. Hepatology. 200236186-194.
Leung NW, et al. Hepatology. 2001331527-1532.
57
Resistencia genotípica a largo plazo
100
80
71
66
60
60
45
40
28
25
22
18
20
11
5
3
lt
lt
1
1
1
0
0
0
0
0
0
1 2 3 4 5
1 2
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
1 2
Años
LAM
ADV
ETV
TBV
TDV
DiBisceglie AASLD 2006
Heathcote EASL 2008
Colonno APASL 2008
Marcellin AASLD 2006
DiMarco Hepatology 2004
58
Que droga elegir para un 1er tratamiento ?
59
Tratamiento inicial de acuerdo a las
caracteristicas del paciente
Interferon (Peg)
Análogos nucleos(t)idos

• Cualquier edad
• Comorbilidades
• Cualquier nivel de HBV DNA
• Cualquier ALT
• Genotipo indistinto
• Con o sin cirrosis
• Quimioterapia, embarazo,
• HIV, trasplante

• Joven y motivado
• Sin comorbilidades
• Bajo nivel de HBV DNA
• ALT basal gt 2-3 LSN
• Genotipo A o B
• Sin cirrosis

Guias HBV, ALEH 2006
60
Estrategia de tratamiento en Hepatitis B
1ra eleccion Objetivo remission sostenida Con
un tratamiento de duración finita eg IFN pegylado
2da elección Remisión mantenida Tratamiento de
duración indefinida Analogos Nucleos(t)idos
(ETV, TDF?)
Remisión sostenida
no
o IFN? contraindicado o no tolerado
si
61
Tratamiento de Cirrosis Descompensada

• Interferón ? contraindicación formal
• Análogos nucleos(t)idos ? preferibles aquellos
  con mayor potencia antiviral y menor resistencia
• Monoterapia con entecavir ? (si no hay R previa
  a Lam)
• Tratamiento combinado

Guias HBV, ALEH 2006
62
Cuando interrumpir el tratamiento?
HBeAg negativo
HBeAg positivo

• IFN Peg 12 m
• Analogos nucleos(t)idos Puede interrumpirse
  6-12m tras la seroconversión del HBeAg.

• IFN Peg 12-24 m
• Analogos nucleos(t)idos Tratamiento indefinido.
  Puede interrumpirse tras la seroconversión del
  HBsAg (rara).

Guias HBV, ALEH 2006
63
Y en caso de resistencia ?
64
Combinación de Nucleosidos/Nucleotidos
Que Combinar ?
2 Nucleótidos
3 Nucleósidos

• Lamivudina (LAM)
• Entecavir (ETV)
• Telbivudina (TBV)

• Adefovir (ADV)
• Tenofovir (TNV)

Aprobado contra el HBV en la Union Europea - 2008
65
Resistencia

• Resistentes a Lamivudina o Telbivudina
• Adicionar Adefovir (o Tenofovir)
• Resistentes a Adefovir
• Adicionar Lamivudina o Telbivudina o Entecavir
• Resistentes a Entecavir
• Adicionar adefovir (o Tenofovir)

Guias HBV, ALEH 2006
66
Tratamiento actual de la Hepatitis B
Limitaciones Que nos falta ?

• Necesidad de tratamientos prolongados
• seguridad ?
• costos
• Seroconversión HBeAg baja
• Respuestas sostenidas bajas
• Seroconversión HBsAg muy baja

67

• La supresión aun sostenida de la replicación
  viral no garantiza el control definitivo de la
  enfermedad !

68
Bloodstream
Vesiculartransport
Hepatocyte
Budding
ER
ReversetranscriptaseP protein
Entry
Recycling tomaintain stablecccDNA
Plusstrandsynthesis
Minusstrandsynthesis
Hepatocytenucleus
Pre-genomicRNA
cccDNA
Repair
Transcription
RNApackaging(encapsulation)
HostRNApol
S, C, P, e synthesis
Translation
69
Tiempo estimado para eliminar el cccDNA con
adefovir 14,5 años
Werle, Gastroenterology 2004
70
La persistencia del cccDNA da cuenta de las
principales limitaciones actuales de los
tratamientos !
71

• La reducción mas rapida y profunda de la
  replicación viral mediante un tratamiento
  combinado Podría acortar el tiempo de
  eliminacion del cccDNA ?

No lo sabemos !
72
Tratamiento actual de la Hepatitis B
Limitaciones Que nos falta ?

• Necesidad de tratamientos prolongados
• seguridad ?
• costos
• Seroconversión HBeAg baja
• Respuestas sostenidas bajas
• Seroconversión HBsAg muy baja

Tratamiento combinado?
73
Combinacion de novo con TBV LAM en pacientes
HBeAg
2 Nucleósidos sin beneficio en eficacia ni en
resistencia
100
80
Viral BreakthroughYears 1 and 2
60
Year 1
Year 2
Breakthrough (gt 1 log10),
40
22
14
20
12
5
0
Telbivudine LAM (n 41)
Telbivudine (n 44)
Lai CL. N Engl J Med. 2007
74
Tratamiento de pacientes HBeAg positivos con
Peg-IFN
12
Study week
all numbers shown are log10 reduction from
baseline
75
Tratamiento Combinado En qué pacientes ?

• Respuesta suboptima o resistencia instalada ? SI
• Población de alto riesgo en la cual no podemos
  fallar ? SI
• Tratamiento combinado de novo para pacientes
  dificiles de tratar ?
• Tratamiento combinado de novo para todos los
  pacientes ?

76

• Probablemente no sea razonable indicar un
  tratamiento combinado de novo para prevenir el
  desarrollo de resistencia si tenemos en cuenta
  que con
• monoterapia la R sucede en un mínimo
• de pacientes, y que contamos con
• tratamientos eficaces si ello ocurre.

77
Situación Actual del la Hepatitis B ?
Gracias!
78
(No Transcript)
79
HBV necesita tratatamiento y
HIV requiere TARV
HIV no requiere TARV
Tenofovir asociado a Lamivudina para evitar la
aparicion de resistencia

• Se puede emplear
• PEG-IFN alfa-2a
• Adefovir

(fármacos sin acción contra HIV)
Guias HBV, ALEH 2006
80
Hemodializados

• Los pacientes con replicación viral deben ser
  sometidos a una biopsia hepática,
  independientemente de las transaminasas.
• En aquellos con daño histológico (A2 y/o F2) se
  debe indicar tratamiento antes de la indicación
  del trasplante renal.
• No hay ningún estudio comparando eficacia y
  tolerancia entre interferón y análogos
  nucleos(t)idos (IFN?, PegIFN?, LVD?, ADV?, ETV?,
  TBV?).

Guias HBV, ALEH 2006
81
Prevención en Quimioterapia

• Reactivación de la hepatitis B en pacientes
  HBsAg sometidos a QT 20 a 50.
• Uso preventivo de LAM reduce la frecuencia y
  severidad de la reactivación y mejora sobrevida.
• Comenzar al menos una semana antes de la QT y
  continuar 3-6 meses después de terminada.
• Si se estima que el tratamiento pueda extenderse
  durante más de 6 meses se recomienda indicar ADV
  o ETV o TBV.

Guias HBV, ALEH 2006
82
Pacientes Pediatricos

• La Hepatitis Crónica B en niños usualmente se
  presenta en fase de inmuno-tolerancia
• asintomática en el 80-90
• transaminasas normales o levemente aumentadas
• altos niveles de HBV DNA

Guias HBV, ALEH 2006
83
Candidatos al tratamiento

• El tratamiento del HBV en la infancia está
  indicado en
• Mayores de 2 años.
• En HBeAg positivo HBV DNA gt105 c/ml.
• En HBeAg negativo HBV DNA gt104 c/ml.
• ALT elevada.
• Histología gt A1 y/o F1.

Guias HBV, ALEH 2006
84
Tratamiento de Pacientes Pediatricos

• Dos drogas han sido aprobadas para uso en
  Pediatría IFN alfa y lamivudina
• Interferón
• 6 MU/m2 (máximo 10 MU) 3x/sem. por al menos 24
  sem.
• respuesta similar a los adultos.
• Lamivudina
• 3 mg/Kg/día por al menos 52 sem.
• respuesta y resistencia similar a los adultos.

Guias HBV, ALEH 2006
85
Mutaciones identificadas asociadas con
resistencia antiviral
spacer
Pol/RT
RNaseH
Terminal protein
1
845 a.a.
349
692
183
(rt1)
(rt 344)
YMDD
GVGLSPFLLA
I(G)
II(F)
A
B
C
E
D
V173L L180M M204I/V
LAM1 / FTC2
ADV 3
N236T
A181V
ETV 4
T184A/G/I/S S202G/I M250V
LdT 5
M204I
Toda resistencia a ETV requiere mutación previa
YMDD
3 Qi X, et al. J Hepatol 2004, 40 (suppl 1)
20-21 4 Tenney et al. AAC. 2004483498-507 5 Lai
CL, et al. Hepatology 2003 38 262A
1 Allen MI, et al. Hepatology 1998
271670-1677 2 Gilead data on file
86
Sequential monotherapy can lead to multidrug
resistance!!!
Fung SK, et al. J Hepatol. 200644283-90
87
Prevención de la resistenciaen la práctica
clinica

• Usar drogas con una baja incidencia de
  resistencia a lo largo del tiempo.
• Usar drogas con la mejor potencia inicial
  (supresión viral).
• Evitar monoterapia secuencial e interrupciones
  del tratamiento.
• Considerar tratamiento combinado de novo ?

Richman DD. J Virol 2001 27 1670- 1677
88
Hit fast, hit hard
Paul Ehrlich ( 1854 1915), bacteriologo aleman,
premio Nobel de Medicina, 1908
89
Supresión de HBV Rápida y Profunda Un rol
crítico para la terapia
89
Meta primaria del tratamiento

• Supresión rapda y sostenida de la replicación del
  HBV al valor mas bajo posible

• Demora en la progresión a cirrosis y HCC
• Sobrevida mejorada
• Resistencia reducida
• Seroconversión aumentada
• Histología hepática mejorada
• Valores de ALT normalizados

Resultados
Fontana 2003 Gauthier et al 1999 Keeffe et al
2006 Liaw et al 2004 Liaw et al 2005
Mommeja-Marin et al 2003 Niederau et al 1996
Yuen et al 2001
90

• Es necesario diseñar estrategias para optimizar
  tratamientos de acuerdo a la respuesta inicial.
• El tratamiento tal vez deba ajustarse si no hay
  una respuesta virológica temprana adecuada.

Di Bisceglie et al 2006
91
Algoritmo de manejo Respuestas Intra-tratamiento
Empezar tratamiento
Semana 12 evaluar falla 1aria de tratamiento
Semana 24 predictores tempranos de eficacia
Respuesta completa PCR negativa
Respuesta parcial 60lt2000 IU/mL o
300lt10,000 copias/mL
Respuesta inadecuada gt2000 IU/mL o 10,000
copias/mL
Definido como lt300 copias/mL
Keeffe et al 2007
92
Algoritmo de manejo para la respuesta completa a
la semana 24
Semana 24 predictores tempranos de eficacia
Respuesta completa PCR negativa

• Definición de respuesta completa PCR negativa
  (300 copias/mL)
• En pacientes con enfermedad más avanzada,
  monitorear cada 3 meses o con mayor frecuencia aún

Continuar Monitorear cada 6-meses
Definido como lt300 copias/mL
Keeffe et al 2007
93
Algoritmo de manejo para la respuesta parcial a
la semana 24
Semana 24 predictores tempranos de eficacia
Respuesta parcial 60lt2000 IU/mL o 300lt10000
copias/mL
Adicionar otra droga que no tenga resistencia
cruzada o contiuar el monitoreo cada 3 meses
Keeffe et al 2007
94
Algoritmo de manejo para la respuesta inadecuada
a la semana 24
Semana 24 predictores tempranos de eficacia
Respuesta inadecuada 2000 IU/mL or 10,000
copias/mL
Adaptar régimen
Respuesta completa
Respuesta parcial
Respuesta inadecuada
Definido como lt300 copias/mL
Keeffe et al 2007
95
Treatment Management Algorithm Based upon 24-Week
Virologic Response
Start treatment
Week 12 assessment for primary non-response
Week 24 early predictor of efficacy
Inadequate response gt4 log10 copies/mL
Complete response lt300 copies/mL
Partial response 300 to 4 log10copies/mL
Add another drug without cross-resistance Monitor
every 3 months
Switch/add another drug or continue to monitor
every 3 months
Continue to monitor every 6 months
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol.
20075890-897
96
Resistencia a Adefovir en pacientes que reciben
Adefovir Lamivudine
ADV monotherapy (Study 438)
60
ADV LAM study 435 pre and post OLT (LAM-r)
ADV LAM study 460i HIV/HBV (LAM-r)
40
29
Incidence of Resistance ()
18
20
11
3
0
0
0
0
0
0
0
N/A
N/A
0
N/A
0
Year 1
Year 2
Year 3
Year 4
Year 5
Based on experience in controlled clinical
trials. 2 patients enrolled in Study 435,
initially on combination therapy with ADV LAM,
and subsequently selected ADV-resistant mutation
N236T. However, they were on ADV monotherapy when
ADV resistance mutation was detected.
Hadziyannis S, et al. Hepatology. 200542(suppl
1)754A. Lampertico P. EASL 2006. Abstract 499.
97
Conclusiones

• El tratamiento de la Hepatitis B implica un
  desafío en la actualidad con nuevas drogas que
  seran de gran beneficio para la población
  infectada.
• Las estrataegias de screening que permiten un
  tratamiento precoz, son fundamentales.
• Dentro de este marco, las drogas mas potentes y
  con menor resistencia se presentan como las
  opciones de mayor eficacia para el control de la
  replicación viral.