CANCER GSTRICO AVANZADO Papel de la capecitabina Estudios Fase III REAL2 y ML 17032

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CANCER GÁSTRICO AVANZADO Papel de la
capecitabina Estudios Fase III REAL-2 y ML 17032

• Fernando Rivera Herrero
• Sv Oncología Médica
• Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
• Octubre-07

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ADENOCA. GÁSTRICO AVANZADOPapel de la
Capecitabina

• Introducción
• Fase III REAL-2
• Fase III ML 17032
• Futuro
• Conclusiones

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ADENOCA. GÁSTRICO AVANZADOINTRODUCCIÓN

• Las combinaciones CF y ECF han sido los
  tratamientos de referencia en cáncer gástrico
  avanzado durante la última década 1
• Fluoropirimidinas orales vs 5-FU infusión
  continua
• más cómodas y preferidas por los pts 2-4
• se evitan los problemas de los dispositivos para
  infusión continua
• menos utilización de recursos sanitarios
• Podría la fluoropirimidina oral capecitabina
  (Xeloda) sustituir al 5FU infusión continua en
  cáncer gástrico avanzado?

• REAL-2 ECF vs ECX vs EOF vs EOX
• ML 17032 CF vs CX

1. Rivera F et al. Cancer Treatment Reviews.
2007. 33, 315-324 2. Liu G et al. J Clin Oncol
1997151105 3. Borner M et al. Eur J Cancer
20023834958 4. Catania C et al. Breast Cancer
Res Treat 20059226572
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ADENOCA. GÁSTRICO AVANZADOPapel de la
Capecitabina

• Introducción
• Fase III REAL-2
• Fase III ML 17032
• Futuro
• Conclusiones

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REAL-2 diseño del estudio
Epirubicina Cisplatino 5-FU
Grupo Cooperativo NCRI UK 63 centros la mayoría
en UK, 2 Australianos
RANDOMIZACIÓN
Epirubicina Cisplatino Xeloda (capecitabina)
Pacientes con cáncer gastro-esofágico localmente
avanzado ó metastásico (sin QT previa)
Epirubicina Oxaliplatino 5-FU
Estratificados por - Hospital
- Localmente
avanzado vs. metastásico
- PS 0/1 versus 2
Epirubicina Oxaliplatino Xeloda (capecitabina)
6
REAL 2 randomización 2 x 2
Epirubicina 50 mg/m2 iv Cisplatino 60 mg/m2 iv IC
5-FU 200 mg/m2/d cada 3 semanas
Epirubicina 50 mg/m2 iv Cisplatin 60 mg/m2
iv Capecitabina 625 mg/m2/bid cada 3 semanas
E
C
F
Epirubicina 50 mg/m2 iv Oxaliplatino 130 mg/m2
ivCapecitabina 625 mg/m2/bid cada 3 semanas
Epirubicina 50 mg/m2 iv Oxaliplatino 130 mg/m2
ivIC 5-FU 200 mg/m2/d cada 3 semanas
Duración de tto. 24 semanas (8 ciclos) TAC basal,
12 semanas y 24 semanas
IC 5FU administrado por catéter venoso central
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REAL-2 Objetivo Principal

• Supervivencia global, no inferioridad
• 1) Capecitabina vs 5-FU
• (ECX EOX vs. ECF EOF)
• 2) Oxaliplatino vs Cisplatino
• (EOF EOX vs. ECF ECX)
• - Límite superior de hazard ratio (IC 95) para
  los brazos experimentales comparados con la rama
  estándar debería ser menor de 1,23
• Supervivencia global para los 4 regímenes

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REAL-2 Objetivos Secundarios

• Supervivencia libre de Progresión
• Tasa de respuesta global
• Toxicidad (CTC versión 2.0)
• Calidad de vida (EORTC QLQ-C30)

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REAL-2 Análisis de la Población
Total Randomizados Población por Intención de
tratamiento (ITT) n1002
ECX n250 ITT
EOX n244 ITT
ECF n263 ITT
EOF n245 ITT
No elegible / Retirados n 14
No elegible / Retirados n 9
No elegible / Retirados n 10
No elegible / Retirados n 5
Población por protocolo (PPP) n 249
Población por protocolo (PPP) n 241
Población por protocolo (PPP) n 235
Población por protocolo (PPP) n 239
Población por protocolo (PPP) n 964
Retirada previa a recibir cualquier tratamiento
10
REAL-2 características de los pacientes
11
Supervivencia (Por-protocolo) Capecitabina vs
5-Fu
HR 0.86 (0.8 0.99)
HR (Población ITT) 0.88 (0.77 1.00) p 0.058
12
Supervivencia (Por-protocolo) Cisplatino vs
Oxaliplatino
HR 0.92 (0.8 1.1)
HR (población ITT) 0.91 (0.79-1.04) p0.159
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Supervivencia según Regimen (ITT)
14
Supervivencia ECF vs EOX (ITT)
15
Supervivencia libre de progresión (ITT)
16
Respuesta
17
Toxicidad hematológica G 3/4
p lt0.05 en comparación con ECF plt0.01 en
comparación con ECF
18
Toxicidad extrahematológica G 3/4
p lt0.05 en comparación con ECF plt0.01 en
comparación con ECF
19
Neuropatía periférica
20
REAL-2 Calidad de vida (CdV)

• CdV basal similar en los 4 brazos
• No diferencias en CdV a las 12 sems de
  tratamiento (pgt0.01) entre los 4 brazos del
  estudio

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REAL-2 Conclusiones

• Se alcanzó el objetivo primario
• Capecitabina no fue inferior en Sv a 5-Fu
• Oxaliplatino no fue inferior en Sv a Cisplatino
• EOX fue superior en Sv a ECF (HR 0.8 p 0.02)
• Perfil tóxico
• Capecitabina vs 5FU similar
• Oxaliplatino vs cisplatino
• menos neutropenia y Tromboembolismo pero
  más diarrea y neurotoxicidad
• ECX y EOX pueden considerarse como tratamientos
  de referencia en cáncer gástrico avanzado

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ADENOCA. GÁSTRICO AVANZADOPapel de la
Capecitabina

• Introducción
• Fase III REAL-2
• Fase III ML 17032
• Futuro
• Conclusiones

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ML 17 032 CF vs. CX
CFCisplatino80 mg/m2 3-horas i.v. infusión 5-FU
i.c. 800 mg/m2/día d15 cada 3 sem
KPS 70 1875 años Cáncer gástrico Avanzado
y/ometastásico (CGA) 1 lesión medible Sin QT
previa para CGA
RANDO MIZ ACIÓN
CX Cisplatino80 mg/m2 3-horas i.v.
infusión Capecitabina 1000 mg/m2 dos al día
d114 q3 sem
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ML 17 032 CF vs. CXObjetivos

• Objetivo primario, no-inferioridad en SLP
  (análisis por protocolo)
• Objetivo primario encontrado si el límite
  superior de 95 CI para HR lt1,40
• Test secundario para HR lt1,25
• Objetivos secundarios
• Tasa de respuesta, duración de la respuesta,
  tiempo hasta respuesta
• Supervivencia global
• Seguridad de acuerdo con la NCI-CTC (versión 2.0)

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ML 17 032 CF vs. CX

• Desde Abril 2003 a Enero 2005, 316 pacientes se
  enrolaron en 42 centros de 12 países
• regiones Asia, Europa, América del Sur
• Países de mayor reclutamiento Korea, China,
  Rusia
• Randomización estratificada por países

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ML 17 032 CF vs. CX Características de los pts
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Supervivencia libre de progresiónPoblación por
protocolo
Probabilidad Estimada
1.0
Mediana SLPmeses (95 CI) 5,6 (4,97,3) 5,0
(4,26,3)
0.8
CX (n139) CF (n137)
0.6
HR0,81 (95 CI 0,631,04) Comparado con HR
límite máximo 1,25, p0,0008 Test de
superioridad p 0.08
0.4
0.2
0.0
Análisis por protocolo
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Supervivencia libre de progresiónPoblación por
ITT
Probabilidad estimada
1,0
Mediana SLPmeses (95 CI) 5,6 (4,86,9) 5,0
(3,95,7)
0,8
CX (n160) CF (n156)
0,6
HR0,80 (95 CI 0,631,03)Test para
superioridad p0,0801
0,4
0,2
0,0
Análisis por intención de tratar
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Tiempo de respuesta
Análisis por intención de tratar
30
Supervivencia libre de progresión Análisis por
subgrupos
Favorable CX
Favorable CF
n
Población por protocolo QT previaNo QT
previa HombresMujeres 65 años gt65 años KPS
lt80KPS 80 1 metástasis 2 metástasis
276 28248 18591 23838 30246 98178
0,2
0,6
1,0
1,4
1,8
2,2
2,6
Hazard ratio y 95 CI

• La raza no influyó en el resultado

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Supervivencia global
Mediana SGlobal meses (95 CI) 10,5
(9,311,2) 9,3 (7,410,6)
Probabilidad estimada
1,0
CX (n139) CF (n137)
0,8
0,6
HR0,85 (95 CI 0,641,13) Comparado con HR
límite máximo 1,25, plt0,008
0,4
0,2
0,0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
Meses
Análisis por protocolo
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Supervivencia Global Análisis por subgrupos
n
Favorable CX
Favorable CF
Población por protocolo QT previaSin QT
previa HombreMujer 65 años gt65 años KPS
lt80KPS 80 1 mestástasis 2 metástasis
276 28248 18591 23838 30246 98178
0,2
0,6
1,0
1,4
1,8
2,2
2,6
Hazard ratio y 95 CI

• La razo no influyó en el resultado

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Respuestas
34
Toxicidad grado 3/4
Pacientes ()
40
CX (n156) CF (n155)
30
20
10
0
Náusea
Diarrea
Anemia
Vómitos
Estomatitis
Leucopenia
Neutropenia
Síndrome M-P
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Toxicidad () (todos los grados)
Pacientes ()
80
CX (n156) CF (n155)
60
59
57
56
51
40
33
31
30
30
27
20
23
22
22
21
21
19
19
17
14
12
4
0
Náusea
Diarrea
Astenia
Vómitos
Anorexia
Estomatitis
S. Mano-Pie
Neutropenia
Estreñimiento
Dolor Abdominal
36
Abandonos de tratamiento y mortalidad
37
ML 17032 Conclusiones

• Objetivo primario alcanzado (no-inferioridad de
  CX vs. CF para SLP)
• Tendencia hacia mejor SLP (p 0.08) con CX
• Tasa de respuestas superior con CX vs. CF
• Toxicidad similar
• CX evita la inconveniencia y complicaciones
  asociadas a la infusión del 5-FU
• CX podría ser considerado como tratamiento de
  referencia en cáncer gástrico avanzado

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ADENOCA. GÁSTRICO AVANZADOPapel de la
Capecitabina

• La capecitabina ha sido recientemente aprobada
  por la AEM para la indicación de
• tratamiento en primera línea del cáncer
  gástrico avanzado en combinación con un régimen
  que incluya platino

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ADENOCA. GÁSTRICO AVANZADOPapel de la
Capecitabina

• Introducción
• Fase III REAL-2
• Fase III ML 17032
• Futuro
• Conclusiones

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ADENOCA. GÁSTRICO AVANZADOCombinaciones con
Docetaxel y Capecitabina

• V-325 1 DCF vs CF
• .- Aumento en Sv, TPT, Respuestas y Calidad de
  vida
• .- pero a expensas de importante toxicidad (Np
  G3-4 80, FbNp 30, diarrea
  G3-4 20)

También DCF (aparte de CX, ECX y EOX) es
considerado como otro posible tratamiento de
referencia
1. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 20062449917
41
Docetaxel-Cisplatino-Xeloda (DCX)
(F I/II Kang. ASCO-04)

• DCX 1
• Docetaxel 60 mg/m2 iv d 1º
• Cisplatino 60 mg/m2 iv d 1º
• Xeloda 935 mg/m2/12 h d 1º?14º
• Cada 21 días

Comparación entre distintos estudios
1. Kang Y et al. Proc ASCO 2004 (Abst 4066) 2.
Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 20062449917
42
Docetaxel-Cisplatino-Xeloda (DCX)
Patients ()
DCX1 (n40) DCF2 (n221)
Comparación entre distintos estudios
HFS
Anaemia
Vomiting
Febrileneutropenia
Neutropenia
Neurosensory
1. Kang Y et al. Proc ASCO 2004 (Abst 4066) 2.
Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 20062449917
43
Docetaxel-Oxaliplatino-Xeloda (DOX)

• Fase I/II Grothe
• (Proc ASCO 06 14051)
• Fase I/II Evans
• (Proc ASCO 06 14046)

Actividad y toxicidad interesante
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ADENOCA. GÁSTRICO AVANZADOCuestiones abiertas

• -Es alguno de los regímenes de referencia
  superior
• a los otros?
• - Qué pueden aportar el irinotecán o el S-1?
• Valor de las segundas y terceras líneas
• Dobletes (/- 2ª línea) vs tripletes
• Factores predictivos
• Incorporación de nuevas dianas

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ADENOCA. GÁSTRICO AVANZADOCombinaciones con
Capecitabina y Nuevas dianas
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Progresos en Cáncer Gástrico avanzadoSupervivenci
a mediana
BSC1
FAMTX2
CF3
IF4
ECF5
EOF5
DCF3
CX6
ECX5
EOX5
Meses
1. Murad AM et al. Cancer 19937237412.
Vanhoefer U et al. J Clin Oncol 200018264857
3. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol
200624499174. Dank M et al. J Clin Oncol
200523(Suppl. 16S) (Abst 4003) 5. Cunningham D
et al. J Clin Oncol 200624(Suppl. 18S)934s
(Abst LBA4017) 6. Kang Y-K et al. Ann Oncol
200617(Suppl. 6)vi19 (Abst O-003)
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(No Transcript)
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CONCLUSIONES
.- A raíz de los resultados del REAL-2 y el ML
17032, CX, ECX y EOX pueden ser considerados
como nuevos tratamientos de referencia en Cáncer
Gástrico Avanzado
.- Deben investigarse más las combinaciones con
docetaxel y xeloda (DCX, DOX)
.- Se está investigando la incorporación de
nuevas dianas, sobre todo del bevacizumab, el
cetuximab y el trastuzumab
.- Debe definirse mejor la secuencia óptima de
tratamiento incorporando las drogas útiles
disponibles y definir factores predictivos que
ayuden a escoger el tratamiento mejor para cada
paciente
49
GRACIAS