Farmacogen

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Farmacogenómica

• Genética aplicada a la optimización de la terapia
  farmacológica.

2
Fármaco

• Sustancia que presenta eficacia en el tratamiento
  de una enfermedad.

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Metabolismo
Efectos
Terapéuticos Parciales o insuficientes Adversos
Administración masiva
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Falta de respuesta suficiente a los fármacos

• 30-60 pacientes no responde a los fármacos en
  trastornos como enfermedad de Alzheimer,
  depresión, incontinencia, arritmias cardíacas,
  hipertensión arterial, esquizofrenia,
  osteoporosis y artritis reumatoidea.

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Reacciones Adversas Farmacológicas (RAF)
(Meta-análisis de 39 estudios prospectivos en
hospitales de USA. 1998)

• 2.000.000 pacientes hospitalizados/año.
• 100.000 (0,32) fatales.
• Quinta causa de muerte.
• 7 del total de hospitalizaciones.
• Costo cien mil millones de dólares anuales
• Causa más común de que se retire un medicamento
  del mercado

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Factores de variación en la respuesta a fármacos

• Ambientales dieta, edad, tabaquismo,
  enfermedades pre-existentes, consumo de alcohol y
  farmacoterapias concomitantes.
• Genéticos Genes individuales codifican para
  determinantes farmacocinéticos y farmacodinámicos.

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Factores genéticos

• Dan cuenta de
• 30 de las diferencias individuales en el
  metabolismo y la respuesta a los fármacos.
• 20 a 95 de la variabilidad observada en la
  disposición y los efectos de los fármacos.

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Farmacogenética

• Estudia las variaciones hereditarias que afectan
  a la respuesta individual a los fármacos.
• Analiza los efectos de genes individuales sobre
  la respuesta a los medicamentos.

A. Garrod (1902)
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Enfoque farmacogenético
Información genética Respuesta previsible
Optimiza efectos
Terapéuticos Adversos
Medicina personalizada
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Sistema enzimático de detoxificación

• Protege al cuerpo contra agentes potencialmente
  dañinos del medio ambiente y metabolizan una
  variedad de sustancias endógenas, como
  esteroides, ácidos biliares, ácidos grasos,
  prostaglandinas y aminas biogénicas.
• Convierten los fármacos en metabolitos más
  polares para que se eliminan del organismo.

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Vías del metabolismo de Fármacos

• Fase I catalizan reacciones de
  biotransformación como oxidación, reducción e
  hidroxilación.

• Fase II efectúan reacciones de conjugación,
  como acetilación, metilación y glucuronidación.

Excreción vía urinaria
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Citocromos P450

• Existen desde antes de la división entre
  organismos eucariotas y procariotas.
• Se han descrito 74 familias (14 en mamíferos).
  Las familias 1, 2 y 3 participan en el
  metabolismo de substancias exógenas.
• Se expresan en diferentes tejidos (hígado,
  riñones, cerebro, testículos, mucosa intestinal,
  membrana nasal, etc.)

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Fase I Citocromos P450

• 90 del metabolismo oxidativo de los fármacos
• Más importantes por el número de fármacos que
  metabolizan son CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y
  CYP3A4.
• Más relevantes en farmacogenética CYP2D6, CYP2C9
  y CYP2C19 (polimórficos).

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CYP-2D6

• Metaboliza el 25 de los fármacos.
• Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos,
  betabloqueantes, antiarrítmicos, inhibidores de
  recaptación de la serotonina y opiáceos.
• 40 variantes alélicas, 5 frecuentes y
  significativas.
• entre el 6-10 en las poblaciones de origen
  europeo presenta variaciones relevantes para la
  respuesta a fármacos..

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Fenotipos del CYP-2D6
Metabolizador Genes
Ultrarrápido (U) genes funcionales multiplicados.
Normal Heterozigotas ú homocigotas normales
Pobre (P) homocigotas para los alelos nulos de CYP2D6
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Psicofármacos y CYP2D6

• Fármaco ejemplo Nortriptilina.
• La mayoría de los pacientes (aproximadamente un
  90) requieren una dosis 75-150 mg/día.
• Metabolizadores lentos 10-20 mg/día
• Metabolizadores ultrarrápidos 300-500 mg/día.

Riesgo sobredosificación y toxicidad para los (P), o de respuesta insuficiente para los (U).
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CYP-2C9

• Metaboliza fluoxetina, ibuprofeno, naproxeno,
  piroxicam, tetrahidrocanabinol, fenitoína,
  tolbutamida y S-warfarina.
• frecuencia de metabolizadores pobres de CYP2C9 es
  del 0,2-1 en los europeos.
• Fármacos de ventanas terapéuticas estrechas.

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CYP-2C19

• 9 alelos no funcionales, 1 frecuente.
• omeprazol, pantoprazol, proguanilo, diacepam,
  R-warfarina, propanolol, mefenitoína y
  hexobarbital.
• El fenotipo (P) comprende al 2 de la población
  caucásica, (6 en la mexicana).

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CYP-3A4

• Metaboliza 60 de los fármacos (agentes
  inmunosupresores, antimicóticos, antibióticos,
  testosterona progesterona y el cortisol).
• Grandes variaciones interindividuales en la
  eficacia y toxicidad de fármacos, habíendose
  registrado casos fatales.
• Gran variación de biodisponibilidad por
  influencias ambientales (jugo de pomelo).

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Fase II NAT2

• Participa en la acetilación es la principal ruta
  de biotransformación de varios fármacos.
• Fármacos procainamida, hidralacina, endralacina,
  la dapsona y varias sulfonamidas.
• Los acetiladores lentos tienen una frecuencia del
  50 en poblaciones europeas.

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Tiopurina metiltransferasa (TMPT)

• Cataliza la S-metilación (fase II).
• Las tiopurinas se usan para el tratamiento de la
  leucemia linfoblástica aguda, trastornos
  autoinmunes, enfermedad inflamatoria intestinal y
  en los receptores de trasplantes de órganos.
• Indice terapéutico relativamente estrecho.

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Tiopurina metiltransferasa (TMPT)

• Individuos con actividad enzimática deficiente o
  intermedia presentan un gran riesgo de toxicidad
  que incluye mielosupresión fatal en dosis
  estándar de tiopurinas.
• Pacientes con una actividad de (TMPT) muy alta
  pueden presentar una eficacia terapéutica
  disminuida.
• Algunos genotipos de TMPT se han asociado con el
  riesgo de desarrollar neoplasias secundarias.

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Conclusión

• El uso de información genética para las enzimas
  involucradas en el metabolismo de fármacos
  permite optimizar la acción terapéutica.
• El citocromo P450 es hoy el marcador biológico
  fundamental analizable sus diferentes
  polimorfismos determinan la susceptibilidad
  individual al desarrollo de diferentes patologías.