Inmunolog

1
Inmunología especial

• Inmunidad contra los tumores

2
Qué es una célula tumoral?

• Célula alterada o modificada que pudo escapar a
  los mecanismos normales de regulación de la
  división celular, proliferando de manera
  incontrolada y creando clones de células en
  crecimiento que con el tiempo formarán un tumor o
  neoplasia.

3
Clasificación de los tumores

• Tumor
• Benigno Maligno
• Origen hístico
  Metástasis
  
  
• (carcinomas, sarcomas, leucemias,
  linfomas, mielomas)

4
Causas de transformación maligna
Factores químicos Factores físicos Factores
biológicos Mutaciones
Cél. normal
(-)
()
Genes supresores de tumor
Oncogenes
Cél. tumoral
5
Tumores malignos

• Cambios en el ADN (mutagenos-carcinógenos
  )
• Sustitución
  Reorganización
• 
  cromosomal
• Inserción Delección

Mutación
Recombiación
6
Inmunobiología tumoral
Inmunovigilancia
Escape inmunológico
7
Antígenos tumorales

• TSAs antígenos específicos de tumor
  (tumor-specific antigens)
• Son únicos de células tumorales.
• Antígenos virales pueden ser expresados en
  tumores inducidos por virus ( ej. Antígenos FOCMA
  en leucemia felina).
• Formas mutantes de antígenos propios específicas
  de tumor (p53 mutada)

8
Antígenos tumorales

• TAAs Antígenos asociados a tumor
• (tumor-associated antigens)
• Se expresan en determinadas circunstancias en
  células normales
• Antígenos oncofetales antígeno
  carcinoembrionario (CEA o CD66e)
  alfa-fetoproteína.
• Antígenos con distribución tisular restringida
  ej. MAGE-1 (en células germinales testiculares y
  en tumores testiculares)
• Antígenos de diferenciación específico de tejido
  ej. Melan A (MART 1) en melanocitos y también en
  melanomas

9
Antígenos tumorales
Sustancia química carcinógena
Virus oncógeno

• Transformación maligna Transformación
  maligna
• Antígenos nuevos idénticos Antígenos
  nuevos
• 
  diferentes

10
Respuesta inmunitaria frente a los tumores
Célula NK
Linfocitos T citotóxicos
Célula tumoral
Macrófagos
Anticuerpos
11
Respuesta inmunitaria contra los tumores
12
Respuesta inmunitaria frente a tumores
13
Respuesta inmunitaria frente a tumores

• Células NK
• Reconocimiento y destrucción de células tumorales
  que no expresan o que apenas expresan CMH de
  clase I.
• Citotoxicidad celular anticuerpo dependiente
  (ADCC)
• Producción de IFN-gamma Activación de
  macrófagos.

14
Respuesta inmunitaria frente a tumores
15
Respuesta inmunitaria frente a tumores
Célula NK Perforinas y citocinas CD 95
FNT-alfa
FNT-beta

• Fragmentina

16
Respuesta inmunitaria frente a tumores

• Anticuerpos
• La opsonización de los tumores
• Activación de la citotoxicidad celular mediada
  por anticuerpos (ADCC)
• Activación del complemento
• Macrófagos
• Liberación de factores tumoricidas (arginasa y
  metabolitos reactivos del oxígeno)
• FNT-alfa

17
Mecanismos de evasión de los tumores

• Presentar baja inmunogenicidad
• Por carecer de péptidos antigénicos que se unan
  al CMH clase I
• Por no expresar moléculas del CMH clase I ó
  expresión de moléculas aberrantes
• Por carecer de moléculas coestimuladoras (ej.
  CD80)
• Por no expresar moléculas de adhesión.

18
Mecanismos de evasión de los tumores
19
Mecanismos de evasión de los tumores

• Por modulación antigénica
• Desaparición del antígeno tumoral de la
  superficie en presencia de anticuerpos y
  secreción de mucinas.
• Por supresión de la respuesta inmunitaria por
  citoquinas inmunosupresoras, FCT-beta suprime la
  acción de los Linfocitos CD4Th1,
  prostaglandinas, etc.

20
Mecanismos de evasión de los tumores
21
Mecanismos de evasión de los tumores
Otros mecanismos

• Inducción de apoptosis de linfocitos T
  activados Galectína 1
• (Efecto Inmunosupresor).

• Inhibición de la maquinaria de procesamiento y
  transporte de
• péptidos

• Anticuerpos bloqueadores

• Antígenos de saturación de receptores de
  LTcitotóxico

• Inmunoedición tumoral eliminación, equilibrio,
  escape

22
Inmunoterapia contra el cáncer
23
Inmunoterapia contra el cáncer
24
Inmunoterapia contra el cáncer

• Inmunoterapia pasiva
• Inmunoterapia celular adoptiva
• 
  Linfocitos
• Administración
  IL 2
  
• al paciente
  
• LAK
• 
  Incubar 4 - 7 días

25
Inmunoterapia contra el cáncer

• TIL
  Obtención quirúrgica de un nódulo
  
• 
  canceroso
• IL 2
  
• 
  
  

Linfocito T

• Tumor

• IL-2

50-100 veces mas eficaz que cél. LAK No requiere
administrar altas dosis de IL-2
26
Inmunoterapia contra el cáncer

• Anticuerpos monoclonales

• Ag superficial
• Endocitosis del Ag-Ac
• Liberación intracelular de la toxina

27
Inmunoterapia contra el cáncer

• Inmunoterapia activa
• Inmunoterapia activa inespecífica
• -BCG (Mycobacterium Bovis), sistémica o
  intratumoral.
• -Propionibacterium acnes, Levamisol
• -Citoquinas (IFN-alfa, IL-2, FNT-alfa)

28
Inmunoterapia contra el cáncer

• Inmunoterapia activa específica.
• Vacunas de células enteras
• Vacunas proteicas (Ej. Leucemia felina, Enf. de
  Marek).
• Vacunas de ADN
• Vacunas de células dendríticas

29
(No Transcript)
30
Rechazo a injertos
31
Tipos de injertos
Autoinjerto
Isoinjerto
Aloinjerto
Xenoinjerto
32
Memoria y especificidad
Rechazo de Primer Grado
Rechazo de Segundo Grado
Respuesta primaria
Respuesta secundaria
33
MECANISMO DE RECHAZO

• Moléculas del CMH clase I LTCD8
• Moléculas del CMH clase II
• - Estimulación de LTCD4 (IL2)

• Antígenos menores de histocompatibilidad

34
Rechazo (clasificación clínica)

• HIPERAGUDO
• Minutos a horas.
• Reacción de Ac preformados (transfusiones
  /injertos/preñeces)
• Complemento -gt Activación plaquetas -gt Trombosis
• -gt Edema -gt Hemorragias-gt Isquemia Necrosis
  fibrinoide

35
Rechazo (clasificación clínica)

• AGUDO
• Desarrollo días (hasta 10-14 días)
• Rechazo vascular y celular
• Ac, LT CD8 y CD4
• HMC
• Necrosis del parénquima e infiltración por LT y
  Macrófagos
• Pérdida de función progresiva del órgano
• Tratamiento posible

36
Rechazo (clasificación clínica)

• CRÓNICO
• Desarrollo meses
• Etiología no bien definida
• Lesiones proliferativo-inflamatorias arteriales
• Engrosamiento MB
• Fibrosis intersticial
• Tratamiento ineficaz

37
Pruebas de Histocompatibilidad

• Prueba de linfocitotoxicidad
• Reacción de Leucocitos Mixta
• Genotipificación del CMH I y II

38
Prolongación de la vida del injerto

• Corticosteroides lisis selectiva de LT, bloquean
  trascripción de genes para citoquinas en
  Macrófagos.
• Azatioprina Mercaptopurina lisis de LT e inh.
  De leucocitos.
• Clorambucil - Ciclofosfamida
• Citotóxicos
• Alquilantes - Rayos X - AcM
• Ciclosporina
• Irradiación Linfocitaria Total