ANTIBIУTICOS Quinolonas, Aminoglucуsicos Cotrimoxazol

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ANTIBIÓTICOSQuinolonas, Aminoglucósicos
Cotrimoxazol

• Dr. Ariel G. Perelsztein
• Infectología HIBA
• Farmacología UBA
• Farmacología HIBA
• Farmacología IUCS Barceló

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NOCIONES SOBRE QUINOLONAS
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Quinolonas (generaciones)
La clasificación en generaciones se basa sólo en
las propiedades químicas de estas drogas
Nuevas levo, trova, grepa.
BG, BGN-respi, atípicos
Levofloxacina
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Fluoroquinolonas
1ª generación 2ª generación 3ª
generación Acido nalidíxico
Norfloxacina Grepafloxacina Acido
Oxolínico Ciprofloxacina
Gatifloxacina
Pefloxacina Levofloxacina
Enoxacina

Ofloxacina gt Act. antianaeróbica
Fleroxacina
Trovafloxacina
Lomefloxacina Sparfloxacina

gt Act. frente a cocos

Clinafloxacina

Moxifloxacina
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Características farmacológicas de las nuevas
fluoroquinolonas

• Bactericidas
• Espectro Similar o levemente inferior frente a
  Bac. negativos
• Mayor actividad frente a
  cocos gram positivos
• Mayor actividad frente a
  bacterias anaerobias
• Igual actividad frente a
  otros agentes
• Farmacocinética favorable Monodosis diaria
• Adecuado perfil de seguridad
• Resistencia Mutación de sitio blanco
• Alteración de porinas
• Bombas de eflujo
• Eficacia similar a comparadores
• Mayor costo
• Mecanismo de acción Inhibición de ADN Girasa

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Mecanismo de Acción

• Inhiben a la Topoisomerasa II (DNA girasa)? vs.
  BGN
• Inhiben a la Topoisomerasa IV ? vs. BG

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Blancos primarios de acción de las
Fluoroquinolonas
ADN girasa
Topoisomerasa IV
E
E
C
C
ADN girasa (Topoisomerasa II) E. coli
P. aeruginosa H. pylori
S. pneumoniae
Topoisomerasa IV S. aureus Enterococcus
spp. S. pneumoniae (drug-specific)
Courtesy of K Drlica, PhD (adapted).
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Propiedades Farmacológicas

• Farmacocinética favorable (excelentes V.O)
• Los cationes alteran su absorción
• Los alimentos la retrasan
• Buen Vd (riñón, pulmón, próstata, tracto genital,
  hueso)
• Efecto posantibiótico
• Eliminación Renal (Levo - Oflo) Hepática (Grepa
  - Trova), ojo IR en cipro y sparflo.

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Interacciones

• Cationes multivalentes deben administrarse 2hs
  antes de dichos cationes.

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Indicaciones

• Pacientes con IVU complicada por P. Aeruginosa
• Pacientes con FQ con IVA por agente sensible
• Pacientes con infecciones serias que pueden
  recibir tratamiento V.O.
• Pacientes ?Nø febril ()
• Pacientes con TBK multiresistente

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Efectos Adversos

• Intolerancia GI 5
• Reacciones de HS 2
• Fototoxicidad quinolonas con Cl- o Fl- en
  posición 8
• Trova Mareos (11), cefaleas (5). Aumento de
  transaminasas (uso xgt28d), hepatitis fulminante
  fatal (14/2500000)
• Toxicidad del cartílago

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Contraindicaciones

• Embarazadas
• Mujeres que amamantan
• Chicos (evaluar costo/beneficio)
• Trovafloxacina sólo para pacientes internados
  con infecciones que amenazan la vida.

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Nuevas fluoroquinolonas - Farmacocinética
Cipro Flero Levo Grepa
Gemi Gati Spar Trova Dosis (mg) 500 400
500 400 320 400 400 200 Pico (?g/ml) 2
5.5 5.7 1.63 1.4 3.8 1.4 3.1 Biodisp
() 65-85 100 100 100 96 88 Unión ()
40 23 30 70 20 70 V ½ (hs) 3-5 9-13
7 8 8 8 16-20 9.9
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Nuevas quinolonas - Efectos Adversos
Flero Levo Spar Grepa Gemi
Trova Gati n pacientes 4234 5388 681
gt6000 Mareos 2 3 12
2 Náuseas 8 4.9 4.3 11 7
7 4 Cefaleas 2 4.1 4 15
5 2 Vómitos 2 2.9 1 2
2 Diarrea 0.9 4.5 12 3
2 Vaginitis 1.1 2 Rash
1 3-10 Fototox. Poten. 7.4
1 Poten. gt Transam 4.1
1 Insomnio 4 2 1 Otros QT
QT Gusto 9 Ins Hg

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Nuevas quinolonas - Nuevos Efectos Adversos?
Grepa Retirada del mercado Gemi No
desarrollada Trova
Restricción de Indicaciones
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Tratamiento de NACRol de nuevas flouroquinolonas

• El CDC recomienda reservar el uso de
  fluoroquinolonas para el tratamiento de
  infecciones respiratorias
• Fallo terapéutico con otras drogas.
• Alergia a otros antibióticos.
• Infección documentada por S. pneumoniae con altos
  niveles de resistencia a la penicilina (?4 µg/ml).

Heffelfinger Jd et al. Arch Intern Med
20001601399-1408.
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Resistencia a Quinolonas

• Mutaciones de genes para Topoisomerasas
• Reducción de la penetración
• Bombas de Eflujo (B-Lact Tetraciclina
  asociadas)

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Resistencia a Quinolonas

• Presión selectiva ? UCI / UCI especializadas
• SA y PA con pocas mutaciones de genes
• SAMR Emergencia rápida de resistencia a
  quinolonas nuevas
• E. Coli Emergencia más lenta (vista en lugares
  que las tienen Q para Neutropenia)
• Spn se necesitan múltiples mutaciones
• Resistencias intratratamiento

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Resistencia de Streptococcus pneumoniae a
fluoroquinolonas

• Prevalencia de resistencia del S. pneumoniae del
  PROTEKT US, sobre 10103 cepas del invierno
  2000-2001, productoras de infecciones
  respiratorias, en pacientes ambulatorios, en 44
  estados, 154 ciudades.
• CIM 90 a FQ 1 µg/ml. Rango 0.12 a 16
• Resistencia a levofloxacina (?8 µg/ml) 81 (0.8)
• Resistencia intermedia 8 (0.08)

Ferraro MJ et al Abstract C2-650
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Resistencia de Streptococcus pneumoniae a
fluoroquinolonas

• Resistencia global a levofloxacina (?8 µg/ml) 81
  (0.8)
• Estados Massachusetts 4.8, Colorado 4.6
• Ciudades Salem, MA 21.8.
• Stanford 11.8

Ferraro MJ et al Abstract C2-650
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TMS
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TRIMETOPRIMA SULFAMETOXAZOL (TMS)

• Bloqueo secuencial de la síntesis microbiana de
  ácido fólico
• Activo contra
• Gérmenes comunes respiratorios y urinarios
• Gérmenes gastrointestinales
• Gérmenes en HIC PCP, Toxoplasma
• Nocardia
• Peritonitis

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TMS Mecanismo de acción

• SMX Como todas las sulfas es un análogo del
  PABA. Compitiéndo con este para la síntesis de
  Ac. Dihidrofólico (DHP-S)
• TMT Inhibe competitivamente la DHF-R, inhibiendo
  la conversión de Ac Dihidrofólico a ácido
  Tetrahidrofólico
• El Ácido Tetrahidrofólico es cofactor en la
  síntesis de purinas

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TMS y DNA en ser humano

• La DHF-R bactarinana es inhibida 50.000 a 60.000
  veces más que la del mamífero
• El humano consigue folato exógeno
• No tóxica para la síntesis de DNA del humano

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TMS Farmacología

• TMT y SMX cinética similar
• A. Buena luego de VO (VO EV)
• D SMX 70 a prots.
• T1/2 8 a 10hs y 10hs (respectivamente)
• Si empeora la función renal ?T1/2
• Buena entrada a LCR
• M y E
• SMX se acetila y glucuroniza. 85 en orina, libre
  el 30 el resto como MTB.
• TMT no MTB sino que se secreta en orina sin
  cambios

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TMS

• Formas
• Comprimidos simple fuerza (SS) TMS80 / 400mg
• Comprimidos doble fuerza (DS) TMS160/ 800mg
• Suspensión oral TMS 40/200 cada 5ml
• Se mantiene siempre la concentración TMS 1/20

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TMSEfectos adversos

• Trastornos gastrointestinales
• Reacciones de hipersensitividad fiebre, rash (3
  a 5)
• Mayor riesgo HIV? N-acetiltransferasa lenta
• Hiperkalemia efecto de la TMT en TCD
• Fatales y ratos SSJ, necrolisis epidermoide
  tóxica, anemia aplásica, agranulocitosis,
  necrosis hepática
• No en embarazada No se puede excluir el riesgo
  en fetos
• CI Embarazo/amamantamiento (kernícterus, G6PDH),
  HS a las sulfas, deficiencia de folatos o G6PDH
• Interacciones DFH, warfarina, HGO

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NITROFURANTOÍNA
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Nitrofurantoína

• Nitrofurano, prodroga, cuyos MTB son productos
  intermedios que lesionan DNA
• Activa contra E. Coli y enterococos
• Resitencia en Proteus, Pseudomonas, algunas
  Klebsiella y Enterobacter
• Bacteriostático
• Orina ácida aumenta su actividad

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Nitrofurantoína

• Se absorbe rápida y completa
• Se elimina rápido
• No se alcanzan concentraciones plasmáticas
  terapéuticas
• T1/2 0.3 a 1 hora
• 40 se excreta libre
• Excreción ClCr
• IR disminuye eficacia y aumenta toxicidad
• Tiñe la orina

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NitrofurantoínaEfectos adversos

• TGI
• HS escalofríos, fiebre, leucopenia, AH,
  ictericia, deño hepatocelular
• Neumonía aguda y/0 fibrosis pulmonar ojo
  ancianos

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AMINOGLUCÓSIDOS
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• Gentamicina La mas barata
• Estreptomicina Dejándose de usar
• Amikacina la de más amplio espectro
• Tobramicina
• Neomicina

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• Aminoazúcares unidos a hexosa
• Bactericida rápido.
• Espectro Bacilos Gram Negativos aerobios. BK
• Disminuye su acción en medio ácido y en entorno
  anaerobio
• Inhiben la síntesis de proteínas subunidad
  ribosómica 30S? altera el inicio e induce lectura
  erronea
• Drogas concentración dependiente
• Efecto postantibiótico

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CINETICA

• A Malísima en TGI. Muy polares. Rápido si IM. No
  se administra por VO!!!!
• D Excluidos de las células. Mucha unión a
  albúmina (Único aminoglucósido). Sólo se detecta
  alta concentración en riñón, endo y perilinfa.
• E Filtración glomerular. De la mano del VFG.
• La vida media en IR puede aumentar 10 veces

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Resistencia

• Rara la resistencia natural 2 a 3
• Depende del tiempo
• 3 mecanismos
• Enzimas inactivadoras
• Disminución de la penetración
• Disminución de la afinidad por ribosoma

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Efectos adversos

• Ototoxicidad Concentración dependiente(20)
• Nefrotoxicidad Tiempo dependiente (8 a 26)
• Bloqueo neuromuscular
• Disfunción del nervio óptico

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Posología
1 vez por día
Actividad concentración dependiente

3 vecees por día
Efecto postantibiótico

Mayor período con concentración subumbral
1 SOLA VEZ POR DÍA
Concentración microg/ml
Tiempo (hs)
Umbral de toxicidad
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Excepciones

• Endocarditis por enterococo
• Embarazadas
• Niños
• Insuficiencia renal
• Neutropenia
• Pseudomona no urinaria

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METRONIDAZOL
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METRONIDAZOL

• ESPECTRO
• Giardia lamblia
• Amebas
• Trichomona
• Anaerobios cocos anaerobios y bacilos
  gramnegativos anaerobios. Las bacterias
  grampositivos anaerobios, anaerobias facultativas
  y aerobias son resistentes.

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Metronidazol Mecanismo de acción

• Profármaco necesita activarse dentro de los
  microorganismos. Una vez dentro, su grupo nitro
  capta electrones.
• Al reducirse se producen productos intermedios
  lábiles (PIL)
• Los PIL destruyen microorganismos quizá
  reaccionando con macromoléculas tipo DNA o quizá
  proteínas.

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Metronidazol Cinética

• A Buena y rápida. Con concentraciones de 8µg/ml
• D Vida media de 6 a 8 horas. Con cinética lineal
  entre dosis de 200 a 2000mg/d. El Vd es el del
  ACT. Penetra bien líquidos.
• M órgano principal del metabolismo, responsable
  del 50 de la eliminación. 2 MTB con actividad
  antitricomonas.
• E El fármaco originas y muchos MTB excretados
  por orina

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Metronidazol Efectos adversos

• Raramente implican suspender el fármaco.
• Comunes Cefalea, náusea, xerostomía, gusto
  metálico. Trastornos abdominales.
• Otros lengua saburral, glositis, estomatitis,
  moniliasis.
• Efectos neurotóxicos mareos, vértigos,
  encefalopatía, convulsiones, ataxia. Parestesias.
• Efecto Disulfiram (cefalea, rubor, TGI vómito)

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TETRACICLINAS
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TETRACICLINAS

• Minocilina y Doxiciclina son los más usados.
• Gram (raramente indicados) Staph (65 S), SBHGB
  (50 S)
• Gram Existe mucha resistencia. Son sensibles
  Hib, Brucella, Haemophilus Ducreyi, Vibrio
  Cholerae. Legionella, Campylobacter Jejuni,
  Helicobacter Pyloru, Yersinia Pestis,
  Frenciscella
• Intracelulares Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydia,
  Ureaplasma
• Otros Ricketssia, espiroquetas.

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Tetraciclinas Mecanismo de acción

• Inhiben la síntesis de proteínas al ligarse al
  ribosoma 30S.

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Tetraciclinas Cinética (Doxi y Mino)

• A Excelente. Se lleva a cabo en estómago, yeyuno
  y duodeno. Mejor en ayunas. Los productos lácteos
  disminuyen la A de la mayoría, no con Doxi y
  minociclina.
• D Amplia. Tejidos, orina, líquido prostático.
  CRE de hígado, bazo y MO. Dentina y esmalte de
  dientes que no brotan. No pasan a LCR, sí a leche
  y a la placenta. Mino se retiene en tejidos
  grasos.
• E la mayoría en Riñón. La Mino se metaboliza
  extensamente en hígado. Y la doxiciclina no se
  acumula en IR.

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Tetraciclinas Efectos Adversos

• TGI disminuyen si se da con alimentos.
• Fotosensibilidad Doxiciclina, Demeclociclina. 1
  a 2 de los pacientes.
• Toxicidad renal La doxiciclina menos. Diabetes
  insípida nefrogénica (Demeclociclina en SIADH).
  Toxicidad en TCP (Símil Fanconi) si se ingieren
  Tetraciclinas caducas.
• Efectos en dienrtes cuidado embarazadas y niños
  menores de 8 años.
• Alteraciones del crecimiento fetal
• Tromboflebitis si se administra IV
• Pseudotumor Cerebrii
• Toxicidad vestibular mareos, ataxia, náusea y
  vómino (mino)
• Hipersensibilidad

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SIRS

• Es una misma respuesta a una amplia variedad
  agresiones. Esta respuesta se manifiesta por dos
  o más de las siguientes respuestas
• Temperatura gt38ºC ó lt36ºC
• Frecuencia cardíaca gt90 latidos por minuto
• Frecuencia respiratoria gt20 por minuto ó
  Paco2lt32 mmHg
• Glóbulos blancos gt12.000 c/mm3 , lt4.000 c/mm3 ó
  gt10 de formas inmaduras.

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SEPSIS

• Es la SIRS en respuesta a la infección.
  Manteniéndose los mismos criterios que para el
  SIRS

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SEPSIS SEVERA

• Sépsis asociada con
• a)Anormalidades de la perfusión
• 1)Acidosis láctica
• 2)Oliguria
• 3)Alteraciones agudas de la conciencia
• b)Disfunción orgánica
• 1)Pulmones Caída de po2, SDRA
• 2)Riñón Insuficiencia renal aguda
• 3)Hígado Ictericia, aumento de la bilirrubina
  y/o FAL
• 4)Piel Petequias, púrpuras, eritema
• 5)Corazón Aumento del índice cardíaco
  inicialmente
• 6)SNC Síndrome confusional.

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SHOCK SEPTICO

• Sépsis asociada a hipotensión, que no se puede
  revertir, a pesar de la adecuada restitución de
  fluidos, concomitantemente con las alteraciones
  de la perfusión antes citadas y posterior
  desarrollo del síndrome de falla multiorgánica
  (SFMO). Los pacientes que reciben inotrópicos o
  vasopresores pueden, sin embargo, no presentarse
  hipotensos.