Avastinв (bevacizumab) v lйcbe 1.linie metastazujнcнho karcinomu kolorekta

1
Avastinâ (bevacizumab) v lécbe 1.linie
metastazujícího karcinomu kolorekta
Srpen 2005
2
Obsah

• Novotvorba cév a VEGF
• VEGF a patologická angiogeneza v nádoru
• Inhibice VEGF a Avastin
• Avastin v lécbe kolorektálního karcinomu
• Avastin v dalším klinickém programu
• Lécba Avastinem je bezpecná
• Praktické informace

3
Novotvorba cév a VEGF
4
Novotvorba cévního recište
Hemangioblast
Progenitorové bb.hladkého svalstva
Progenitory endoteliálních bunek
bunka hladkého svalstva
VEGF
zralá cévní sít
VEGF
vaskulogeneza
angiogeneza
VEGF má v procesu angiogeneze klícovou funkci
5
VEGF klícový mediátor tvorby cév

• VEGF-A (podobné molekuly jsou VEGF-B, C a D,E
  placentární RF (PIGF)
• Váže se na receptor VEGFR-2 a 1
• Má nekolik molekulárních podtypu
• VEGF121
• VEGF165
• VEGF189
• VEGF206

Ferrara N, et al. Endocr Rev 199718425
nejcasteji se vyskytující typ
6
Rodina VEGF a receptory pro VEGF
VEGF-C VEGF-D
VEGF-A VEGF-B PIGF
VEGF-A
VEGFR-2
VEGFR-3
VEGFR-1
spuštení transdukcní kaskády
permeabilita, migrace, syntéza DNA (proliferace),
inhibice apoptózy
ANGIOGENEZE
7
U dospelých má VEGF omezené úcinky
Hojení ran
Reprodukce
Ferrara N. Curr Opin Biotechnol
20001161724 Carmeliet P. Nat Med 2003965363
8
VEGF a patologická angiogeneza v nádoru
9
Angiogeneza má duležitou úlohu pri utvárení
nádoru, jeho rustu a metastazování
Tzv. pre-maligní stadium
Vaskulární invaze
spící klidové metastázy
Zjevné metastázy
Maligní nádor
Rust nádoru
(avaskulární nádor tumour)
(prepnutí switch angiogenezy)
(vaskularizovaný nádor)
(bb nádoru se dostávají do cév)
(usídlující se ve vzdálených orgánech)
(sekundární angiogeneze)
Ruzné stupne vývoje nádoru ve vztahu k angiogeneze
Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol
200119120725
10
Tzv. angiogenní switch v rozvoji nádoru
Malý nádor (12mm) bez cév Klidový stav
Vetší nádor vaskularizovaný se schopností
metastazovat
Angiogenní switch Vyústuje v overexpresipro-angio
genních signálu,takových jako VEGF
hypoxie
Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer
2002340110
11
Odlišná struktura normální a nádorové cévy
VEGF
nedostatek podpurných bunek
pevné spojení
nesouvislá stena
podpurné bunky
Jain R. Nat Med 2003968593Carmeliet P. Nat
Med 2003965360
12
Funkce VEGF 1,2 uplatnující se v rustu nádoru

• Ovlivnení endotelové bunky
• angiogenezy
• Ovlivnení nádorové bunky - prežití
• inhibuje apoptozu
• Ovlivnení protinádorové imunity
• zvýšení poctu nezralých myeloidních bunek
• snížení poctu funkcních dendritických bunek1

1Bachelder RE, et al. Cancer Res
200161573640 2Pidgeon GP, et al. Br J Cancer
2001 1Gabrilovich D, et al. Blood
1998924150662Banchereau J, et al. Nature
199839224552 3Melder RJ, et al. Nat Med
199629927 4Ohm DP, et al. Oncology (Huntingt)
200216(1 Suppl. 1)118 852738
13
Inhibice VEGF - Avastin
14
RhuMAb VEGF (Avastin/bevacizumab)

• Rekombinantní humanizovaná monoklonální
  protilátka proti VEGF vyvinutá z myší anti-VEGF
  MAb A4.6.11
• 93 lidská, 7 myší
• Rozpoznává všechny hlavní izoformy lidského VEGF.
• Polocas je 1721 dní.

1Presta LG, et al. Cancer Res 19975745939
15
Avastin inhibice volného ligandu (VEGF)
VEGF
sekrece
Nádor
AvastinVEGFkomplexy
Vazba na receptor není uskutecnena
endotelie
Novotvorba cév je potlacena
16
cetuximab inhibice receptoru EGFR

• Receptor EGFR

MoAb se váže na extracelulární doménu receptoru a
souperí s prírodními ligandami (TGF alfa, EGF) o
vazbu na receptor a tím blokuje aktivaci receptoru
Nádorová bunka
17
Pusobení Avastinu na nádorové cévní recište
Avastin
úprava
fyziologický stav
nádor
Snižuje intersticiální tlak vaskulární
denzitu Zvyšuje prísun léku
Adapted from Jain RK. Nat Med 200179879 Willett
CG, et al. Nat Med 2004101457 Tong R, et al.
Cancer Res 20046437316
18
Avastin v lécbe kolorektálního karcinomu
22.2.2005
19
Hurwitzova studie f. III - IFL Avastin - MCRC
design
Bez Avastinu po progresi
Bolus IFL placebo(n411)
Mohli dostávat Avastin po progresi
nepredlécenímetastazující CRC
Bolus IFL Avastin (n402)
Rameno uzavreno
5-FU/LV Avastin (n110)
IFLbolus 5-FU 500mg/m2LV 20mg/m2irinotecan
125mg/m2podáván 4/6 weeks
5-FU/LVbolus 5-FU 500mg/m2 LV 500mg/m2 podáván
6/8 weeks
Avastin5mg/kg á 2 týdny
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004350233542
20
Hurwitzova studie f. III - IFL Avastin -
MCRCcharakteristika pacientu

• Vstupní kriteria
• Nepredlécení, meritelná mCRC
• ECOG PS 0 ci 1
• Vek ?18 let
• Primerené renální, krevní a hepatální funkce
• Vylucovací kriteria
• Adjuvantní lécba méne než pred 12m
• CNS metastázy
• Klin.signifikantní kardiovaskulární choroba
• proteinurie gt500mg/24 hod
• Lécba plnými dávkami antikoagulancií nebo
  koagulopatie v anamneze

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004350233542
21
Hurwitzova studie f. III - IFL Avastin CRC
doba prežití
Median prežití (mesíce)IFL placebo 15.6 (95
CI 14.317.0) vs IFL Avastin 20.3 (95 CI
18.524.2) HR0.66 (95 CI 0.540.81)plt0.001
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
IFL Avastin IFL placebo
Významné prodloužení života o 4,7 mesícu
Pravdepodobnost prežití
15.6
20.3
0 10 20 30 40
Prežití (mesíce)
CI interval spolehlivostiHR hazard ratio
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004350233542
22
Median doby celkového prežití (1.linie mCRC)

• Nejlepší podpurná lécba
• Scheithauer 1993

5 m
5-FU/LV Saltz 2000
12.6 months
IFL Saltz 2000, Hurwitz 2004
1516 m
1617 m
Avastin 5-FU/LV Hurwitz 2004
18.3 m
Avastin IFL Hurwitz 2004
20.3 m
FOLFOX ? FOLFIRI ci iFOLFIRI ? FOLFOX Goldberg
2004, Tournigand 2004
2022 m
Avastin IFL ? oxaliplatina Hurwitz 2004
25.1 m
0
6
12
18
24
FOLFIRI 5-FU/LV irinotecan FOLFOX 5-FU/LV
oxaliplatina
Median celkového prežití (mesíce)
23
Hurwitzova studie f. III - IFL Avastin- MCRC
doba prežití bez progrese (PFS)
Median PFS (mesíce)IFL placebo 6.2 (95 CI
5.67.7)IFL Avastin 10.6 (95 CI
9.011.0)HR0.54 (95 CI 0.450.66) plt0.001
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
Významné prodloužení kvalitního žití o 4,4 mesíce
Pravdepodobnost stavu bez progrese
IFL Avastin IFL placebo
6.2
10.6
0 10 20 30
PFS (mesíce)
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004350233542
24
Doba bez progrese onemocnení (lépe hodnotí
aktivitu lécby (1.linie mCRC)

• 5-FU/LV
• DeGramont 2000

6,2 m (mesíce)
IFL Saltz 2000,
7 m
8,5 m
FOLFOX Goldberg 2004
8,7 m
Avastin 5-FU/LV Hurwitz 2004
8,8 m
Avastin IFL Hurwitz 2004
10,6 m
25.1 months
0
6
12
18
24
Median PFS (mesíce)
25
Hurwitzova studie f. III - IFL Avastin MCRC
odpoved a délka jejího trvání
RRcetnost odpovedi CR celková odpovedPR
cástecná odpoved
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004350233542
26
Hurwitzova Studie f. III - IFL Avastin
MCRCprospech z lécby
1. Prospech meli všichni pacienti lécení IFL
Avastinem

• nezávisle na veku, PS, predchozí lécbe, lokalite
  nádoru /kolon-rektum/, poctu metastáz anebo s
  nízkými pocátecními hladinami albuminu

2. Výhoda delšího prežití a PFS nezávisí na
odpovedi
Srovnání úcinnosti lécby Avastinem (PFS a OS) u
odpovídajících (CR a PR) a neodpovídajících
(SD,NE a PD) pacientu Výsledkem je signifikantní
zlepšení PFS a OS u obou skupin
Fyfe GA, et al. J Clin Oncol 200422(July 15
Suppl.) Abstract 3617
Ref ASCO 2005 abstrakt 3514
27
Hurwitzova studie f. III - IFL Avastin MCRC
lécba po progresi (PPT)
plt0.00001 p0.00004 plt0.001 plt0.005
Hedrick EE, et al. J Clin Oncol 200422(July 15
Suppl.) Abstract 3517
28
F. II trial Avastin u CRC design
5-FU/LV (n36)
Vysoce dévkovaný Avastin (10mg/kg každé 2 týdny)
PD
Nepredlécení s metastatikým CRC
5-FU/LV Avastin (5mg/kg) (n35)
PD
5-FU/LV Avastin (10mg/kg) (n33)
PD

• Primární cíle
• Doba do progrese
• Cetnost odpovedi
• i.v. 5-FU 500mg/m2 a LV 500mg/m2 byly podávány
  týdne po dobu prvních 6 týdnu 8-týdenního cyklu
  (Roswell Park)
• Avastin byl podáván každé 2 týdny
• Nádor byl hodnocen na konci každého 8 týdenního
  cyklu

Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 200321605
29
Avastin u MCRC f.II (AVF0780g) doba do
progrese
Avastin 5mg/kg (n35) Avastin 10mg/kg
(n33) Control (n36)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
Median (mesíce) kontrola 5.2 Avastin 5mg/kg 9.0
(HR0.46 p0.005) Avastin 10mg/kg 7.2 (HR0.66
p0.217)
Prodloužení kvalitního žití o 3,8 mesíce
Podíl PFS
5.2
7.2
9.0
0 2 4 6 8 10 12 14
Doba do progrese (mesíce)
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 200321605
30
Avastin u MCRC f.II (AVF2192g)

• Multicentircká, dvojite zaslepená, randomizovaná,
  kontrolovaná studie u 209 pacientu nevhodných pro
  irinotekan v 1.linii

5-FU/LV (n105)
PD
Nepredlécení s mCRC (n209)
5-FU/LV Avastin 5mg/kg každé 2týdny (n104)
PD
Vek gt65 let ECOG PS 1 ci 2 Úvodní albumin
lt3.5g/dL Predchozí ozárení pánve/bricha Rozhodnutí
lékare
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005. In press
31
F.II trial Avastin 5-FU/LV u mCRC (AVF2192g)
PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
HR0.50, p0.0002 vs kontrola Median PFS 5.5 vs
9.2 mesícu
Prodloužení kvalitního žití o 3,7 mesíce
Pravdepodobnost stavu bez progrese
5-FU/LV Avastin 5-FU/LV placebo
5.5
9.2
0 10 20 30
Progression-free survival (mesíce)

• Pridání Avastinu k 5-FU/LV bylo dobre tolerováno.

Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005. In press
32
Kombinovaná analýza dat- Avastin režimy na bazi
5-FU celková doba prežití
100 80 60 40 20 0
HR0.74 (p0.0081)Median doby prežití 14.6 vs
17.9 mesícu
5-FU/LV/Avastin 5mg/kg 5-FU/LV or IFL
Prodloužení života o 3,3 mesíce
prežití
14.6
17.9
0 10 20 30 40
Mesíce od zapocetí lécby
Mass R, et al. J Clin Oncol 200422(July 15
Suppl.) Abstract 3616
33
Souhrn

• Avastin IFL vs IFL prodlužuje prežití o 4,7 m
• PFS o 4,4 m
• Avastin 5-FU vs 5-FU prodlužuje prežití o 3,3
  m
• PFS o 3,7 a 3,8 m
• prediktivní faktory nenalezeny
• výhoda prežití funguje pro všechny skupiny
  pacientu

34
Avastin a velkorysý klinický program
Kombinace s dalšími režimy chemoterapie
Nové indikace
Avastin Xeloda
Avastin v 2.linii MCRC
Avastin kombinace s oxaliplatinou
Avastin u karcinomu prsu
Avastin kombinace s irinotekanem
Avastin u nemalobunecného plicního karcinomu
Avastin v dalších indikacích adjuvance CRC,
karcinom ledviny, pankreatu, vajecníku,
hepatocelulární karcinom, NHL,
35
Prehled Avastin v klinickém vývoji
Fáze I
Fáze II
Fáze III
Kombinace s IFL u nepredlécených s metastazujícím
ca kolorekta 5mg/kg á 2 týdny (n813) Hurwitz H,
et al. 2004
Kombinace bud s FOLFOX4 nebo XELOX u
nepredlécených s metastaz. Ca (n1,920)
Studie zkoumající zvyšování dávky u solidních
nádoru. Bezpecnost a farmakokinetika (n25) Gordon
MS, et al. 2001
AVANT kombinace s FOLFOX4 ci XELOX u st. II/III
ca kolon 5mg/kg á 2 týdny ci 7.5mg/kg á 3
týdny (n3,450)
AVAIL kombinace s CG u nepredlécených st. IIIb,
IV ci relapsu NSCLC 7.5 ci 15mg/kg á 3
týdny (n830)
Kombinace s chemoterapií chemotherapy u
metastazujcícíh malignit 3mg/kg
týdne (n12) Margolin K, et al. 2001
AVOREN kombinace s IFN-?2a u metastazujícího ca
ledviny 10mg/kg á 2 týdny (n638)
Kombinace s Xelodou? u predlécených s
metastazujícího ca prsu 15mg/kg á 3
týdny (n462) Miller KD, et al. 2005
Kombinace s TarcevouTM gemcitabinem u
nepredlécených s ca pankreatu 5mg/kg á 2
týdny (n600)
IFN interferon CP karboplatin/paklitaxel
CG cisplatina/gemcitabin NSCLC non-small
cell lung cancer
36
BEZPECNOST v kombinaci s dalšími režimyFOLFOX,
XELOX, FOLFIRI, CAPOX
A ruzné režimy (FOLFOX,FOLFIRI, IFL) - BRITE
(IV) USA registr bezpecnostní profil se neliší
od jiných publikovaných studií
A 3 režimy s oxaliplatinou (CAPOX,bFOL, FOLFOX6)
n213 - TREE 2 (II/III) bezpecnostní profil se
neliší od jiných studií s bevacizumabem
A XELOX (II) režim dobre tolerován, HFS a
prujem vyžadoval alespon 1x snížení dávky mTTP
11,9 (n30) nejdelší publikovaný TTP u mCRC
(jedním z autoru je H.Hurwitz) (abstract )
Avastin v kombinaci s uvedenými režimy zachovává
svuj bezpecnostní profil shodne s publikovanými
trialy. Toxicitu partnerského režimu nezvyšuje.
37
Avastin v II.linii MCRC E3200Design
Fáze II/III
FOLFOX4 bevacizumab (10mg/kg, q2 týdny)
PD
Predlécení s mCRC n 880
FOLFOX4
PD
Bevacizumab (10mg/kg, q2 týdny)
PD
Primární cíl prežití Sekundární cíle RR, PFS,
bezpecnost
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 200523(June 1
Suppl.)1s (Abstract 2)
38
Avastin v II.linii MCRC E3200 celkové prežití
(OS)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
HR0.76 A vs B p0.0018 B vs C p0.95
pravdepodobnost
Prodloužení života o více než 2 mesíce
10.8
10.2
12.9
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
OS (mesíce)
Median
A FOLFOX4 bevacizumab
12.9
B FOLFOX4
10.8
C Bevacizumab
10.2
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 200523(June 1
Suppl.)1s (Abstract 2)
39
Avastin v II.linii MCRC E3200 prežití bez
progrese (PFS)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
HR0.64 A vs B plt0.0001 B vs C plt0.0001
pravdepodobnost
Prodloužení kvalitního života více než 2 mesíce
2.7
7.2
4.8
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
PFS (mesíce)
Median
7.2
A FOLFOX4 bevacizumab
4.8
B FOLFOX4
2.7
C Bevacizumab
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 200523(June 1
Suppl.)1s (Abstract 2)
40
E3200 bezpecnost

• Avastin - nezvyšuje významne toxický profil
  režimu
• Avastinu senzorická neuropatie st.3/4 (vyšší
  kumulativní dávka oxaliplatiny v souvislosti s
  delším podáním)

Giantonio BJ, et al. Presented at 2005
Gastrointestinal Cancers Symposium 2729 January
2005 Hollywood, Fl. Abstract 169a.Available at
http//www.asco.org. Accessed 15 February 2005
41
Avastin v 1.linii MBC - ECOG 2100Design
Paklitaxel
Nepredlécený mBC (n722)
Paklitaxel Avastin (10mg/kg á 2 týdny)

• Primární cíl PFS
• Sekundární cíle TTF (doby do selhání lécby),
  RR, trvání odpovedi, OS
• Fáze III, randomizovaná, kontrolovaná,
  multicentrická

42
Avastin v 1.linii MBC - ECOG 2100 Prežití bez
progrese (PFS)
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
Paklitaxel bevacizumab 10.97mesíce Paklitaxel
6.11 mesíce
Hazard ratio 0.498 (0.4010.618) Log rank test
plt0.001
pravdepodobnost
50 snížení rizika progrese (PFS)
6.11
10.97
0
10
20
30
mesíce
43
Avastin v 1.linii MBC - ECOG 2100 OS
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
Paklitaxel Avastin Paklitaxel
HR 0.674 (0.4950.917) Log Rank Test p0.01
OS
30 snížení rizika úmrtí (OS)
0
10
20
40
30
mesíce
44
Avastin v 1.linii NSCLC ECOG 4599 Design
(PC) Paklitaxel 200mg/m2 karboplatin AUC 6 (q3
týdnu) x 6 cyklu
Fáze III
crossover na bevacizumab nepovolen
Nepredlécený Ne epidermoidní NSCLC (st
IIIb/IV) Bez hemoptýzy Bez CNS metastáz n 878
(PCB) PC x 6 cyklu bevacizumab (15mg/kg q3
týdny) do progrese
Primární cíl celkové prežití Sekundární cíle
ORR, TTP, bezpecnost
45
Avastin v 1.linii NSCLC ECOG 4599 doba do
progrese (PFS)
6 mesícu
12 mesícu
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
PC PCB
32.6 6.4 55.0 14.6
HR0.62 (0.53, 0.72)
plt0.0001
pravdepodobnost
Mediany 4.5,
6.4
Prodloužení kvalitního života o témer 2 mesíce
0 6 12 18 24 30 36
mesíce
HR hazard ratio
46
Avastin v 1.linii NSCLC ECOG 4599 prežití (OS)
12 mesícu
24 mesícu
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
PC PCB
43.7 16.9 51.9 22.1
HR0.77 (0.65, 0.93) p0.007
pravdepodobnost
Mediany 10.2, 12.5
Prodloužení života o více než 2 mesíce
0 6 12 18 24 30 36
mesíce
47
Cílená lécba znamená bezpecnost a kvalitní žití
ve srovnání s chemoterapií
Specifický bezpecnostní profil Avastinu
aktualizace - 8/2005
48
Avastin a jeho specifitysouhrn o bezpecném
podání

• Nezvyšuje toxicitu chemoterapie
• Nejbežnejší NÚ
• drobné krvácení
• hypertenze
• mírná proteinurie
• Závažné ale vzácne se vyskytující
• arteriální tromboza
• GI perforace
• Všechy NÚ jsou dobre zvládnutelné
• Bezpecnostní profil je podobný u všech CRC studií
  k datu

Vetšina zmínených NÚ se vyskytuje i u samotné
chemoterapie, jen v nepatrne nižší frekvenci
49
Studie fáze III IFL - Avastin
90
Placebo IFL
80
Avastin IFL
70
60
50
Pacienti ()
40
30
20
Žádný rozdíl mezi rameny
10
0
St. 3/4leukopenie
Grade 3/4 prujem
Jakákoli hypertenze
St. 3 hypertenze
Hluboká flebotromboza
St. 3/4 krvácení
GI perforace
Jakýkoli stupen 3/4
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004350233542
signifikantní rozdíly
50
E3200 NÚ st. 3/4
Pacienti ()
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 200523(June 1
Suppl.) Abstract 2
T/E-tromboza/embolie GCP-granulocytopenie
51
Hypertenze

• Obecný problém
• 22 jakékoli hypertenze v IFL-Avastin1
• Obvykle malý problém
• 11 hypertenze st. 3 v témže rameni
• Nestává se, že by pacienti ukoncili lécbu
  Avastinem z duvodu hypertenze.

• Doporucení
• monitorace TK behem lécby
• cílem je normalizovat TK (pro každého pacienta je
  jiné optimum, vetšinou je pro vetšinu pacientu
  prípustný TK 150/90)
• obvykle postacuje standardní p.o. lécba (ACE
  inhibitory diuretika blokátory Ca kanálu)
• není neobvyklá kombinace více soucasne podávaných
  antihypertenziv
• po ukoncení lécby Avastinem vysazovat
  antihypertenziva postupne
• tam kde nelze h. stabilizovat lécbu ukoncete

1Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004350233542
52
Proteinurie

• 20-40 pacientu - je bežným príznakem, který
  provází i lécbu chemoterapií (22 IFL 27
  IFLAvastin)
• Vetšina asymptomatická proteinurie
• Proteinurie st.3 (0,8) a nefrotický syndrom
  (O) jsou vzácné
• Po ukoncení lécby Avastinem zlepšení proteinurie

• Doporucení
• monitorace proteinurie papírkovou metodou (pred a
  v prubehu lécby)
• 24-hod sber u 2
• objeví-li se velmi vzácný nefrotický syndrom
  (st-4) lécba Avastinem se musí ukoncit

Avastin Summary of Product Characteristics
53
Tromboembolické príhody

• Všechny TEP
• Hurwitz 16 IFL vs 19 IFL-Avastin

• výskyt TEP je podobný u samotné chemoterapie i
  chemoterapie s Avastinem
• vetší cetnost arteriálních TEP ve vztahu s
  podáním Avastinu 3,3-10 (chemoAva) vs 1,3
  4,5 (chemo), Brite pouze 0,4
• zrídka jsou však fatální 0,8 (A chemo) vs 0,4
  (chemo)
• Doporucení
• v prípade jakékoli arteriální TEP lécbu Avastinem
  ukoncit

• Žilní TEP
• stejne u chemo vs chemoAvastin (13)
• Brite pouze 2

• Arteriální TEP (ischemie CNS, kardiální
  ischemie,periferní ci viscerální arteriální
  ischemii)
• mají asi vztah k Avastinu, ale vyskytují se málo
• Vetší cetnost vzniku arteriálních TEP pri lécbe
  Avastinem mají pacienti s anamnezou arteriální
  TEP anebo nad 65 let veku

1Novotny WF, et al. J Clin Oncol 200422(July 15
Suppl.) Abstract 35292Hurwitz H, et al. N Engl
J Med 2004350233542 3Avastin SPC
54
Hojení ran

• Lécba Avastinem by mela být prerušena
• alespon na 28 dní po zákroku a do té doby, dokud
  není rána plne zhojena
• pred plánovaným zákrokem 28 60 dnu (polocas
  11-50 dní!)
• s akutní operací neváhat i pri lécbe Avastinem
  (jen 10 riziko závažných komplikací pri velké
  operaci)
• Avastin neoadjuvantne okno 60 dní
• resekce metastáz ukocit Avastin 4256 dní pred
  zákrokem, ale pokracovat v chemoterapii

• Avastin muže narušit proces hojení ran
• Polocas 20 dní (rozmezí 11-50 dní)

1Hurwitz H, et al. J Clin Oncol 200422(July 15
Suppl.) Abstract 3702 2Scappaticci F, et al. J
Clin Oncol 200422(July 15 Suppl.) Abstract
3530 3Avastin Summary of Product Characteristics
55
Krvácení

• Krvácení z tumoru
• st. 3-4 4 není rozdíl mezi chemo a
  chemoAvastin

Mírná epistaxe 20-40 nejcastejší (spontánní
úprava do 5 min)

• Doporucení
• Avastin je kontraindikován u CNS metastáz
• krvácení st.3 v lécbe pokracujte a až v
  prípade opakovaného krvácení st.3 lécbu zastavte
• u krvácení st 4. musí být lécba Avastinem
  prerušena

Avastin SPC
56
GI perforace

• Vzácná komplikace 1,4 2 pacientu na Avastinu
• Možné rizikové faktory
• brišní zánet (absces, nehojící se vred, nekróza
  nádoru, nehojící se anastomoza), obstrukce,
  karcinomatoza, predchozí ozárení)
• Obvyklé príznaky
• bolest bricha, nekdy zvracení a poruchy
  vyprazdnování stolice

• Doporucení
• Pokud se u pacienta na Avastinu vyvine bolest
  bricha pomyslete na tuto komplikaci
• vyvine li se GI perforace v lécbe Avastinem už
  nepokracujte

57
Avastin a antikoagulancia

• do studií nebyli zarazováni pacienti na plných
  dávkách antikoagulancií
• mohli být léceni pro TEP behem lécby s Avastinem
  (nepozorováno zvýšení rizika krvácení)
• k. salicilová nezvyšuje krvácení (je možné, že
  jeho použití snižuje i výskyt arteriálních TEP)

Hambleton J, et al. J Clin Oncol 200523(June 1
Suppl.) Abstract 3554
58
Avastin u starších pacientu

• Není urcen žádný vekový limit
• U trialu Genentech bylo 742 pacientu 65 let 6
  nad 75 let
• Úcinnost je u mladých i starých pacientu stejná
• Vyšší výskyt arteriální TEP (Avastin chemo vs
  chemo) 65 let
• Zvažovat použití kombinace 5-FU Avastin

Lépe zvažovat vek biologický než skutecný
59
Souhrn

• Avastin nezvyšuje toxicitu chemoterapie
• Avastin má své vlastní spektrum NÚ, se kterými je
  treba se seznámit
• hypertenze, proteinurie, thromboza, krvácení, GI
  perforace a vliv na hojení ran
• U starých pacientu je podání Avastinu také
  bezpecné
• Opatrnost vyžaduje podávání Avastinu pred a po
  chirurgickém zákroku

Prínos lécby Avastinem- úcinnost a veliká výhoda
v prežití naprosto vyváží eventuelní malá rizika
v jeho použití.
60
Avastin - kontraindikace

• precitlivelost na lécivou látku nebo jakoukoli
  pomocnou látku obsaženou v prípravku
• precitlivelost na látky produkované ovariálními
  bunkami cínských krecku (CHO) nebo na jiné
  rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky
  
• tehotenství a laktace
• CNS metastázy

Avastin SPC
61
Kvalita života

• Kvalita života
• jeden z nejduležitejších aspektu paliativní
  lécby.
• popisuje vliv choroby a lécby na fyzickou, emocní
  a sociální (rodina, práce) pohodu pacienta
• Zjištuje pomocí speciálních dotazníku
• U pacientu s CRC napr.
• FACT- C (Functional Assessment of Cancer Therapy
  Colorectal)

62
Avastin a kvalita života

• zhodnocení kvality života pacientu
• (tzv. time to deterioration TDQ)
• studie f.III (IFL vs IFLA) - žádný stat.sign.
  rozdíl mezi rameny
• studie f.II (FU/LV vs FU/LVA)- mTDO
  signifikantne prodloužený u pacientu s FU/LVA

VíCE ŽIVOTA V NEZMENENÉ KVALITE
P0.0159
P0.0477
63
Avastin (bevacizumab)

• První registrovaný inhibitor angiogeneze

64
Avastin (bevacizumab)

• Avastin je který prokázal
• Prodloužení doby do progrese onemocnení (o 3-4
  mesíce)
• Zvýšení cetnosti odpovedi
• Prodloužení doby trvání odpovedi
• Je-li kombinován s chemoterapií
• Zvyšuje její úcinnost

první inhibitor angiogeneze

• Významné prodloužení doby prežití (o 4-5 mesícu)

• Nezvyšuje toxicitu chemoterapie

65
bevacizumab - Avastin
4.1 Terapeutická indikace Avastin je indikován
jako terapie první volby v lécbe metastazujícího
karcinomu tlustého streva nebo konecníku v
kombinaci s i.v. podávaným 5-FU/LV nebo
5-FU/LV/irinotekanem.

• Registrace
• Zásady cytostatické lécby COS

5.4. Stadium IV CRC Bevacizumab je možné použít
jen v urcených a predem dohodnutých centrech,
majících zkušenost s touto lécbou a schopných
evidence lécby pacientu. Indikace jsou dány
rozdsahem SPC1.linie lécby MCRC. Nutno zvážit
riziko art.TEP u veku nad 65 let i lécbu
antikoagulancii
66
AvastinÒ(bevacizumab)
5mg/kg každých 14 dní

• Dávkování
• Skladování 2-8 C, chránit pred svetlem
• Balení 100mg a 400mg, krabicka s oznacením K
  použití v rámci SLP
• Použitíredení potrebného množství bevacizumabu v
  100ml 0,9 FR
• Podání formou i.v.infuze první dávka v trvání
  90 min, druhá d. 60min, v prípade dobré
  snášenlivosti lze jen 30min. První dávku podat po
  chemoterapii.
• Každé podání nutno zaznamenat na evidencní
  formulár
• (pocet balení, dávka, císlo šarže)

67
Bevacizumab se od cetuximabu liší.
68
Cetuximab - ERBITUX
4.1 Terapeutická indikace Erbitux je indikován v
kombinaci s irinotekanem k lécbe pacientu s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, který
exprimuje receptor pro epidermální rustový
faktor, po selhání cytotoxické lécby zahrnující
irinotekan

• Registrace
• Zásady cytostatické lécby COS

5.4. Stadium IV CRC Cetuximab je možné použít jen
v urcených a predem dohodnutých centrech,
majících zkušenost s touto lécbou a schopných
evidence lécby pacientu. Indikace jsou dány
rozdsahem SPC2.linie lécby MCRC.
69
Bevacizumab (Avastin) vs cetuximab (Erbitux)
BEVACIZUMAB
CETUXIMAB
Humanizovaná monoklonální protilátka
Chimérická monoklonální protilátka
Charakteristika
Blokáda EGFR (receptor)
Blokáda prímo VEGF (klícový mediátor angiogeneze)
Mechanismus úcinku
1.linie MCRC Kombinace s IFL ci 5-FU
2.linie MCRC Kombinace s irinotekanem
Indikace
2.Linie (n 356) cetuximabirinotekan vs
cetuximab
Registracní studie
1.linie (n 813) bevacizumabIFL vs IFL
Podmínka použití
pozitivita EGFR receptoru (25 -75)
70
Kontakty - Avastin

• Produktový manager
• MUDr. Dan Gregorek 724 370 074
• Lékarský manager
• MUDr. Michaela Bahníková 602 316 576

71
Dekuji za pozornost!
72
AVASTIN 25 mg/ml koncentrát pro prípravu
infuzního roztoku - Základní informace o
prípravku

• Úcinná látka bevacizumabum
• Držitel rozhodnutí o registraci Roche
  Registration Limited, Velká Británie Registracní
  císla EU/1/04/300/001-002
• Schválené indikace pro použití Avastin je
  indikován k lécbe pacientu s metastazujícím
  karcinomem tlustého streva nebo rekta v kombinaci
  chemoterapeutickým režimem obsahujícím
  fluoropyrimidin. Avastin v kombinaci s
  paklitaxelem je indikován jako lécba první linie
  u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu.
  Avastin pridaný k chemoterapeutickému režimu s
  platinou je indikován k lécbe první linie
  nemocných s neresekabilním pokrocilým,
  metastatickým nebo rekurentním nemalobunecným
  plicním karcinomem jiného histologického typu,
  než predominantne z dlaždicových bunek. Avastin v
  kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován
  jako lécba první linie u nemocných s pokrocilým
  a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny
• Kontraindikace Precitlivelost na lécivou látku
  nebo jakoukoli pomocnou látku prípravku, na látky
  produkované ovariálními bunkami cínských krecku
  nebo na jiné rekombinantní lidské nebo
  humanizované protilátky. Tehotenství.
• Upozornení Zvýšená pozornost u pacientu s
  intraabdominálním zánetlivým procesem (zvýšené
  riziko vzniku perforace GIT), po operaci (možné
  komplikace pri hojení ran), s nekontrolovanou
  hypertenzí (riziko hypertenzní krize a
  proteinurie), ve veku nad 65 let (zvýšené riziko
  vzniku arteriálních tromboembolických príhod), u
  pacientu s kongenitální hemoragickou diatézou,
  získanou koagulopatií nebo u pacientu lécených
  plnou dávkou antikoagulancií k lécbe
  tromboembolismu pred zahájením lécby Avastinem. V
  prípade vzniku tracheoesofageální píštele nebo
  jakékoli píštele 4 stupne trvale ukoncit lécbu.
  Ukoncení lécby zvážit v prípade vnitrní píštele
  mimo oblast GIT. Klinicky významné interakce
  Bevacizumab neovlivnuje v klinicky závažném
  rozsahu farmakokinetiku 5-fluorouracilu,
  karboplatiny, paklitaxelu a doxorubicinu. U
  nekterých pacientu lécených kombinací
  bevacizumabu a sunitinib malátu byla hlášena
  mikroangiopatická hemolytická anemie (MAHA).
  Hlavní klinicky významné nežádoucí úcinky (u
  pacientu lécených jak v monoterapii, tak v
  kombinaci s chemoterapií) Nejzávažnejší
  pozorované nežádoucí úcinky - gastrointestinální
  perforace, hemoragie, arteriální
  thromboembolismus, syndrom reversibilní zadní
  leukoencefalopatie. Nejcastejší nežádoucí úcinky
  - astenie, prujem, nausea a jinak nespecifikované
  bolesti.
• Dávkování a zpusob podání První dávka Avastinu
  by mela být podávána behem 90 minut, jestliže je
  dobre snášena, druhá infuze muže být podávána
  behem 60 minut pri dobré snášenlivosti mohou být
  podávány všechny další infuze behem 30 minut.
  Infuze Avastinu nesmí být podávány nebo míchány s
  roztoky glukózy. Nepodávat jako bolus v
  nitrožilní injekci. Dávkování u jednotlivých
  indiakcí viz souhrn údaju po prípravku. Dostupná
  balení prípravku 1x100 mg bevacizumabu ve 4 ml
  1x 400 mg bevacizumabu v 16 ml koncentrátu pro
  prípravu infuze. Podmínky uchovávání
  Uchovávejte v chladnicce (2C-8C). Chrante pred
  mrazem. Uchovávejte injekcní lahvicku v krabicce,
  aby byl prípravek chránen pred svetlem. Datum
  poslední revize textu 25.3.2009 Výdej lécivého
  prípravku je vázán na lékarský predpis. Lécivý
  prípravek je hrazen z prostredku verejného
  zdravotního pojištení. U karcinomu prsu a
  karcinomu plic dosud nebylo o úhrade rozhodnuto.
• Další informace (vcetne plného znení platných
  Souhrnu údaju o prípravcích) obdržíte na adrese
  ROCHE s.r.o., Dukelských hrdinu 52, 170 00 Praha
  7, telefon [phone], fax [phone]