Farmacolog

1
Farmacología de Antivirales

• Dr. Esteban Zavaleta
• HCB
• ACCP ASHP

2
Virus

• Los virus son parásitos intracelulares obligados
  que consisten en DNA o RNA con cubierta proteica
  llamada a capside
• GOODMAN GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
  THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

3
Clasificación

• Virus DNA

• Virus RNA

• Poxvirus (viruela)
• Herpesvirus (varicella, herpes zoster, oral y
  genital)
• Adenovirus (conjuntivitis, dolor de garganta)
• Hepadnavirus (hepatitis B)
• Papillomavirus (verrugas)

• Rubella virus (German measles)
• Rhabdovirus (rabia)
• Picornavirus (poliomielitis, meningitis,
  resfríos, hepatitis A)
• Arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa)
• Flavivirus (West Nile meningoencefalitis, fiebre
  amarilla, hepatitis C)
• Ortomixovirus (influenza)
• Paramixovirus (sarampion, paperas)
• Coronavirus (resfríos, SARS)
• Retrovirus (HIV)

4
Replicación
5
Replicación
6
Transmisión

• Vía aérea ej. virus de la influenza
• Vía alimentos o agua ej. Rotavirus
• Vía sexual ej. HIV
• Vía vectores ej. Virus de la fiebre amarilla

7
Posibles consecuencias para las células
infectadas
Virology Principles and Applications John B.
Carter and Venetia A. Saunders ? 2007 John Wiley
Sons, Ltd
8
Antivirales

• En el 2009, se cumplen 50 años de que la síntesis
  de 5-iodo-2-deoxiuridina (IDU), el primer
  antiviral con licencia para uso clínico fue
  reportada por Prusoff (1959).
• 50 años después de este reporte, existen
  aproximadamente 50 antivirales disponibles en el
  mercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y
  los otros 25 para el tratamiento de HSV, CMV,
  HBV, HCV, o influenza.
• En 1955, Frank Horsfall Jr. escribió la mayor
  dificultad no ha sido encontrar sustancias que
  inhiban la reproducción de virus sino descubrir
  sustancias que restrinjan la multiplicación de
  virus en el ser humano sin causar al mismo tiempo
  daño al paciente

9
Antivirales

• En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22
  estudios clínicos favorables en la efectividad de
  IDU el tratamiento de queratitis herpética.
• En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado
  arabinosil nucleósido, se sintetizó por Lee et
  al el cual se consideró como un potente agente
  anti cáncer (Cohen, 1960 Schabel, 1968).
  Posteriormente se mostró que era suficientemente
  no tóxico para ser administrado sistémicamente.
• Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976
  que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV en
  pacientes inmunosuprimidos.

10
Antivirales

• La selectividad de la acción anti viral del
  aciclovir, fue anunciada en la edición de
  diciembre de 1977 de Proceedings of the US
  National Academy of Sciences (Elion et
  al.,1977), y su potencial antiviral fue
  documentado meses después en marzo de 1978 en
  Nature.
• BVDU (descrito en 1979 en Proc. Natl. Acad. Sci.
  USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron
  los primeros antivirales verdaderamente
  selectivos.

11
Antivirales

• Infecciones por HSV

• Infecciones por VZV

• Aciclovir
• Valaciclovir
• Famciclovir
• Penciclovir (uso topico)
• Idoxuridina (uso topico)
• Trifluridina (uso topico)
• Vidarabina (ya no es utilizado)

• Aciclovir
• Valaciclovir
• Famciclovir
• Brivudina
• Infecciones por CMV
• Ganciclovir
• Valganciclovir
• Foscanet
• Cidofovir
• Fomivirsen

12
Antivirales

• Infecciones crónicas por HBV

• Infecciones crónicas por HCV

• Lamivudina
• Adefovir dipivoxil
• Entecabir
• Telvibudina
• Clevudina
• Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)

• Ribavirina Interferón a-pegilado
• Infecciones por el virus de la Influenza
• Amantadina
• Rimantadina
• Zanamivir
• Oseltamivir

13
Farmacología de agentes para infecciones por HSV
y VZV
14
Aciclovir y Valaciclovir
E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30
(2004) 115133
15
Aciclovir

• 2001 TK HSVgtTK mamíferos
• ACV-TP 41-100 veces más en células infectadas
• Micofenolato de Mofetilo acción anti HSV al
  dGTP
• Mecanismos de resistencia
• Biodisponibilidad oral 10 30

16
Aciclovir

• t1/2eliminación plasmática 2.5 horas, rango 1.5
  6 h en pacientes con FR normal
• Eliminación es por FG y ST principalmente
• Se distribuye ampliamente en los fluidos
  corporales, incluyendo fluido vesicular, humor
  acuoso y fluido cerebroespinal.

17
USOS

• APROBADOS
• Tratamiento de HSV
• Herpes Labial
• Herpes Zoster
• Encefalitis HSV
• HSV Neonatal
• HSV Mucocutánea en inmunocomprometidos
• Varicella-Zoster

• EN INVESTIGACIÓN
• Prevención de reactivación de HSV
• En HIV Positivos
• Durante períodos de neutropenia en pacientes con
  leucemia aguda.
• En Trasplante de células progenitoras
  hematopoyéticas.

18
Valaciclovir

• Se transforma rápida y completamente en aciclovir
  luego de la administración oral.
• Metabolismo de primer paso-hidrólisis
• Biodisponibilidad relativa de ACV hasta 70

19
Usos Valaciclovir

• Aprobados
• Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno
  comprometidos
• Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio.
  
• Tratamiento para supresión de Herpes Genital
  recurrente y reducción de la transmisión
  heterosexual de Herpes Genital en pacientes
  inmuno comprometidos.
• Supresión de Herpes Genital en infectados con
  HIV.
• Tratamiento de Herpes Labial.

20
Aciclovir y Valaciclovir

• Efectos adversos

• Interacciones

• Aciclovir, generalmente bien tolerado.
• Poca frecuencia nauseas, diarrea, rash o dolor
  de cabeza.
• Dosis de Valaciclovir, asociado con confusión,
  alucinaciones, nefrotoxicidad.
• Aciclovir IV IR y efectos en SNC IR reversible
  en 5 pacientes. Neurotoxicidad en 1 a 4
  pacientes. La Hemodialisis podría ser útil en
  casos severos.

• Zidovudina Aciclovir somnolencia severa y
  letargo
• Ciclosporina Aciclovir riesgo de
  nefrotoxicidad
• Aciclovir aclaramiento renal de drogas que se
  eliminan por secreción renal activa como
  Metrotexate

21
Penciclovir y Famciclovir
22
Penciclovir y Famciclovir

• Mecanismo de acción y resistencia similar a ACV
• Similar en espectro de acción y potencia que el
  aciclovir en HSV y VZV
• Biodisponibilidad 65 a 77 tras la administración
  oral de Famciclovir
• Se metaboliza por medio de deacetilación de la
  cadena lateral y oxidación del anillo de purina
  (intestino)

• Alimentos retardan absorción
• t1/2 de eliminación plasmática aprox. 2 h
• 90 de la droga es secretada sin cambios en orina
• Hemodiálisis remueve eficientemente el
  penciclovir
• EA dolor de cabeza, diarrea y nauseas.
  Urticaria, rash, alucinaciones (adultos mayores)

23
USOS

• Aprobados para Penciclovir
• Tratamiento tópico para el Herpes Simple Labial
  (ampollas febriles)

• Aprobados para Famciclovir
• Manejo de Herpes Zoster Agudo
• Tx y supresión de episodios recurrentes de Herpes
  Genital de inmuno comprometidos.
• Tx de Herpes Simple Genital y Muco cutáneo en
  pacientes con HIV

24
Idoxuridina (IDU)

• Mecanismo inhibe la síntesis de DNA, se
  incorpora al DNA tras ser fosforilado
• Uso aprobado en queratitis por HSV.
• RA dolor, inflamación y prurito en ojos o
  párpados

25
USOS

• Aprobados
• Manifestaciones cutáneas del herpes simple y del
  herpes zoster.

26
Trifluridine (TFT)

• Inhibe irreversiblemente la Timidilato sintasa y
  TFT-TP es un inhibidor competitivo de
  Timidine-TP, TFT se incorpora al DNA viral y
  celular.
• Tx de queratoconjuntivitis primaria y queratitis
  epitileal recurrente

27
USOS

• Aprobados
• Tratamiento de queratoconjuntivitis y queratitis
  recurrente epitelial causada por HSV de tipo I y
  II

28
Brivudina
29
Brivudina

• Más noble que IDU y TFT en inhibir la replicación
  de HSV-1
• Su actividad se restringe a HSV-1 y VZV (De Clerq
  et al, 1980) pero inactivo contra HSV-2
• Dosis y frecuencia recomendadas 125 mg VO día
  por 7 dias

30
Brivudina

• Parámetros farmacocinéticos
• Concentración máx plasmática 1.7 mg/ml
• Tiempo para concentración plasmática máx 1 h
• Volumen de distribución 75 L
• t1/2 de eliminación plasmática aprox. 16 horas.
• Efectos adversos
• Nause y otros efectos GI dolor de cabeza
• Interacciones
• 5-FU ( niveles de 5-FU)
• Capecitabina

31
Brivudina vs Aciclovir
32
Brivudina
33
Farmacología de agentes para Infecciones por CMV
34
Ganciclovir y Valganciclovir

• Valganciclovir prodroga de ganciclovir
• Biodisponibilidad oral GCV 6 a 9 con alimentos
• Luego de la administración oral de VGCV 61 GCV

35
Ganciclovir y Valganciclovir

• Mecanismo de acción GCV inhibe la síntesis de
  DNA
• GCV-MP HSV-TK o fosfostransferasa
  codificada por UL 97 en la infección por CMV
• GCV-DP y GCV-TP se forman por enzimas celulares
• GCV-TP se incorpora al DNA
• Al menos 10 veces es la Conc. de GCV-TP en
  células infectadas que en las no infectadas

• t1/2 de eliminación intracelulargt 24 horas
• 90 de GCV se elimina intacto por secreción renal
  por medio de FG y ST
• Efectos adversos Mielosupresión principalmente
• Neutropenia 15 a 40 pacientes
• Trombocitopenia 5 a 20
• Tx Neutropenia con G-CSF (Filgrastim)
• VGCV oral
• Se asocia con dolor de cabeza y molestias GI
  neutropenia

36
USOS DEL GANCICLOVIR

• Aprobados
• Parenteral Tx de retinitis CMV en inmuno
  comprometidos incluidos pacientes con SIDA.
• Profilaxis de infección por CMV en pacientes
  trasplantados.
• Oral Alternativo a formulación IV para
  mantenimiento de tx de retinitis de CMV en
  pacientes inmunocomprometidos incluidos
  pacientes con SIDA.
• Implante Tx de retinitis por CMV

• En Investigación
• En combinación con Foscarnet en pacientes con
  recaídas después de monoterapia con cualquiera de
  las dos drogas.

37
USOS DEL VALGANCICLOVIR

• Aprobados
• Tratamiento del CMV
• Retinitis en pacientes con SIDA
• Prevención de enfermedad por CMV en pacientes de
  alto riesgo (trasplante de riñón, corazón,
  riñón/páncreas)

38
Cidofovir

• Baja biodisponibilidad oral
• t1/2 de eliminación aprox. 2.6 h
• Vd 0.54 L/Kg niveles bajos en CSF
• Se elimina vía renal por medio de FG y ST
• Efectos adversos
• Nefrotoxicidad principalmente (probenecid oral y
  rehidratación reducen el riesgo)

39
Cidofovir

• Disfunción tubular proximal proteinuria,
  azotemia, glicosuria, acidosis metabólica, poco
  común Síndrome de Fanconi
• Transportador anionico sensible a Probenecid
  media la captura de Cidofovir en células
  epiteliales del túbulo proximal.
• Dosis altas de probenecid bloquean el transporte
  tubular de cidofovir reduciendo el aclaramiento
  renal y nefrotoxicidad asociada.

40
Mecanismo de acción de Cidofovir
41
USOS

• Aprobados
• Tratamiento de Retinitis por CMV en pacientes
  con SIDA
• NOTA Debe ser administrado junto con Probenecid

42
Foscarnet
MECANISMO DE ACCIÓN Análogo de Pirofosfato que
actúa como inhibidor no competitivo de muchas ADN
y ARN polimerasas virales, así como con la
transcriptasa reversa en HIV. No requiere
activación por parte de la Timidina Kinasa. En
la mayoría de los pacientes causa falla renal
durante el tx.
43
FOSCARNET

• t1/2 3h
• Excreción Urinaria
• RA
• gt10
• SNC Fiebre (65), Dolor de cabeza (26)
• GI Náuseas (47), Diarrea (30), Vómito
• Anemia (33)
• Renal Función renal anormal/ disminución de
  aclaramiento de creatinina (27)

• INTERACCIONES
• Aumenta el efecto/Toxicidad
• Ciprofloxacina (o otras FQs ). Junto con
  ciclosporina efecto sinérgico.
• Evitar drogas nefrotóxicas (Anfotericina B,
  Aminoglucósidos), para disminuir riesgo renal con
  Foscarnet.
• Con Inhibidores de Proteasa se ha visto asociado
  con aumento de riesgo de falla renal

44
USOS

• Aprobados
• Tx de infecciones por Herpes Virus cuando hay
  resistencia al Aciclovir (HSV, VZV) o resistencia
  al Ganciclovir (CMV).
• Tx de retinitis por CMV en personas con SIDA

• En investigación
• Otras infecciones por CMV en personas con
  intolerancia al Ganciclovir.
• Puede darse junto con Ganciclovir en pacientes
  con recaídas después de monoterapia con
  cualquiera de las dos drogas.

45
FOMIVIRSEN
Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV en
pacientes inmunocomprometidos incluidos los que
tienen SIDA. Es un oligonucleótido con uniones
de fosforotionaro (resistentes a la degradación
por parte de nucleasas) y contienen la
secuencia 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'
46
Mecanismo

• Oligonucleótido que bloquea la translación del
  ARNm viral ya que se une a un segmento
  codificador en una región específica del gen del
  CMV.
• Es la primer droga antisense aprobada por FDA
  (1998), previene que se produzcan la proteína
  IE2, la cual es esencial en la producción de la
  infección por CMV.

47
FOMIVIRSEN

• RA
• Uveitis en 25 de los pacientes.
• 5-20 pacientes Visión borrosa, cataratas,
  cambios de color en la visión, aumento de presión
  intraocular, fotofobia, problemas de retina.

• INTERACCIONES
• No se recomienda el uso en pacientes que han
  utilizado recientemente IV, Intravitreal
  Cidofovir debido a que aumenta el riesgo de
  inflamación ocular.

48
Farmacología de agentes para infecciones por
Influenza
49
ADAMANTANOS

• Activas con virus de influenza A.
• Mecanismo de acción unión a M2 y bloqueo de los
  canales iónicos. Impide el desnudamiento (no
  permite la disminución del pH en el interior de
  la partícula viral contenida en endosoma (función
  controlada por M2), que es esencial para inducir
  cambios conformacionales en la HA para permitir
  la fusión de membranas (envoltura viral-membrana
  del endosoma) y liberación de ribonucleoproteína
  al citoplasma.

50
Mechanism of Action of and Development of
Resistance to M2 Inhibitors
Hayden F. N Engl J Med 2006354785-788
51
AMANTADINA

• Buena absorción
• Biodisponibilidad 86-90
• Unión a proteínas Func Renal normal 67
  Hemodiálisis 59
• Vida media de eliminación Func Renal normal 16
  6h, Enfermedad renal de último estadío
• Metabolismo No apreciable.
• Excreción Orina (80-90 sin cambios) por
  filtración glomerular y secreción tubular.
• INTERACCIONES Aumentan el efecto a nivel de SNC
  los anticolinérgicos. HTC, Trimetroprim.

52
USOS

• Aprobados
• Profilaxis y Tratamiento de infección por
  influenza tipo A.
• Tx de Parkinson
• Altera dopamina, propiedades como
  anticolinérgico, pero más importante es el
  bloqueo de receptores NMDA.
• Tx para síntomas extrapiramidales inducidos por
  drogas.

53
RIMANTADINA

• Vida media de eliminación 25,4h
• Metabolismo Hepático
• Excreción Orina (lt25 sin cambios)
• INTERACCIONES
• Aumentan el efecto Cimetidina
• Disminuyen el efecto Acetaminofén.

54
USOS

• Aprobados
• Profilaxis (adultos y niños mayores de un año) y
  tratamiento por infección viral ? Influenza tipo
  A.

55
Inhibidores de Neuraminidasa

• Todos los virus de la gripe presentan en su
  superficie dos glicoproteínas una hemaglutinina
  y una neuraminidasa, que son los antígenos que
  definen un tipo particular de virus de la gripe.
• Sin la acción de la neuraminidasa, la infección
  viral quedaría limitada a una sola replicación
  del virus, insuficiente para causar la enfermedad
  de la gripe.
• Mecanismo Inhibe el Virus de Influenza A y B
  alterando la agregación y liberación de la
  partícula viral.

56
Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors
Moscona A. N Engl J Med 20053531363-1373
57
ZANAMIVIR

• Absorción Inhalación4-17
• Unión a Proteínas Plama lt10
• Vida media de eliminación 2,5-5,1h
• Metabolismo Ninguno
• Excreción Orina y heces
• Interacciones
• Disminuye el efecto terapéutico de la vacuna viva
  atenuada del virus de influenza

58
USOS

• Aprobados
• Tx de enfermedad aguda no complicada debido a
  virus de la influenza A y B.
• Profilaxis contra virus influenza A y B

59
OSETALMIVIR

• Buena absorción
• Biodisponibilidad 75 como osetalmivir
  carboxilato.
• Unión a proteínas Osetalmivir carboxilato (3),
  Osetalmivir (42)
• Vida media de eliminación Osetalmivir (1-3h),
  Osetalmivir carboxilato (6-10h)
• Metabolismo Hepático (90)
• Excreción Orina (90) a Osetalmivir
  carboxilato, heces
• Interacciones Disminuye el efecto de la vacuna
  del virus de influenza

60
USOS

• Aprobados
• Tratamiento de enfermedad aguda no complicada
  debido a influenza A y B en niños mayores de un
  año y en adultos que han manifestado síntomas por
  más de dos días.
• Profilaxis contra virus influenza A y B en niños
  mayores de un año y adultos.
• Se ha convertido en el tratamiento de elección
  en
• Gripe aviar
• Gripe por influenza A H1N1

61
Direrectrices nacionales para prescripción y
despacho de oseltamivir

• El tratamiento se administrará solamente a
• Los casos sospechosos, probables o confirmar que,
  por su condición clínica de severidad, califican
  como IRAG. El tratamiento se debe iniciar en el
  momento y en el lugar de captación del paciente
• Los casos sospechoso, probables o confirmados que
  pertenecen a un grupo de alto riesgo de sufrir
  complicaciones por influenza.
• Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo
  asociados
• Personas de cualquier edad que presentan algunas
  de las siguientes enfermedades crónicas
• Enfermedades pulmonares, incluida el asma
• Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o
  cardiopatías congénitas
• Enfermedades renales, hepáticas o hematológicas
  con imunosupresión
• Pacientes con HIV o inmunosuprimidos
• Obesidad mórbida
• Enfermedades metabólicas en niños
• DM descompensada en cualquier edad.

62
Dosis de Oseltamivir

• Neumonías severas (incluye embarazadas obesas)
• Dosis inicial de carga 300 mg STAT
• Dosis de mantenimiento 150 mg bid por 10 días
• Neumonías en paciente obeso (IMCgt30) (incluye
  embarazadas obesas)
• Dosis inicial de carga 300 mg STAT
• Dosis de mantenimiento 150 mg bid por 10 días
• Neumonías leves y moderadas
• Dosis de mantenimiento 75 mg bid por 10 días
• Neumonías en embarazadas no obesas
• Dosis de mantenimiento 75 mg bid por 10 días
• Pacientes sospechosos con factores de riesgo
• 75 mg bid por 5 días

63
Profilaxis

• La profilaxis con antivirales se dará solo en
  casos muy calificados y previa valoración médica
  y epidemiológica
• Contactos cercanos de casos confirmados que
  pertenecen a un grupo de alto riego
• Trabajadores de salud que no utilizaron el equipo
  adecuado y estuvieron en contacto con un caso
  confirmado o probable.

64
Farmacología de agentes para infecciones por HBV
y HCB
65
Interferón a-PEG y Rivabirina

• Interferón descubierto en 1957 por Isaacs y
  Lindenmann
• Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et
  al. en 1976
• Actualmente la terapia estándar contra HCV se
  basa en la combinación de Interferón a-PEG y
  Rivabirina (Manns et al. 2007)

66
Interferones

• Potentes citoquinas
• Antiviral
• Inmunomodulación
• antiproliferación
• PEG
• Enlentece la absorción
• Disminuye el aclaramiento
• Concentraciones séricas mayores y mas prologadas

• EA
• Pseudoinfluenza
• Dosis limitante mielosupresión con
  agranulocitosis y trombocitopenia neurotoxicidad

67
(No Transcript)
68
Tratamiento contra HBV

• Lamivudina
• Adefovir dipivoxil
• Entecabir
• Telvibudina
• Clevudina
• Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)

69
(No Transcript)
70
Preguntas y Comentarios

• Fin