AINES Dolor e Inflamaci

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AINESDolor e Inflamación

• Atención Farmacéutica I
• Facultad de Farmacia
• UCR

Dr. José M Chaverri Fernández
2
Objetivos
1. Conocer la clasificación de los Aines, su
mecanismo de acción y las diferencias específicas
entre cada uno de ellos relacionándolo con la
respuesta clínica a esperar y los detalles en la
toma de decisiones que esto conlleve. 2. Conocer
en detalle los aspectos fisiológicos de Seguridad
y Efectividad de los Aines y Opioides necesarios
para la toma de decisiones en la práctica
clínica. 3. Conocer las principales interacciones
relevantes y efectos adversos de los fármacos
utilizados en el manejo del dolor o inflamación,
así como la dosificación de los fármacos mas
importantes de estos grupos terapéuticos. 4.
Conocer las principales patologías en las que se
indican asociados o no este tipo de fármacos 5.
Manejar la terapia escalonada del dolor y los
medicamentos coadyuvantes 6. Conocer las
principales características de los opioides y
opiáceos, su tolerancia y posibilidad de generar
dependencia 7. Conocer los principales
relajantes musculares disponibles en el mercado y
las diferencias en la respuesta clínica que cada
uno de ellos puede generar 8. Conocer los
fármacos dentro de estos grupos terapéuticos mas
adecuados en casos o situaciones especiales,
embarazo, lactancia, niños, adulto mayor,
hipertenso, diabético, etc.
3
Algunas Referencias Bibliográficas

• Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la
  Terapéutica. 2006. 11a Edición. Editorial Mac
  Graw Hill.
• Katzung, B. Basic and Clinical Pharmacology. 10ª
  Ed. USA Mc Graw Hill 2007
• Martindale The Complete Drug References. 34rd
  Edition. London, England. The Pharmaceutical
  Press. 2005.
• Lacy C, Armstrong L, Goldman M y Lance L. Drug
  Information Handbook 2006-2007. 14 edición.
  Edición International. American Pharmaceutical
  Association. Lexi Comp. USA.
• Rhen, T., Cidlowski, J. Antiinflammatory Action
  of Glucocorticoids New Mechanisms for Old Drugs.N
  Engl J Med 20053531711-23.
• FitzGerald G and Patrono C. N Engl J Med
  2001345433-442
• Psaty B and Weiss N. N Engl J Med
  2007356328-330
• Clevers H. N Engl J Med 2006354761-763
• Oberholzer-Gee F and Inamdar S. N Engl J Med
  20043512147-2149
• Topol E. N Engl J Med 20043511707-1709
• Catella-Lawson F et al. N Engl J Med
  20013451809-1817
• Marcus A et al. N Engl J Med 20023471025-1026
• American Journal of Therapeutics 20018 (2)85-90
• The Lancet 1999 353 307-314
• Circulation 2001 104 r15-r23
• Gut 2002 50 (suppl III) iii25-iii30
• JAMA 2001 286954-959

4
N Engl J Med 2001345433-442
5
N Engl J Med 20053531711-23
6
AAS, Diflunisal
Ácido Mefenámico
Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib,
Valdecoxib Lumiracoxib
Ácido Niflúmico, Clonixinato de lisina
Nabumetona
Indometacina
Estructura Química
Nimesulida
Ketorolaco, Tolmetina
Paracetamol
Aceclofenaco, Diclofenaco, Sulindaco
Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
Dexketoprofeno, Ketoprofeno, Flurbiprofeno,
Ibuprofeno, Loxoprofeno
Fenilbutasona, Metamizol (Dipirona)
Butibufeno (No en CR)
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Aines Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares

• Derivados del Ácido Salicílico
• Nucleo Base Ácido 2-Hidroxibenzoico
• Farmacocinética Dosis Dependiente
• Presentación a administrar Usual, Capa Entérica,
  
• Liberación Prolongada
• Dosis Baja Uricosurico Diflunisal
• Dosis Baja Antiagregante plaquetario AAS
  81-325 mg
• Acetilación irreversible de la COX plaquetaria
• Lesión GI No Dosis Dependiente 1
• Dosis intermedias Antipiréticos Analgésicos
• Dosis Altas Antinflamatoria
• Vd 0.15 L / Kg
• Unión a PP 50-99.9
• Biodisponibilidad 82-100 pH dependiente
• Pka 3.5 en promedio
• Dosis 10-15mg/Kg/do c/4-6h,
• 325-650 mg c/4h

8
(No Transcript)
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Aines Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares

• Derivados del Paraacetilaminofenol
• Posee poca actividad antinflamatoria
• Buena Analgésica
• Dosis máxima 4 gramos por día
• Muy seguro
• Toxicidad hepática 10-15 g, 20-25g son mortales
• Inicio de acción 30 min, máx 30-60 min
• Poca toxicidad Baja Unión a PP
• Biodisponibilidad de 75-90
• Interacción / Cox-3......? 2
• Metabolismo Hepático
• Excresión Renal
• Dosis Usual adultos y niños
• Medicamento de Rescate
• 2 Clinical Infectious Diseases 200031S202-10

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Aines Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares

• Derivados Pirazólicos
• Unión a PP 60 Metamizol 99.4 Fenilbutazona
• Biodisponibilidad alta gt 90 T ½ 2.5-4 horas
• T max 1-1.5 horas
• Actividad antipirética excelente
• Correlación con su lipofilicidad
• Controversia en algún momento por correlacionarse
  con
• Anemia aplásica pacientes por cada millón y
  altos índices de atopia
• Alergia cruzada muy importante con Salicilatos y
  derivados del ácido indolacético
• Pobre Actividad antiinflamatoria
• Dosis Usuales
• Utilidad en Cefaleas o Piresis
• 3 Estudio Boston 1983-1989

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Aines Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares

• Derivados del Ácido Propiónico
• Ketoprofeno, Dexketoprofeno, Ibuprofeno
• Naproxeno, Loxoprofeno
• Esteroselectividad / Actividad Farmacocinética
• Alta unión a PP 98-99.5
• T ½ 2-4 horas
• Alta Biodisponibilidad
• pH dependiente / Ácidos Débiles
• Efectos Secundarios similares a todos los Aines

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Aines Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares

• Derivados del Ácido Acético
• a. Indolacético Tx Persistencia Ducto Arterioso
• Amenaza de aborto
• b. Fenilacético
• Alta incidencia de efectos nocivos
  gastrointestinales
• Ketorolaco es mas analgésico que antiinflamatorio
• Vida media Diclofenaco 2 h
• Efecto de sal potásica es más rápida, máx en 1h.
• Eliminación renal y hepática
• Do Diclofenaco 50 mg cada 8 horas 150-200 mg/dia
• Aceclofenaco 100 mg cada 12 horas
• Elevación enzimas hepaticas
• c. Piranoindolacético
• Recirculación Enterohepática
• Alta lesividad gastrointestinal 4
• Excelente actividad antiinflamatoria analgésica
• Unión a PP 90-99.4
• T ½ 1-4 horas Biodisponibilidad alta pH
  dependiente

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Aines Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares

• Derivados del Ácido Acético
• Tienen recirculación enterohepática
• Indometacina provoca cefalea frontal intensa en
  largo
• uso.
• Alta incidencia de efectos nocivos
  gastrointestinales
• Indometacina en tx de persistencia del Ducto
  arterioso
• Sulindaco no altera la excresión urinaria de PGs
• Vida media Indometacina 3 h, Sulindaco 7h (18h
• Sulfuro)
• Eliminación renal y hepática
• Do Indometacina 25 mg y retard 75 mg
• Sulindaco 200 mg cada 12 horas
• 4 BMJ 325 2002 1-6

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Aines Relación Estructura Actividad y Aspectos
Farmacocinéticos 2003
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Aines Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares

• Oxicams
• Inhibición preferente a COX 2
• Unión a PP 99-99.5 t ½ 30-60 min
• Tenoxicam Piroxicam Meloxicam
• Diferencias propias del grupo
• Derivados del Ácido Antranílico
• Ácido Mefenámico
• Características Similares al resto de Aines
• Efecto sobre la agregación plaquetaria es menor
• Provocan Diarrea y esteatorrea
• Alta incidencia de efectos nocivos
  gastrointestinales
• Vida media 2-4 horas
• Eliminación renal y hepática
• Do Ponstan 250500 mg por dosis
• Derivados de Ácido Nicotínico
• Acido Niflúmico Clonixinato de Lisina
• Clonixinato de Lisina 125 mg cada 4 horas
• Toxicidad Neurológica

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Aines Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares

• Otros Grupos
• Alcanonas Nabumetona Selectivo a Dosis Bajas
• Sulfoanilida Nimesulida
• Selectivo a dosis bajas para COX-2
• Vida media corta 2,4 horas
• Aumenta enzimas hepáticas
• Dosis 5 mg/Kg/d en 2-3 dosis, 100-200 mg bid
• Pobre actividad antiCOX mecanismo inflamatorio
• Mediado por otras vías
• Aine de probable elección pacientes alérgicos a
  AAS
• y/o Pirazolados
• Características farmacocinéticas similares

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Estructura de las Isoenzimas de la Ciclooxigenasa
COX-2 COX-3.?
COX-1
Sitio activo
Sitio activo
Bolsillo lateral
Canal Hidrofóbico
Canal Hidrofóbico
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Inhibición de COX-2
COX-2
Inhibidores COX-2
Sitio activo
N
N
Ácido araquidónico
Ácido araquidónico
Bolsillo lateral
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Aines Dolor, Inflamación y Relajantes Musculares

• COXIBS
• Celecoxib Etoricoxib 5,6,7,8,9
• Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib
• Lumiracoxib
• TARGET APPROVE VIGOR CLASS
• Diferencias entre ellos
• Margen de Seguridad
• Controversia
• Indicaciones Especiales
• Características Farmacocinéticas
• Reacciones Cruzadas con otros medicamentos
• 5 American Journal of Therapeutics 20018
  (2)85-90
• 6 The Lancet 1999 353 307-314
• 7 Circulation 2001 104 r15-r23
• 8 Gut 2002 50 (suppl III) iii25-iii30
• 9 JAMA 2001 286954-959

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Riesgo de Infarto del Miocardio o Stroke
asociado al uso de Rofecoxib
Topol E. N Engl J Med 20043511707-1709
21
Ventas Anuales y Market Share de Rofecoxib y
sus principales competidores
Oberholzer-Gee F and Inamdar S. N Engl J Med
20043512147-2149
22
Tasa de Mortalidad de 7 enfermedades en EUA
Muertos
25000
20.197
20000
16.685
16.500
15000
10.503
10000
5.338
4.441
5000
1.437
0
Leucemia
SIDA
Toxicidad
Mieloma
ASMA
Cáncer
Enfermedad
por AINES
multiple
cervical
de Hodgkin
Causa de muerte
23
Endoscopía vs Sintomatología Gastrointestinal
24
Por contacto directo Aumenta alteraciones
iónicas Denudación de células
25
Point Estimates and Summary Relative Risks of
Cardiovascular Events Associated with Naproxen
and Diclofenac
Psaty B and Weiss N. N Engl J Med 2007356328-330
26
AINES Efectos en HTA

• Algunos AINES inducen vasoconstricción y la PA
  en pacientes tratados
• (4-5 mm Hg)

Más marcado con Beta-bloqueadores
Diuréticos Inhibidores de la ECA
.
27
(No Transcript)
28
AINES Toxicidad Renal

• Síndromes renales asociados con AINES
• Falla renal vasomotora
• Síndrome nefrótico con nefritis
• tubulointersticial
• Falla renal crónica
• Retención de Sodio
• Hiponatremia
• Hiperkalemia

29
Efectos Terapéuticos
Efectos Analgésicos y Antipiréticos Efectos en
Modalidades Sensitivas Efectos en vísceras
huecas Efectos en temperatura corporal Endotelio
y Trombosis, FG, balance agua, Efectos en
Conducto Arterioso persistente Efectos en
ovulación, implantación, labor/Aborto Tumoraciones
y Poliposis Adenomatosa Familiar Manejo del
Alzheimer / CA Colon / Mama Seguridad Gástrica
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Indicaciones

• Efectos Analgésicos y Antipiréticos
• Efectos en Modalidades Sensitivas
• Cefaleas Tensionales o Migrañosas
• Dismenorrea
• Dolores Articulares o Musculares
• Antiinflamatorio en general
• Cierre Conducto Arterioso persistente
• Amenaza de Aborto
• Tumoraciones y Poliposis Adenomatosa Familiar
• Manejo del Alzheimer

31
Indicaciones

• Artritis reumatoide
• Osteoartritis
• Espondilitis Anquilosante
• Dolor Musculoesquelético
• Cirugía Dental
• Dengue?

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Cancer Colorectal
Clevers H. N Engl J Med 2006354761-763
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Efectos colaterales

• En tracto gastrointestinal
• En SNC
• Paciente Asmático (CUIDADOS)
• En Hematología, en Hueso y Fracturas
• Desequilibrio en el control de la Hipertensión
• Alteración de la función plaquetaria
• Modificación de la Función renal
• Prolongación del embarazo o trabajo de parto
• Efectos relacionados a procesos de reacción
  alérgica
• Efectos hepáticos

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Dosificación y Vidas Medias
Producto Dosis Adulta Dosis Ped t 1/2
Acetaminofén 500-100mg/do 10-15mg/Kg/do c/4-6h 1-3 h
Diclofenaco 50 mg tid 0,5mg/Kg/do c/8h 2 h
Ibuprofeno 400 mg tid lt39 Kg 5mg/Kg/do, gt39 Kg10mg/Kg/do 3-4 h
Naproxeno 500 mg bid 2,5-10mg/Kg/do 12-15 h
Piroxicam 10-40 mg qd 0,2-0,3mg/Kg/d 40-50 h
Meloxicam 7,5-15 mg qd 20 h
Celecoxib / Valdyne 200-400 mg qd 11,2 h
Rofecoxib 25-50 mg qd Fuera del Mercado 14-17 h
35
(No Transcript)
36
Analgésicos comunes Analgésicos comunes Analgésicos comunes Analgésicos comunes Analgésicos comunes Analgésicos comunes
Genéricos Marca Dosis (mg) aproximada Radio Potencia Oral Parenteral Duración de analgesia en horas Actividad intrínseca
Morfina Sevredol  10 Bajo 4-5 Alto
Hidromorfona Dilaudid 1.5 Bajo 4-5 Alto
Oximorfona Numorphan 1.5 Bajo 3-4 Alto
Metadona Mephenon 10 Alto 4-6 Alto
Meperidina Demerol 60-100 Medio 2-4 Alto
Fentanilo Fentanyl 0.1 Bajo 1-1.5 Alto
Sufentanilo 0.02 Parenteral 1-1.5 Alto
Alfentanilo Titulado Parenteral 0.25-0.75 Alto
Levorfanol 2-3 Alto 4-5 Alto
Codeína   30-604 Alto 3-4 Bajo
Hidrocodone2   5-10 Medio 4-6 Moderado
Oxicodone1,3 Percodan 4.54 Medio 3-4 Moderado
Propoxyifeno 60-1203,4 Oral 4-5 Muy bajo
Pentazocina Talwin 30-504 Medio 3-4 Moderado
Nalbufina Nubain 10 Parenteral 3-6 Alto
Buprenorfina Buprenex 0.3 Bajo 4-8 Alto
Butorfanol Stadol 2 Parenteral 3-4 Alto
37
(No Transcript)
38
Subtipo de receptor Función Afinidad endógena de opioides peptídicos
µ (mu) Analgesia espinal y supraespinal Sedación Depresión respiratoria disminuye tránsito intestinal Endorfinasgt Encefalina gt Dinorfinas
d (delta) Analgesia espinal y supraespinal Encefalinas gt gt Endorfinas y Dinorfinas
? (kappa) Analgesia espinal y supraespinal efectos psicotomiméticos disminuye tránsito intestinal Dinorfinas gtgt Endorfina y Encefalinas
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Efectos Adversos de los Opioides
Comportamiento impaciente, tembloroso, hiperactividad (en reacciones disfóricas)Depresión Respiratoria Nausea y Vómito Incremento de la presión intracranealHipotensión postural potenciada por hipovolemia Estreñimiento Retención urinaria Picazón de nariz Urticaria (sobretodo presentación parenteral)
Grupo de drogas Interacciones
Sedantes, Hipnóticos Incrementan la depresión del SNC sobretodo depresión respiratoria
Tranquilizantes antipsicóticos Incrementan la sedación. Efectos variables en la depresión respiratoria. Acentúa efectos cardiovasculares (acciones antimuscarínicas y a-bloqueantes).
IMAO Aumentan el coma hiperpiréxico hipertensión
40
(No Transcript)
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Aines/ Opiodes
AINES OPIODES
Lugar de acción Preferentemente Periférica Preferentemente central
Eficacia Moderada Intensa
Uso clínico Cefaleas, artralgias, Mialgias. Dolores moderados Dolores viscerales o dolores intensos
Otras acciones Antitérmica, antiinflamatoria y antiagregante Narcosis, sueño, dependencia y tolerancia.
42
(No Transcript)
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ADYUVANTES

• ANTIDEPRESIVOS Amitriptilina
• Imipramina
• NEUROLEPTICOS Gabapentina
• 
  Valproato de sodio
• 
  Carbamacepina
• 
  Pregabalina (Lyrica)
• ANSIOLITICOS Diazepam
• CORTICOIDES Dexametasona

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Estrategia farmacológica para tratamiento del
dolor

• PRIMERA OPCION
• AINES adyuvantes
• SEGUNDA OPCION
• AINES opiodes menor adyuvantes
• TERCERA OPCION
• Opiode mayor AINES adyuvantes

45
(No Transcript)
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Relajantes Musculares

• Orfenadrina
• Diazepam
• Ciclobenzaprina
• Tetrazepam
• Carisoprodol
• Metocarbamol
• Tiocolchicosido
• Tizanidina
• Tolperisona