Diapositive 1

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Variabilité dans la réponse aux médicaments liée
à la résorption Pr Isabelle Macquin-Mavier
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Variabilité dans la réponse aux
médicaments Mécanisme pharmacocinétique
RESORPTION
METABOLISME
EXCRETION
DISTRIBUTION
CONCENTRATION PLASMATIQUE DU MEDICAMENT
CONCENTRATION AUX SITES DACTION
EFFETS INDESIRABLES
EFFETS THERAPEUTIQUES
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Variabilité dans la réponse aux médicaments liée
à la résorption
1. Mécanismes intervenant dans la résorption des
médicaments, sources potentielles de
variabilité 2. Facteurs de variabilité de la
résorption des médicaments
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La résorption des médicaments
? Passage dun médicament, à partir de son lieu
dadministration, dans la circulation
générale ? Nombreuses voies possibles
dadministration des médicaments, chacune ayant
ses propres caractéristiques
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Quantification de la résorption La
biodisponibilité
Unité µg.h/ml-1 ou mg.h/L-1
Ction
SSC ? F SSC ?
?
?
temps
Surface sous la courbe (SSC) après administration
intraveineuse ? et orale ? dun médicament x. La
biodisponibilité absolue du médicament est égale
au rapport des 2 aires sous la courbe
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Étapes de la résorption digestive
? Dissolution ? Passage à travers lépithélium
intestinal - diffusion passive - transport
actif ? Premier passage entérique - efflux
des entérocytes dans la lumière intestinale -
métabolisme intestinal ? Premier passage
hépatique
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Les transporteurs dUPTAKE des médicaments

• Superfamille des OATPs (organic anion transporter
  polypeptide)
• OATs (organic anion transporters)
• OCTs (organic cation transporters)
• Localisation ubiquitaire rein, cerveau, foie,
  placenta, intestin
• Rôle important dans la distribution et
  lélimination des médicaments

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Substrats et inhibiteurs des tranporteurs d
UPTAKE
Substrats ? pénicilline ? IEC ? lévofloxacine
? fexofénadine ? antiviraux VIH ? procainamide
Inhibiteurs ? probénécide ? cimétidine ? jus
de fruits
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Les transporteurs defflux Superfamille des
transporteurs ABC (ATP-binding cassette)
Schinkel AH et al, Adv Drug Deliv Rev, 2003
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La P-glycoprotéine
? produit du gène ABCB1 ou MDR1 ? polymorphisme
génétique ? 170 kDa
Marzolini C et al, Clin Pharmacol Ther, 2004
11
Rôle de la P-gp dans lorganisme
Fromm MF et al, TIPS, 2004
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La P-gp intestinale

• ? pôle apical des entérocytes
• ? ? des ARNm du duodénum au colon
• ? importante variabilité interindividuelle
  (facteur 8 sur biopsies duodénales)
• ? régulation de son expression ?
• ? efflux des médicaments lipophiles et
  amphipathiques
• ? mécanisme defflux saturable ou non ?

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Principaux substrats de la P-gp
? Inhibiteurs de protéases saquinavir, ritonavir,
indinavir... ? Immunosuppresseurs cyclosporine,
tacrolimus, sirolimus ? Statines atorvastatine,
lovastatine ? Anticancéreux anthracylines,
taxanes, alcaloïdes de la pervenche ? Corticoïdes
? Digoxine, losartan, phénytoïne, céliprolol,
lévoflaxacine, morphine, itraconazole...
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Modulation de lactivité de la P-gp
Inhibiteurs ? vérapamil ? itraconazole ? ciclo
sporine ? quinidine ? atorvastatine ? méthadone
? érythromycine
Inducteurs ? amprénavir ? dexaméthasone ? indi
navir ? morphine ? rifampicine ? ritonavir ? s
aquinavir ? millepertuis
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Rôle de la P-gp dans la résorption digestive des
médicaments chez lHomme
Evaluation complexe ? évaluation par des
études pharmacocinétiques avec et sans inhibiteur
de la P-gp, mais interprétation non
univoque ? évaluation par des études complexes
permettant dévaluer leffet propre du premier
passage entérique
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P-gp et résorption intestinale de la morphine
SSC 40.8 14.1 mg.h/ml SSC 65.1 21.5
mg.h/ml
Kharasch ED et al, Clin Pharmacol Ther, 2003
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Les cytochromes P-450 intestinaux chez lhomme
P-450 mRNA Protein Forms (by
RT-PCR) (by immunoblot) 1A1
(weak) 1A2 ? 1B1 ? 2A6 ? 2A7 ? 2B6
? 2C 2D6 ? 2E1
(weak) ? 3A4 3A5 ? 3A7 ?
Zhang QY et al, Drug Metab. Dispos., 1999
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Le CYP3A4 intestinal
? ? expression du duodénum à liléon ? 1 du
CYP3A4 hépatique ? importante variabilité inter
et intra-individuelle ? pas de corrélation entre
lexpression dans lintestin et le
foie ? modification de son expression par des
inhibiteurs ou des inducteurs
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Expression de la P-gp, du CYP3A et du CY3A5 dans
les entérocytes et le foie de même sujets (n15)
CYP3A4 CYPA5 P-gp (µmol/mg) (µmol
/mg) (LAU x 106/mg) entérocyte 76.0 50.6
ND 43.9 12.9 foie 23.6 17.4
ND 6.13 1.70 r 0.11 r -0.49
p lt 0.01 p lt 0.001
Von Richter O et al, Clin Pharmacol Ther, 2004
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Principaux substrats du CYP3A intestinal
? Inhibiteurs de protéases saquinavir, ritonavir,
indinavir... ? Immunosuppresseurs cyclosporine,
tacrolimus, sirolimus ? Statines atorvastatine,
lovastatine ? Anticancéreux anthracylines,
taxanes, alcaloïdes de la pervenche ? Corticoïdes
? midazolam, nifédipine, félodipine
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Modulation de lactivité du CYP3A4
Inhibiteurs ? diltiazem, vérapamil ? itraconazo
le, kétoconazole ? érythromycine ? indinavir,
ritonavir, saquinavir ? jus de pamplemousse
(CYP3A4 intestinal)
Inducteurs ? rifampicine ? anticonvulsivants
? millepertuis
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CYP3A4, P-gp et résorption des médicaments
? nombreux substrats, inducteurs et inhibiteurs
communs ? action synergique pour la ?
résorption ? pas de co-régulation ? rôle
important dans lélimination pré-systémique (
50 de la dose administrée cyclosporine,
midazolam, vérapamil) ? effet non saturable
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Effets synergiques du CYP3A4 et de la P-gp sur le
passage entérique des médicaments
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Variabilité dans la réponse aux médicaments liée
à la résorption
1. Mécanismes intervenant dans la résorption des
médicaments, sources potentielles de
variabilité 2. Facteurs de variabilité de la
résorption des médicaments.
25
Pour quels médicaments ?
? index thérapeutique étroit ? pente de la
relation dose-effet élevée
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facteurs environnementaux
alimentation
age
facteurs génétiques
sexe
facteurs de variabilité de la résorption des
médicaments
race
interactions médicamenteuses
états pathologiques
chronopharmacologie
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Alimentation et résorption des médicaments
Médicament Effet dune prise Conséquences Prise
avec un repas Alendronate ? F de 85 échec
du traitement à jeun chelation Halofant
rine ? F de 190 cardiotoxicité à jeun ? pic de
500 Indinavir ? F de 78 échec du
traitement à jeun Saquinavir ? de F de 600
à 1800 ? efficacité avec un repas ?
dissolution Griséofulvine ? F de 37 à 120 ?
efficacité avec un repas ? sécrétion
biliaire Isotrétinoïne ? F de 72 à 86
variabilité des effets horaire fixe par
rapport au repas
Adapté de Schmidt LE et Dalhoff K, Drugs, 2002
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Interactions alimentation et résorption des
médicaments
? Dans la lumière digestive ? Sur le premier
passage entérique - ? de lactivité des
transporteurs dUptake - action sur la la
P-gp ? - ? de lactivité du CYP3A4 entérique
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Résorption des médicaments et jus dagrumes
30
Félodipine et jus dagrumesConséquences cliniques
Bailey DG et al, Lancet, 1991
31
Résorption de la félodipine et jus de
pamplemousse
? 10 mg félodipine eau ? 1 verre de jus de
pamplemousse ? 3 verres par jour pendant 5 jours
SSC (µmol.h/litre) ? 35.3 21.6 ? 76.4
15.6 ? 109.8 35.3
Lown KS et al, J Clin Invest, 1997
32
Résorption de la félodipine et jus de
pamplemousse Mécanisme de linteraction
Lown KS et al, J Clin Invest, 1997
33
Résorption de la Digoxine et Jus de pamplemousse
Becquemont L et al, Clin Pharmacol Ther, 2001
34
Résorption du céliprolol et jus dorange
? celiprolol ? jus dorange celiprolol ? AUC
93
Lilja JJ et al, Clin Pharmacol Ther, 2004
35
facteurs environnementaux
alimentation
age
facteurs génétiques
sexe
facteurs de variabilité de la résorption des
médicaments
race
interactions médicamenteuses
états pathologiques
chronopharmacologie
36
Variabilité de la résorption et interactions
médicamenteuses
inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la
P-gp dans les entérocytes ? augmentation ou
diminution du métabolisme intestinal et/ou de
lefflux dans les entérocytes ? modification de
la biodisponibilité
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Interaction Digoxine-Rifampicine
Voie orale
Voie intraveineuse
Greiner B et al, JCI, 1999
38
Interaction Digoxine-Rifampicine
Greiner B et al, JCI, 1999
39
Résorption et interactions médicamenteuses
Médicament Interaction F Conséquences cyclospor
ine ketaconazole x 2,5 toxicité
rénale simvastatine itraconazole x 5 toxicité
musculaire tacrolimus rifampicine ? 2,7 rejet
du greffon nifédipine rifampicine ? 8 perte
defficacité
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Phytothérapie Conséquences cliniques
ACUTE HEART TRANSPLANT REJECTION DUE TO SAINT
JOHNS WORT
Cyclosporine µg/L
Ruschitzka et al, Lancet, 2000
41
Variabilité de la résorption et phytothérapie
? ? indinavir ?????? indinavir St
Johns wort ? AUC
57 (19)
Pisticelli SC et al, Lancet, 2000
42
facteurs environnementaux
alimentation
age
facteurs génétiques
sexe
facteurs de variabilité de la résorption des
médicaments
race
interactions médicamenteuses
états pathologiques
chronopharmacologie
43
Polymorphisme du gène MDRI et P-gp intestinale
? résultat controversé ? association de plusieurs
mutations probables ? pas de relation entre les
mutations les plus fréquentes du gène MDRI et
lactivité de la P-gp
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Polymorphisme du gène MDRI et P-gp intestinale
? 15 polymorphismes identifiés ? exon 26/3435 C/?
Hoffmeyer S et al, PNAS, 2000
45
Résorption des médicaments et insuffisance rénale
? ? de la biodisponibilité -
bêta-bloquants - dextropropoxyphène -
tacrolimus - érythrocine ? chez le rat in
vivo, diminution des ARNm des CYP1A1 et CYP3A2
dans lintestin
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facteurs environnementaux
alimentation
age
facteurs génétiques
sexe
facteurs de variabilité dans la réponse aux
médicaments liée à la résorption
race
interactions médicamenteuses
états pathologiques
chronopharmacologie