Les insulines

1
Les insulines
2
Insulinothérapie histoire

• Début 1900 Drs Banting, Best et Mac Leod
  isolent une substance hypoglycémiante du pancréas
  de chien qui agit sur les chiens diabétiques
  après ablation de pancréas
• James Collip, chimiste arrive à purifier
  cette substance extraite de pancréas de bœuf
• 11 janvier 1922 1ère injection à Léonard
  Thomson, 14 ans
• Avril 1922 nom de la substanceinsuline (latin
  insula)
• 1923 Compagnie Lilly (USA) et laboratoire
  Connaught (Toronto) se lancent dans la production
  industrielle
• 1926 cristallisation de linsuline par JJ Abel
• 1934 Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la
  1ère insuline au zinc et en 1946 la NPH qui porte
  son nom
• 1951 Novo commercialise des insulines au zinc
  amorphes, cristallines, de très longue durée
  daction (12-18h)

3
Insulinothérapie histoire

• 1958 Frédéric Sanger découvre la séquence
  dacides aminés de linsuline de boeuf (prix
  Nobel)
• Fin des années 1970 insulines monocomposées
  (Novo) utilisation de linsuline de porc, de
  structure plus proche de celle de lhomme
• Hémisynthèse de linsuline humaine à partir de
  celle du porc (1 acide aminé diffère)
• 1979 fabrication par génie génétique (Lilly)
  avec E. coli
• 1986 génie génétique avec Saccharomyces (Novo)
• Fin des années 1990 analogues de linsuline
  rapidité daction
• 2006 insuline inhalée

4
Insulinothérapie histoire
5
Insulinothérapie histoire
6
Les nouvelles insulines

• Analogue lent insuline détémir LEVEMIR
  (NovoNordisk) stylos (flexpen) 3 ml, cartouches
  3 ml délai daction 1 heure Cmax 6-8
  heures durée daction 12 à 24 heures
• Analogue rapide insuline glulisine APIDRA
  (Sanofi-Aventis) flacons 10 ml, stylos 3 ml
  (optiset), cartouches 3 ml
• Insuline humaine par voie inhalée EXUBERA
  (Pfizer) 1 (3 UI) ou 3 mg (8 UI) dinsuline
  humaine

7
Les insulines humaines rapides

• Début daction environ 15 minutes
• Agissent 4 à 6 heures
• Limpides
• Durée daction dose dépendante

8
Les analogues rapides

• Début daction quelques minutes
• Durée daction 2 à 6 heures, peu dose dépendante
• Limpides
• Meilleur contrôle des glycémies postprandiales
• Moins dhypoglycémies à distance des repas

9
Les insulines intermédiaires

• Délai daction 30 à 45 min
• Durée daction 10 à 16 heures
• Action plus importante au cours des 6 premières
  heures
• Aspect laiteux, homogénéiser avant injection
• Protamine fixation dune quantité précise
  dinsuline (saturation des sites de fixation)
  mélanges avec insulines rapides
• Insulines zinc plus commercialisées

10
Les insulines humaines intermédiaires
11
Les analogues lents

• Début daction 1 à 2 heures
• Durée daction 12 à 24 heures
• Limpides

12
Les mélanges dinsulines

• Prêt à lemploi ou non
• Insuline NPH insuline ou analogue rapide
  (LANTUSAPIDRA?)
• Durée daction 12 heures environ
• Chiffre indiqué insuline rapide
• Intérêt du mélange fait soi-même adapter
  séparément les doses dinsuline rapide et
  intermédiaire

13
Les mélanges dinsulines
14
Les sites dinjection
15
Linsuline détémir LEVEMIR
16
Linsuline détémir LEVEMIR

• Novo Nordisk
• 2ème analogue lent mis sur le marché
• Biotechnologie à partir de Saccharomyces
  cerevisiae
• Différences avec insuline humaine thréonine en
  position 30, acide myristique (acide gras saturé
  dorigine végétale) en position B29
• Phénol (conservateur) excipient à effet notoire
• pH 7,4
• Solution limpide, ne nécessite pas de remise en
  suspension avant injection
• Présentations stylos (Flexpen), cartouches
  (Penfill)

17
Linsuline détémir LEVEMIR

• Acide myristique se lie à lalbumine dans les 3
  compartiments (tissu SC, sang, tissu cible) 3
  espaces de prolongement de durée daction
• Meilleure affinité pour les récepteurs à
  linsuline que pour lalbumine

18
Linsuline détémir LEVEMIR

• Essais cliniques Type I versus NPH, en ouvert
• 9 études et une méta-analyse 3188 patients
• Durée 4 à 6 mois
• HbA1c (critère principal) non infériorité dans 6
  essais, non significatif 1 essai, significatif 2
  essais ( p ?)
• Glycémies à jeun plus basses que pour la NPH
  (critère secondaire)
• Moins de variabilité intra-individuelle dans les
  glycémies à jeun (critère secondaire)
• Pourcentage de patients à 2 injections/jour?

19
Linsuline détémir LEVEMIR

• Essais cliniques Type II versus NPH en ouvert
• 4 études, 1841 patients
• Durée 4 à 6 mois
• Metformine (étude 1337) ou traitement habituel
  sauf glitazone
• HbA1c (critère principal) non infériorité dans 1
  essai, non significatif 2 essais, significatif 1
  essai ( p ?)
• Glycémies à jeun plus basses que pour la NPH dans
  2 études (critère secondaire)
• Moins de variabilité intra-individuelle dans les
  glycémies à jeun dans 3 études sur 4 (critère
  secondaire)
• Pourcentage de patients à 2 injections/jour?

20
Linsuline détémir LEVEMIR

• ? hypoglycémies pas dans toutes les études
• Réactions au point dinjection importantes (1,3
  versus 0,2 sous NPH type I et 2,4 versus 1,7
  sous NPH type II)
• 11 décès sur 13 ont concerné des patients sous
  LEVEMIR
• Moindre prise de poids sous LEVEMIR dans toutes
  les études
• Ac anti insuline EMEA demande de données à
  long terme

21
Linsuline glulisine APIDRA
22
Linsuline glulisine APIDRA

• Sanofi Aventis
• 3ème analogue rapide mis sur le marché
• Biotechnologie à partir dE. coli
• Différences avec insuline humaine lysine en B3
  au lieu de asparagine et acide glutamique en B29
  au lieu de lysine
• Metacresol (conservateur)
• pH 7,3
• Solution limpide, ne nécessite pas de remise en
  suspension avant injection
• Présentations stylos (Optiset), flacons

23
Linsuline glulisine APIDRA

• Essais cliniques 3 type I, 1 type II
• Randomisées, en ouvert, non infériorité
• Comparateurs
• Type I lispro, aspart, insuline rapide humaine
• Type II insuline rapide humaine
• Durée 3 à 8 semaines
• Type I pas de différence en terme dHbA1c
• Type II
• différence significative sur lHbA1c en faveur de
  la glulisine (0,16 impact clinique?)
• moins de variabilité des glycémies post
  prandiales
• Tolérance celle des autres analogues taux
  dhypoglycémies comparables entre les 2 groupes

24
Linsuline glulisine APIDRA

• Variations de lHbA1c (critère principal) à 26
  semaines

• ASMR V type I
• ASMR IV type II

25
Linsuline inhalée EXUBERA
26
Linsuline inhalée EXUBERA

• Laboratoire Pfizer
• Approuvée par la FDA pour le traitement du
  diabète de type I et II de ladulte
• Ampoules de 1 ou 3 mg dinsuline sous forme de
  poudre sèche soit approximativement 3 ou 8 UI
  dinsuline ordinaire injectable SC
• Inhalateur introduction des ampoules pression
  sur la poignée du dispositif libération dun
  nuage dinsuline inhalation absorption vers les
  capillaires pulmonaires.
• Début deffet 32 min
• Durée daction 387 min (plus que lispro, moins
  que linsuline ordinaire)
• Essais pas de différence en terme dHbA1c chez
  les type I (versus NPH insuline ordinaire) et
  le type II (versus différents ADO)

27
Linsuline inhalée EXUBERA

• Augmentation des hypoglycémies sévères
• Taux élevés danticorps anti-insuline
• Toux légère à modérée juste après linhalation,
  tend à diminuer avec le temps
• Altération des fonctions pulmonaires
• Examen des fonctions pulmonaires en début de
  traitement, après 6 mois puis annuellement
• Interrompre le traitement si le VEMS (Volume
  Expiratoire Maximal par Seconde) diminue de plus
  de 20 par rapport à la valeur initiale
• Satisfaction bonne les patients ayant le
  choix préfèrent en majorité (gt 80) linsuline la
  voie inhalée par rapport à la SC
• Dispositif dadministration encombrant
• Sensibilité à lhumidité risque de sous dosage
• Nécessité de plusieurs prises journalières