Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Peter M'

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Salmeterol and Fluticasone Propionate and
Survival in Chronic Obstructive Pulmonary
DiseasePeter M.A. Calverley, Julie A. Anderson,
Bartolome Celli et al.
N Engl J Med 2007 356 775-89

• Luc Lanthier, MD, MSc
• Mars 2007

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Objectifs de la présentation

• Rappeler certaines généralités sur
  lépidémiologie de la MPOC.
• Souligner les résultats principaux de létude
  TORCH.
• Juger de la place des bronchodilatateurs et des
  corticostéroïdes inhalées dans le traitement de
  la MPOC.

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Introduction

• MPOC 2,75 millions de décès annuellement dans
  le monde.
• Traitement actuel se concentre sur les facteurs
  de risque, lamélioration des symptômes et la
  prévention des exacerbations.
• Sauf pour larrêt du tabac, loxygénothérapie et
  la réduction pulmonaire (? chez certains
  patients), aucun traitement na démontré une
  diminution de mortalité.

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(NNT/an 726)
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Introduction

• Inflammation pulmonaire est proéminente dans la
  MPOC.
• Des données suggèrent que les corticostéroïdes
  inhalées peuvent réduire la fréquence des
  exacerbations, surtout lorsque combiné à un
  beta-agoniste.
• Des analyses rétrospectives suggèrent que les
  corticostéroïdes inhalées diminueraient la
  mortalité dans la MPOC.

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Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in
patients with COPD a systematic review and
meta-analysis of health outcomes.

•  Overall, COPD patients treated with inhaled
  corticosteroids experienced significantly fewer
  exacerbations than patients taking placebo
  (relative risk RR 0.67 95 CI, 0.59-0.77).
  No significant difference could be detected for
  overall mortality (RR 0.81 95 CI, 0.60-1.08) 

Gartlehner G et al. Ann Fam Med 2006 4 253-62.
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Long-acting beta2-agonists for poorly reversible
chronic obstructive pulmonary disease.

•  This review shows that the treatment of
  patients with COPD with salmeterol 50 mcg
  produces modest increases in lung function.
  However, there was a consistent reduction in
  exacerbations which may help people with COPD who
  suffer frequent deterioration of symptoms
  prompting healthcare utilisation. 

Appleton S et al. Cochrane Database Syst Rev 2006
Jul 193CD001104.
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Meta-analysis anticholinergics, but not
beta-agonists, reduce severe exacerbations and
respiratory mortality in COPD

•  Pooled results from 22 trials with 15,276
  participants found that anticholinergic use
  significantly reduced severe exacerbations (RR
  0.67, confidence interval CI 0.53 to 0.86) and
  respiratory deaths (RR 0.27, CI 0.09 to 0.81)
  compared with placebo.
• Beta2-agonist use did not affect severe
  exacerbations (RR 1.08, CI 0.61 to 1.95) but
  resulted in a significantly increased rate of
  respiratory deaths (RR 2.47, CI 1.12 to 5.45)
  compared with placebo. 

Salpeter SR et al. J Gen Intern Med. 2006 21
1011-9.
20
N Engl J Med 2005 353 349-61.
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Objectifs de létude

•  We hypothesized that the combination of the
  long-acting beta-agonist salmeterol and the
  inhaled corticosteroid fluticasone propionate
  would reduce mortality among patients with COPD,
  as compared with usual care.
• To test this hypothesis, we undertook the Towards
  a Revolution in COPD Health (TORCH) trial, a
  double-blind, placebo controlled, randomized,
  parallel-group study comparing salmeterol plus
  fluticasone propionate (the combination regimen)
  with each of the components alone and with
  placebo over a 3-year period. 

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Méthode

• Critères dinclusion
• 40-80 ans
• Fumeur ou ayant fumé (gt 10 pq-ans)
• VEMS/CVF lt 0,70, VEMS lt 60 , ? lt 10

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Devis de létude

• 444 centres, 42 pays.
•  Run-in  2 semaines, puis répartition aléatoire
  en bloc permuté stratifié pour le pays et le
  tabagisme en 4 groupes de traitement salmeterol
  50 µg fluticasone 500 µg BID (Advair Diskus) ou
  salmeterol seul ou fluticasone seul ou placebo.
• Visite q 12 semaines, durée 3 ans.

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Paramètre dévaluation primaire

• Paramètre primaire mortalité toute cause.
• Paramètres secondaires fréquence
  dexacerbations (defined as a symptomatic
  deterioration requiring treatment with antibiotic
  agents, systemic corticosteroids,
  hospitalization, or a combination of these), et
   health status  (St. Georges Respiratory
  Questionnaire).

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Évaluation de la sécurité

• Toutes fractures.
• Ostéodensitométrie dans le sous-groupe de 658
  américains.

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Analyses statistiques

• Assumant 17 mortalité dans le groupe placebo à
  3 ans, estimation que 1510 pts seront nécessaires
  par groupes pour détecter une réduction absolue
  de 4,3 dans le groupe traitement combiné vs
  placebo (hazard ratio pour décès 0,728) avec
  erreur alpha bilatérale à 0,05 et puissance 90 .

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Analyses statistiques

• Puisquil y avait 2 analyses intérimaires, la
  valeur de p a été ajusté à la hausse pour
  conserver un p global de 0,05.
• Analyse par intention de traitement.

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Résultats

• 57 des patients ont eu une exacerbation durant
  létude.
• Adhérence 88-89 des doses, similaire dans 4
  groupes.

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27 35 21
NNT/an 4
NNT/an 32
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Quiz

• Quel pays est le premier producteur de tabac au
  monde ?
• Canada
• Chine
• Brésil
• Russie
• États-Unis

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Discussion des auteurs

•  In this trial, the reduction in mortality did
  not meet the predetermined level of statistical
  significance.
• During the 3 years of the study, treatment with
  the combination regimen resulted in significantly
  fewer exacerbations and improved health status
  and lung function, as compared with placebo. 

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Discussion des auteurs

• 2 possibilités
• vraiment pas deffet du médicament vs
• erreur de type II (manque de puissance) plus
  probable car moins de décès quanticipé et haut
  taux de  désistement  (withdraw) de létude,
  surtout dans le groupe placebo.

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Discussion des auteurs

• Réduction des exacerbations, des
  hospitalisations, amélioration de létat de santé
  et du VEMS.
• Risque de sous-estimation des bénéfices avec
  désistement de létude.

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Discussion des auteurs

• Sécurité
• ? de pneumonies non attendues, jamais reportées
  (mais pas de définition prospective dans
  létude), sans effet sur la mortalité par contre.
• Cataractes idem (mais seulement à 3 ans).

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Discussion des auteurs

•  Until such trials are completed, our data
  support the use of salmeterol plus fluticasone
  propionate in the clinical management of COPD. 
• Supported by GlaxoSmithKline.

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Éditorial KF Rabe

• Moins dévénements et plus de désistements
  quattendus.
• La présence dun groupe placebo a peut être
  limité le recrutement de MPOC sévères.
• La paramètre de mortalité totale était très
  ambitieux aurait-on dû choisir un paramètre
  defficacité clinique significative minimale ?

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Éditorial KF Rabe

• Résultats difficiles à interpréter
•  I think the treatment with long-acting beta
  agonists was a winner and that with inhaled
  corticosteroids was a clear loser. The clinical
  guidance is obvious monotherapy with
  corticosteroids should not be advocated for
  patients with COPD, monotherapy with a
  long-acting bronchodilator appears to be safe,
  and the combination therapy offers no
  statistically significant additional survival
  benefit. 

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Éditorial KF Rabe

•  This finding confirms the position of
  combination therapy in current guidelines for the
  treatment of patients with COPD that recommend
  its use for those with severe COPD with frequent
  exacerbations. 
• La question des pneumonies nécessite dautres
  études

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Can Respir J 2004 11(Suppl B) 7B-59B.
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Mon interprétation

• Étude majeure en MPOC, au devis solide.
• Paramètre primaire ambitieux difficile de
  démontrer une diminution de mortalité quand
  seulement 35 de la mortalité est attribuable à
  la MPOC

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Mon interprétation

• Erreur de type II probable on évaluait la
  mortalité à 17 dans le groupe placebo, on a eu
  15,2 , on espérait une RRR de 25 , on a eu 17,5
  , en plus de 40 de désistement
• Un peu comme létude DIG de la MPOC

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Études à venir

• Understanding Potential Long-term Impacts on
  Function with Tiotropium (UPLIFT)
• n 6000, en 2008
• Études avec Roflumilast

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Autres références

• DE ODonnell, S Aaron, J Bourbeau, et al. State
  of the Art Compendium Canadian Thoracic Society
  recommendations for the management of chronic
  obstructive pulmonary disease. Can Respir J
  200411(Suppl B)7B-59B.
• http//www.goldcopd.org/
• http//clinicaltrials.gov/
• http//www.controlled-trials.com/
• http//bmjupdates.mcmaster.ca/index.asp

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Conclusion

• La MPOC est une maladie associée à une
  mortalité/morbidité importante.
• Lutilisation dune thérapie de combinaison avec
  bronchodilatateur longue action et
  corticostéroïdes inhalées semble diminuer la
  morbidité sans modifier la mortalité de façon
  significative chez les MPOC modérées-sévères.

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Murray CJL, Lopez AD. Lancet 1997 349 14981504.